文摘
Bedaquiline阻力迅速出现治疗后和病人从未治疗http://ow.ly/mxEM30604OF
编辑器:
Bedaquiline (BDQ)已经证明有效的临床活动对耐多药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核分枝杆菌复杂的菌株(1- - - - - -3]。它已被用于> 50个国家,并估计∼2500名患者已经接受BDQ到2015年底。尽管最近的临床使用,很少有BDQ-resistant菌株的报道(4,5]。突变rv0678基因编码MmpL5射流泵抑制因子生成低级BDQ阻力和氯法齐明(CFZ)抗力移转6]。据我们所知,这是唯一机制BDQ抵抗临床菌株中描述4,5]。尽管2011年在法国推出XDR - MDR-tuberculosis结核病治疗,我们报告此四BDQ-resistant情况,讨论策略来避免大量BDQ阻力。
在法国,所有耐多药结核分枝杆菌复杂的菌株被送到国家参考分枝杆菌(NRC)为中心的完整的基因型和表型(DST)药敏测试,包括自2014年以来BDQ。BDQ最低抑制浓度(MIC) 7 h11介质中测定聚苯乙烯培养皿都有耐药性的菌株的筛选浓度64 mg·L−1在Lowenstein-Jensen媒介。对于每个麦克风测量,H37Rv包括受到控制。所有菌株筛选耐BDQ,atpE和rv0678基因测序(4]。BDQ干粉是由詹森(Issy-les-Moulineaux、法国)。病人的病史窝藏BDQ-resistant菌株从病历回顾性抽象。伦理批准这项研究的协议被授予Bligny医院的机构审查委员会(Briis-sous-Forges、法国)。
2014年1月1日至2015年12月31日,209耐多药结核分枝杆菌复杂的菌株(包括40 xdr - tb)是常规测试BDQ NRC的易感性。其中,四个(2%)升高BDQ麦克风,0.25 - -0.5 mg·L−1相比,0.03毫克·L−1H37Rv参考应变。这四个基因型和表型特征的归纳了压力无关表1。
患者1,出生在巴基斯坦,没有历史的结核病和麻风病治疗并没有获得BDQ或CFZ。他被诊断为骨和肺耐多药结核病2015年1月抵达法国。之前他的应变是孤立的结核病治疗显示BDQ阻力。
患者2治疗耐多药结核病在罗马尼亚从2013年9月到2014年11月,但从未收到BDQ CFZ。他在法国被诊断为肺耐多药结核空洞的2015年10月。当时应变分离显示BDQ阻力。
患者3治疗为24个月,从2011年到2013年在乔治亚州耐多药结核病与乙硫异烟胺(乙),para-aminosalicylic酸(PAS),卷曲霉素(帽)、环丝氨酸(本体)和无(AMC),方案随后补充了吡嗪酰胺(PZA)和BDQ过去4个月。2014年1月,他在法国被诊断为肺广泛耐药结核空洞的,BDQ-resistant应变。
患者4抵达法国后,于2013年从格鲁吉亚结核病治疗的10年历史,与广泛的双边腔的肺部病变。2013年7月,他开始PZA治疗,阿米卡星(AMK),乙,私人助理,linezolid (LNZ)、乙胺丁醇(EMB)和BDQ。应变孤立抵达法国才容易AMK,不是和LNZ, BDQ麦克风在正常范围内。2013年8月,EMB和LNZ撤回,因为在体外阻力和周围神经病变、分别和imipenem (IMP) / AMC。2013年10月他成为痰文化负面。2013年12月,小鬼/ AMC停下来CFZ。2014年9月,AMK停了下来。2014年10月,病人恢复痰培养积极性。DST的2014株显示相同的磁化率剖面作为初始2013株,除了BDQ耐药性的出现。
的迅速出现BDQ抵抗是惊人的。这四例可以分成两个配置文件,提出不同的问题。
第一个配置文件是1和2的患者,他们从未BDQ对待。考虑到结核病从一个病人传播到另一个,可以提出,BDQ BDQ或CFZ治疗抵抗被选中的传播链。这对BDQ不太可能,因为它的最近的介绍。然而,CFZ复合菌群可能已经规定了非结核疾病,如麻风病。最后,其它化合物可以选择BDQ阻力rv0678突变,因为阻力的认可机制影响射流泵。总之,这些数据强调的重要性包括BDQ DST在国家项目实施BDQ治疗MDR -或广泛耐药结核。
3和4的病人,背景方案未能防止耐药性的选择。回顾DST结果和治疗的历史,似乎除了BDQ,唯一可能的活性药物不是(病人)和AMK(患者4)。我们之前描述类似的案件中氟喹诺酮类耐药性被选中,尽管不是和AMK合并施打(8]。最近,据报道尽管EMB BDQ阻力,,帽,和赛克联合治疗(9]。值得注意的是,当BDQ切换为delamanid (DLM), DLM抵抗随后选择(9]。2013年世界卫生组织建议BDQ使用不地址BDQ伴药物的有效性。方案中BDQ只是结合药物杀菌活性较差或贫困组织扩散,如PZA,幕布,EMB CFZ或氨基甙类抗生素不能阻止BDQ电阻的选择。我们建议BDQ应该总是与至少一种药物杀菌和消毒活动持续了治疗,以避免选择BDQ阻力。氟喹诺酮类原料药、LNZ DLM甚至乙可能被认为是在这个范畴,因为他们已经证明了在活的有机体内活动(3,10]。此外,最近的数据表明,DLM的组合和BDQ是安全的(11,12]。如果剩余杀菌药物的数量很低,有重要的破坏性的肺部病变,手术应考虑(13]。
BDQ阻力的定义目前没有完全建立。欧洲委员会药敏试验采用0.25 mg·L−1在7 h11易感性断点(14),上面的麦克风抑制90%的隔离或菌株(0.12 mg·L−1)[15]。然而,这个断点,应变负责临床失败患者4 (MIC 0.25 mg·L−1,16倍高于BDQ治疗前)会被归类为敏感。临床的影响rv0678变异麦克风升高在0.25 - -0.5 mg·L−1范围内,即。低于通常的BDQ血清水平(3 - 4毫克·L−1)可能是一个问题的讨论。小鼠实验表明rv0678突变增加BDQ麦克风的四到八倍的减少1个月BDQ杀菌活动日志10CFU [4]。相反,一项临床研究表明,对治疗的效果没有影响BDQ-containing组合方案(3]。然而,病人4的情况下,成为最初痰文化负面,但16个月后复发与积极的文化BDQ-containing方案,表明这种突变的临床影响可能是有意义的。最后,似乎有一个麦克风的野生型和突变株之间的重叠,这可能需要一个two-breakpoint中间类别分类,至于其他antituberculous药物。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料并不是由编辑部,编辑和上传已由作者提供。
披露的信息
补充材料
答:奥布里erj - 01719 - 2016 - _aubry
c·伯纳德erj - 01719 - 2016 - _bernard
f . Brossiererj - 01719 - 2016 - _brossier
j .罗伯特。erj - 01719 - 2016 - _robert
n Veziriserj - 01719 - 2016 - _veziris
诉Jarliererj - 01719 - 2016 - _jarlier
w . Sougakofferj - 01719 - 2016 - _sougakoff
y Yzdanpanaherj - 01719 - 2016 - _yzdanpanah
确认
中国北车的成员MyRMA(中心国家de参考des Mycobacteries et de la抗des Mycobacteries aux Antituberculeux)如下:Emmanuelle Cambau, Laurent Raskine和法伊扎Mougari(援助Publique Hopitaux巴黎,Hopitaux大学医疗Lariboisiere-Saint路易斯,服务de Bacteriologie中心国家de参考des Mycobacteries等抗des Mycobacteries辅助Antituberculeux (CNR-MyRMA) IAME, UMR 1137年,由巴黎狄德罗大学,巴黎索邦神学院引用,巴黎,法国)。
成员的肺结核consilium CNR MyRMA如下:克莱尔Andrejak(服务de Pneumologie et de Respiratoire复活,楚Sud,亚眠,法国),马蒂尔德Frechet-Jachym(疗养院,中心医院Bligny, Briis-sous-Forges,法国),纪尧姆Thouvenin(服务de Pneumologie Pediatrique,友谊医院阿尔芒嫁妆,援助Publique Hopitaux巴黎(AP-HP),中心国家de参考des疾病Respiratoires罕见RespiRare,巴黎,法国和Inserm UMRS928,大学皮埃尔和玛丽·居里,巴黎索邦大学,巴黎),凯蒂Chadelat(式d 'Enfants Armand-Trousseau, AP-HP,巴黎),伯特兰Dautzenberg (Hopitaux大学医疗Pitie-Salpetriere-Charles-Foix, AP-HP,大学Pierre-et-Marie-Curie,巴黎),Najoua赫拉里(临床微生物学单元、圣约瑟夫医院网络、巴黎)和一种甜酒Rivoire (Samu社会,巴黎)。
脚注
支持声明:中国北车MyRMA年度拨款支持研究所de Veille防疫线。n . Veziris c . Bernard l . Guglielmetti f . Brossier诉Jarlier j .罗伯特·w·Sougakoff和a·奥布里在一个实验室工作,由詹森bedaquiline临床前工作。詹森bedaquiline干粉提供。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年7月26日。
- 接受2016年10月29日。
- 版权©2017人队