文摘
骨骼肌质量损失现在被视为一个重要特征的慢性阻塞性肺病(COPD)有助于症状和预后的影响。骨骼肌的变化仍然知之甚少,很大程度上是因为只有少数研究已经进行定义适应性在慢性阻塞性肺病的整个身体和肌肉蛋白质代谢。
第一章节回顾总结背景信息骨骼肌浪费在慢性阻塞性肺病,侧重于研究关心氨基酸概要文件和蛋白质合成和降解率。帮助解释一些讨论常用的技术。
各种不同的分解代谢的因素可能决定是否成为恶病的慢性阻塞性肺疾病病人。精确的角色的每一个这些因素以及细胞内途径激活肌肉由于慢性阻塞性肺疾病是未知的和有待定义。的细节行为的一系列不同的分解代谢的因素和潜在机制将讨论。
很大一部分患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)开发外围骨骼肌浪费和软弱1,2。损失减少骨骼肌质量反映的无脂质(FFM)观察∼20 - 40%的慢性阻塞性肺病患者3,4,这有很多的后果:1)许多研究已经表明低FFM与减少锻炼耐力3,5- - - - - -7。2)因为肌肉力量是直接与横截面积成正比,失去肌肉也涉及减少外围肌肉力量在慢性阻塞性肺病5,8,9。3)许多COPD患者遭受衰弱症状,现在有证据表明,那些低FFM也有慢性阻塞性肺病恶化症状评分标准量相关的生活质量评估工具,即使与慢性阻塞性肺病患者相比失去脂肪量但不是FFM5。4)最后,低体重前面已被确定为一个贫穷的生存预后指标在慢性阻塞性肺病10,11,但最近的一项142名慢性阻塞性肺病患者的回顾性分析表明,大腿肌肉横截面积比身体质量指数是一个更好的预后指标12。后者发现强化了概念,FFM损失,特别是肌肉是一种常见的慢性阻塞性肺病的特征有重要意义的身体功能、健康状况和生存。
尽管在慢性阻塞性肺病骨骼肌浪费越来越浓的兴趣,底层的机制尚不清楚。伴肺康复计划已被证明改善肌肉功能和运动对许多受影响的个人。运动疗法的成功表明,退化,由于减少了体育活动中起着重要作用在慢性阻塞性肺病应承担相关骨骼肌功能障碍,但它也似乎其他异化的因素。此外使用合成代谢类固醇初步研究13- - - - - -15或生长激素补充剂16,除了肺康复,增加FFM取得成功,但在大多数肌肉功能和运动能力指标的改善一直令人失望。因此,许多还有待了解肌肉蛋白质代谢在慢性阻塞性肺病的病理生理适应性。本文包括讨论最近的研究已开始探索蛋白质合成和降解率的改变,血浆和肌肉氨基酸含量,细胞内分子机制相关肌肉蛋白质代谢的变化在慢性阻塞性肺病。
骨骼肌功能障碍的指标在慢性阻塞性肺疾病
减少瘦体重和骨骼肌肉在慢性阻塞性肺疾病
60 - 80%之间的肌肉通常形式FFM或瘦体重,所以FFM可以用作代理肌肉质量的标志。连续255年慢性阻塞性肺病病人肺康复治疗,35%的人减少FFM通过生物电阻抗分析(BIA),重要的是,其中约四分之一的正常体重3。此外,在同一研究creatinine-height指数被用来确认减少FFM与降低这些患者的肌肉3。使用相同的标准18 - 20%的72例在门诊治疗慢性阻塞性肺病温和的气流阻塞FFM能力降低4。最近团体之间的直接比较的COPD患者和健康对照组也证实了低FFM或身体细胞群与COPD受试者17,18。此外慢性阻塞性肺病和减少全身FFM,相比,他们的四肢,也不精益组织控制9。其他的研究在COPD患者中,横截面积减少小腿由磁共振成像(13%)19由计算机断层扫描和股四头肌(24%)20.。试图将减少FFM受损患者肺功能显示较低的扩散能力FFM最低值9,一个类似的减少FFM和气流阻塞的严重程度之间的关系被发现在一些研究而不是别人9,21。
形态学和代谢适应在慢性阻塞性肺病的骨骼肌纤维
几项研究已经测量了比例和大小不同的骨骼肌纤维类型,或相应的肌球蛋白亚型在慢性阻塞性肺病。大多数研究都集中在股外侧肌,并显示减少的比例我slow-twitch类型肌肉纤维类型和相应的II型纤维增加慢性阻塞性肺病相对于控制22- - - - - -25。研究表明,肌肉纤维从COPD受试者往往小于控制18,25,在一项研究是指纤维横截面积和FFM有关18。此外capillary-fibre比率在肌肉与COPD受试者减少在一个报告23,虽然这不是复制另一个更大的研究25。纤维类型比例的变化与某些氧化酵素的活动在受影响的肌肉22,26。然而适应在肌肉除了股外侧肌可能不同,在三角肌活检的COPD患者,没有观察到纤维类型比例的变化,柠檬酸合成酶的活性保存甚至增加27。
慢性阻塞性肺病呼吸肌肉的适应性似乎发现在一些外围的反向肌肉。受试者患有严重慢性阻塞性肺病的隔膜肌肉活检显示增加慢肌凝蛋白重链和减少快肌凝蛋白重链蛋白质水平,相应的免疫组织化学变化,而控制28。此外氧化酶能力的提高在所有隔膜肌肉纤维类型在COPD患者中,与控制相比,已确认29日。尽管隔膜肌肉的适应性差异相比在外围骨骼肌慢性阻塞性肺病,减少FFM与呼吸道受损肌肉力量测量13,30.。然而,这些肌肉的明显弱点的比例无疑是由于机械缺点由于胸壁形状和恶性通货膨胀的变化31日。
评估在等离子体氨基酸地位和骨骼肌
氨基酸发挥关键作用在中间代谢蛋白质的基石,并作为其他功能重要的前体化合物,如核苷酸和神经递质。骨骼肌蛋白质是人体的主要存储和在一定条件下如。禁食,肌肉为其他组织提供氨基酸。然而肌肉也有一个特色的氨基酸代谢模式:支链氨基酸亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸迅速退化为其他不必要的氨基酸,包括丙氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。然而与其他组织,肌肉不降低碳骨架的其他几个氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸等。亮氨酸是肌肉组织的重要能量来源特别禁食期间,和在这些条件下白氨酸抑制氧化葡萄糖。在肌支链氨基酸的分解是加速受伤后或禁食期间,和收益率氨基酸组,用于合成丙氨酸(从丙酮酸)和谷氨酰胺(从谷氨酸)。的新创合成丙氨酸和谷氨酰胺的耦合的降解支链氨基酸,丙氨酸和谷氨酰胺通常从肌肉更大的出口数量比预测仅仅发生在肌肉蛋白。丙氨酸热衷于被肝脏和用于糖质新生,但谷氨酰胺是细胞的重要能量来源如白细胞和成纤维细胞,也是代谢广泛肠道和肾脏。谷氨酸是所有转氨作用反应的核心肌肉,并且是最丰富的氨基酸在蛋白质和游离氨基酸在骨骼肌池,但在低浓度存在等离子体。
改变氨基酸的概要文件在等离子体和骨骼肌慢性阻塞性肺疾病
研究氨基酸浓度变化的肌肉和等离子体可能会给重要的信息关于氨基酸代谢的变化在慢性阻塞性肺病。
等离子体谷氨酸、谷氨酰胺和丙氨酸
在一项研究的八个肺气肿患者体重和肌肉萎缩,降低血浆谷氨酰胺浓度,谷氨酸和丙氨酸被报道32。其他比较研究慢性阻塞性肺病患者严重气流阻塞和减少体重和FFM,还发现低水平相比,这些氨基酸的控制33,34。相比之下,其他的研究发现,等离子体水平升高的谷氨酰胺和谷氨酸在体重正常流动的慢性阻塞性肺病患者35,体重不足晚期肺气肿患者谷氨酰胺含量增加36。有趣的是,研究报告减少慢性阻塞性肺病的谷氨酰胺水平还发现逆血浆谷氨酰胺浓度和静息能量消耗之间的关系33,34。这些数据意味着之间的关系在慢性阻塞性肺病血浆谷氨酰胺消耗和代谢亢进可能造成系统性炎症的存在37。
血浆支链氨基酸:亮氨酸,异亮氨酸,缬氨酸
许多研究已经证实,等离子体水平的支链氨基酸(BCAAs),尤其是亮氨酸,减少慢性阻塞性肺病患者36,40。总BCAA浓度较低的理想体重体重不足(< 90%)比体重正常的慢性阻塞性肺病患者35发现,一个重要的协会之间的低水平的BCAAs和FFM损耗34。在一项研究中muscle-to-plasma亮氨酸梯度在慢性阻塞性肺病患者相比更大的控制,这是与相应的高血浆胰岛素浓度(这将有利于保留氨基酸在胰岛素敏感组织如肌肉)40。然而提高胰岛素水平的确切原因中观察到这组COPD患者尚不清楚。
肌肉氨基酸含量
稳定的慢性阻塞性肺病患者类似的肌肉BCAAs但低浓度的谷氨酸水平较健康的年龄组33,40。减少肌肉谷氨酸浓度观察慢性阻塞性肺病是独立的气流阻塞的严重程度,但那些肺气肿谷氨酸水平很低33,38,40。此外,减少谷氨酸状态与肌肉谷胱甘肽水平降低有关。分层后COPD亚型,肺气肿患者被发现几乎所有的氨基酸的浓度要低得多40。
变化观察丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸和BCAA水平在COPD患者血浆和肌肉中,肯定是符合骨骼肌代谢的干扰。然而有关规定需要进一步的信息inter-organ运输氨基酸允许信心在解释这些氨基酸水平变化的意义。从而进一步需要机械的研究使用技术来决定命运的氨基酸在全身水平,和骨骼肌舱(见下文)。
测量肌肉蛋白质合成和降解
在平均70公斤男性∼7公斤的骨骼肌蛋白质的多数是由收缩蛋白包括肌动蛋白和肌凝蛋白。此外∼60%的自由氨基酸在体内被认为来源于肌肉。所有肌肉蛋白质不断被合成和降解,和综合效应的蛋白质合成和降解的变化改变总营业额。几个因素影响肌肉蛋白质周转包括收缩活动,改变营养摄入和循环的各种激素水平。明确测量肌肉或瘦体重可能无法揭示重要的失衡的肌肉蛋白质合成或降解率。此外决定肌肉的减少是由于蛋白质合成减少,或蛋白质水解加速,或者两者兼有,重要的是识别潜在机制,并可能直接治疗。
在人类中,常用的技术来估计总蛋白质周转,合成或降解率,包括地理3 methylhistidine(3公/ MH)排泄,氨基酸平衡的稳定同位素研究和示踪研究采用注入氨基酸(13C,2H或15N)。3高MH在获得其甲基后翻译,不是re-utilised蛋白质合成和代谢释放后在蛋白质水解,并在尿液中排出。> 90%的3公/ MH残留在骨骼肌的肌动蛋白和肌凝蛋白,定时尿排泄可以用来估计全身骨骼肌蛋白质水解。3公/ MH也可以测量血液从四肢给排水的肢体肌肉蛋白质水解。几个因素会影响尿排泄的准确性测量3公/ MH,包括肾功能、饮食肌酐或肉类的摄入量和不完整的24小时尿集合。此外,它提出了很大一部分的尿3 MH来自nonskeletal肌肉组织如。在肠道平滑肌,蛋白质流动率很高。
使用稳定同位素示踪()方法全身蛋白质合成和分解可以估计。氨基酸代谢研究使用isotopically标记已广泛用于调查在人类主题,虽然只有数量有限的研究已经使用这种技术在慢性阻塞性肺病的背景下。启动,不断注入技术通常用于确定标记氨基酸的命运。在稳态条件下全身蛋白质合成和降解率可以派生(图。1⇓),并使用标签的必需氨基酸,是,根据定义,不能在体内合成,使这些计算更容易。选择性更侵入性但管子技术可以用来测量动静脉梯度跨肌肉群的示踪剂,如下肢或前臂,计算蛋白质周转的肌肉。当全身合成和降解率和肌肉平衡研究相结合,测量肌肉蛋白质合成和分解可获得。蛋白质合成和降解率的计算依赖于大量的假设稳态的成就,和示踪剂的均匀分散在感兴趣的组织。此外精确测量同位素浓缩(示踪同位素的量超过了天然的主题)需要一个质谱仪,精确的测量血流蛋白质周转需要研究下肢或前臂。
研究蛋白质的流动率在慢性阻塞性肺疾病
1988年一个研究使用113C亮氨酸应承担的示踪剂在减持肺气肿患者肌肉萎缩和缺氧的证据,表明全身蛋白质营业额减少。减少主要是由于显著降低全身蛋白质合成率32。酪氨酸可用于计算净在肌肉蛋白质分解后纳入蛋白质在蛋白质合成和释放蛋白水解作用但在骨骼肌不退化。测量动静脉差在腿部肌肉,显示增加了47%的净释放酪氨酸在COPD组肢体肌肉32。净蛋白质分解的结果是否减少肌肉蛋白质合成和/或增强肌肉蛋白质分解并没有确定。
调查的影响慢性阻塞性肺病在蛋白质代谢临床肌肉萎缩的迹象明显,全身蛋白质周转以14严重慢性阻塞性肺病患者没有减肥的肌肉萎缩和证据7健康对照组,使用组合注入稳定同位素的苯丙氨酸和酪氨酸41。的水平明显高于全身蛋白质合成和分解被发现在慢性阻塞性肺病患者比健康年龄组隔夜空腹。然而,隔夜空腹没有导致更多的净蛋白质分解代谢在慢性阻塞性肺病。在相同的研究中,没有发现蛋白质周转的变化当评估使用标签亮氨酸41。结果的差异与不同示踪剂可能会建议一些具体缺陷亮氨酸的新陈代谢,将符合之前的数据显示降低等离子体BCAAs在慢性阻塞性肺病(见上图)。
研究在慢性阻塞性肺病喂养对蛋白质代谢的影响,Aguilaniuet al。42研究了8个严重营养不良的主题与慢性阻塞性肺病。所有患者的全身,四肢,肌肉蛋白质降解通过尿3 MH排泄和腿3 MH交易所分别测量。测量在国内进行,3天后在医院无肉饮食,之后开始hypercaloric高血脂全肠外营养(TPN)。立即开始TPN网发布之前3公/ MH的腿是类似于健康对照组,即使在极瘦弱的癌症患者,表明慢性阻塞性肺病患者没有较高的下肢肌肉蛋白质水解。然而TPN全身开始后3公/ MH排泄,但不是腿3公/ MH交换,降低,氮平衡改善。因此,尽管没有证据表明增加肌肉蛋白水解作用与控制相比,干预与TPN导致减少整个身体,而不是肌肉,蛋白水解作用能够解释50%的改善氮平衡。
这些初步结果表明,在更高级的COPD营养损耗,整个身体,甚至肌肉,蛋白质合成减少,正常feeding-induced抑制肌肉蛋白质水解受损。
肌肉蛋白质合成和蛋白水解作用的途径
分子机制的改变肌肉的合成和降解仍然被阐明,但似乎有可能在慢性阻塞性肺病蛋白质合成和降解率受多种因素的影响而改变。蛋白激酶,Akt和mTOR是关键组件的信号通路被激活以应对营养和促生长激素在真核细胞。这个途径似乎发挥核心作用在促进蛋白质合成通过加强翻译起始和信号通过mTOR / Akt通路需要肌肉肥大43。许多研究表明,ubiquitin-proteasome通路负责大部分的加速退化不同浪费肌肉蛋白的条件但在人类疾病的证据仍然缺乏。
在研究中,主要使用啮齿动物执行,加速蛋白质水解通过ubiquitin-proteasome通路的主要特点是禁食,癌症恶病质,代谢性酸中毒,去神经,停用,糖尿病,败血症,烧伤,甲状腺机能亢进,多余的糖皮质激素44。然而到目前为止只有数量有限的数据从消耗性疾病,患者和一些这表明激活其他蛋白水解途径可能会先于或伴随ubiquitin-proteasome通路的激活。还应该指出的是,大多数研究只测量信使核糖核酸(mRNA)水平polyubiquitin和一个或两个20 s蛋白酶体单元,和mRNA水平变化之间的关系和肌肉蛋白质水解率或营养状况经常不被报道。手术患者胃肠道癌症的两项研究发现增加了泛素mrna和一些蛋白酶体亚基在肌肉,在那些更高级更明显疾病,但没有与营养状况的措施45,46。在早期肺癌患者,然而没有增加组件的mrna ubiquitin-proteasome通路被发现在肌肉,即使在枯竭的病人,但mrna溶酶体蛋白酶、组织蛋白酶B增加47。在创伤患者之间的相关性被发现泛素mRNA水平和腿部肌肉的蛋白质水解率48,增加水平的成绩单ubiquitin-proteasome通路组件,calcium-dependent和溶酶体蛋白酶在头部外伤患者负氮平衡和提高全身蛋白质水解率49。恶病的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者发现了泛素蛋白酶体亚基mrna在肌肉50,纠正酸中毒科目与肾功能衰竭导致改善营养状况,降低肌肉泛素mRNA水平51。然而相关基因的mrna并没有增加任何蛋白水解途径是库欣综合征患者中发现的52。这样的角色ubiquitin-proteasome途径导致肌肉萎缩在某些疾病更强如。创伤和酸中毒的肾功能衰竭,比别人如。库欣综合症,还有,到目前为止,没有数据的作用通路在慢性阻塞性肺病的肌肉萎缩。
什么是系统性因素负面影响蛋白质代谢,从而促进肌肉损失在慢性阻塞性肺疾病?
目前仍有许多空白的理解机制的适应性COPD患者的肌肉。然而,可以确定一个范围的系统性因素已知在某些慢性阻塞性肺病患者异常,并有可能影响肌肉蛋白质代谢(图2所示⇓)。
减少收缩活动
肌肉组织的可塑性是明显的方式改变加载已经戏剧性的影响大小和肌肉纤维的代谢能力。老鼠实验显示卸载会导致肌肉萎缩,由于蛋白质合成减少,加速退化,slow-twitch肌肉53。在研究人类在两周的床上休息54或5周后的肢体在石膏固定55,一个戏剧性的减少蛋白质合成。然而,即使短期停止使用可能导致肌肉体积的损失56,在废弃的啮齿动物模型萎缩,蛋白水解作用被认为在9天内和在很大程度上是由于ubiquitin-proteasome通路的激活57。此外,最近的基因敲除研究表明,去除ubiquitin-proteasome通路的组件之一,由于去神经肌肉抑制肌肉减肥,停止使用60%58。有长期固定或停止使用优惠slow-twitch纤维发生的损失55,59,60。这种模式的I型纤维股外侧肌萎缩中描述的类似于慢性阻塞性肺病。而且减少了肌肉纤维尺寸可以,至少部分,逆转了这些病人的锻炼25。从而减少肌肉活动由于呼吸困难,可能会引发肌肉萎缩的一个主要因素在慢性阻塞性肺病。然而,其他因素,加剧了肌肉损失,通过进一步干扰蛋白质合成和降解的平衡。
负面的能量平衡
肌肉萎缩会导致负面能量平衡膳食能量摄入不足和/或增加总能量消耗。在简单的短期禁食有一个初始上升由于ubiquitin-proteasome通路的激活肌肉蛋白质水解61年蛋白质合成,快速下降。然而,如果食物是保留这最初的蛋白水解作用是紧随其后的是一个下降到低于正常的水平,恰逢基础能量消耗的减少。当其他能源即。脂肪,是疲惫的肌肉蛋白水解作用再次上涨,这通常信号的终端阶段饥饿62年。
减少能量摄入膳食在慢性阻塞性肺病当然是一个问题,特别是在那些更严重的疾病和减肥63年。然而,尽管增加营养能量摄入可以独自在慢性阻塞性肺病增加体重13,这通常是由于脂肪量增加而不是瘦体重。此外,大量的研究表明慢性阻塞性肺病患者静息能量消耗的增加,和那些减肥的人更有可能有更高的静息能量消耗比那些体重稳定63年。能源需求是由每日总能量消耗(语音),而不是静息能量消耗(REE)和独立生存的COPD患者,增加稀土元素不与语音的增加64年。但是稳定的COPD患者肺康复的一项研究显示他们有19%更高的语音比一群活跃的老年人控制从早期的研究65年。相反,当在一个呼吸室学习,COPD受试者和控制也有类似的语音66年。在慢性阻塞性肺病急性加重任何负面能量不平衡可能会增加加剧了REE和经常在饮食摄入量显著减少67年。因此能量摄入不足是一个因素促进肌肉蛋白质在某些个人的损失。然而对于大多数科目增加能量摄入并不能增加肌肉质量,在某些情况下对体重没有影响13。
除了足够的膳食能量的重要性,应该考虑饮食的组成,因为这也可能参与调节肌肉蛋白质代谢。有趣的是,如果饮食摄入量满足能源需求,但饮食蛋白摄入限制,肌肉蛋白质合成和蛋白水解作用下降,想必protein-sparing机制的一部分68年。这也伴随着较低的肌支链氨基酸的氧化,从而减少出口丙氨酸和谷氨酰胺。支链氨基酸和亮氨酸特别是刺激蛋白质合成转化水平,即使在正常的生理浓度69年,并有抑制作用在肌肉蛋白质水解70年。这些发现表明,除了纠正膳食能量摄入不足,单独的评估充足的蛋白质摄入量,并可能补充支链氨基酸摄入,可能有额外的好处在慢性阻塞性肺病限制肌肉蛋白的损失。
缺氧和酸中毒肌肉蛋白质水解的影响
蛋白质合成是一个能量消耗的过程,缺氧,这限制了能源生产,已表现出抑制肌肉蛋白质合成。后6 h(缺氧(吸入氧气比例:11%)肌肉蛋白质合成率在大鼠肌肉减少14 - 17%71年。蛋白水解作用通过ubiquitin-proteasome通路还需要三磷酸腺苷(ATP)的水解44,因此组织水平低的氧抑制氧化代谢和ATP生产,可以抑制而非刺激蛋白水解作用通过这个途径。用孤立的啮齿动物的肌肉,然而在实验失败限制收缩导致另一组蛋白酶的激活,即Ca2 +端依赖蛋白酶72年。提出了这结果受损的氧气扩散进入收缩肌肉缺血性膜损害然后允许释放到胞质钙,并激活2 +端依赖蛋白水解酶。这些和其他的研究事后肉温柔的变化73年显示Ca2 +端依赖蛋白酶可能发挥重要作用在缺血性肌肉蛋白质水解条件。
研究人体在缺氧条件下,模拟高海拔显示减少缓慢和较小的肌肉纤维可能快74年。缺氧可能低血氧症的作用改变了肌肉的新陈代谢在慢性阻塞性肺病endstage COPD的一个特点,和大部分(主要是肺气肿病人)展览动脉氧饱和度下降在日常生活活动中75年。很难确定这些患者组织缺氧的程度但是交付氧气到肌肉组织可能通过降低毛细纤维比率进一步受损23。在严重的慢性阻塞性肺病急性加重,酸中毒常伴低氧血,和酸中毒的条件刺激肌肉蛋白质水解通过ubiquitin-proteasome通路76年,导致增强BCAAs氧化77年。纠正代谢性酸中毒导致肾功能衰竭在人类减少全身蛋白质水解78年,纠正酸中毒尿毒症的老鼠可以减少肌肉蛋白质水解76年。
因此在COPD患者,缺氧就会抑制蛋白质合成,可能刺激Ca2 +在肌肉端依赖蛋白质水解,但额外的酸中毒可能导致大幅增强肌肉蛋白质水解通过ubiquitin-proteasome通路。
糖皮质激素
众所周知,药理剂量的类固醇可以诱发肌肉萎缩由于最初增加在几天后的蛋白水解作用减弱,并伴随着更持续的蛋白质合成减少79年。鲜为人知的是,在动物模型中肌肉萎缩,生理水平的加速蛋白质水解糖皮质激素是必需的吗通过伴随着禁食的ubiquitin-proteasome通路80年、代谢性酸中毒、糖尿病81年和败血症82年,肾上腺切除术或阻断糖皮质激素抑制肌肉萎缩的作用在这些条件。
肌肉萎缩由于慢性阻塞性肺病的间歇使用类固醇似乎是罕见的,通常和绚丽的类固醇肌病与长期高剂量糖皮质激素治疗有关。然而有证据表明从临床研究累积剂量的类固醇治疗慢性阻塞性肺病与肌肉功能障碍,包括呼吸肌肉力量,无论气流阻塞的严重程度83年。因此在大多数慢性阻塞性肺病患者很可能甚至短期课程的有益影响口服类固醇发作期间,必须平衡的有害的长期影响加速肌肉蛋白的损失。
促炎细胞因子和肌肉萎缩
的特点是高水平的促炎介质条件如。脓毒症或某些类型的癌症恶病质,常常导致肌肉萎缩,但个别细胞因子异常的精确作用难以定义。肿瘤坏死因子α应承担(肿瘤坏死因子α应承担)、白介素(IL)高1和IL 6和干扰素(干扰素γ应承担)是主要的候选人异化的炎性细胞因子,但每个细胞因子变化的重要性在不同的分解代谢的条件。例如,在动物模型看来,IL 6没有参与加速度应承担的蛋白水解作用由于败血症84年,动物的恶病的肿瘤,观察到的肌肉萎缩与各种不同的可溶性异化的因素,根据肿瘤考虑85年。几种不同的实验设计被用来研究这些分子的影响包括直接注入实验动物,除了中沐浴孤立的肌肉准备或肌肉细胞培养。一般来说,促炎细胞因子的实验使用单一或组合,显示他们在不同程度上降低蛋白质合成,提高蛋白质水解,但许多实验产生了不同的结果。潜在的差异来源不同在活的有机体内研究包括cytokine-related厌食症的混杂效应和循环水平的氨基酸如亮氨酸、和应激激素如糖皮质激素(见上图)。然而,即使最近实验使用的肌肉细胞产生了相互矛盾的结果。肿瘤坏死因子α应承担时添加到C2C12肌管和鼠主要肌肉文化观察ubiquitin-proteasome通路的激活,随着时间的推移,浓度减少损失的蛋白质和肌凝蛋白重链内容86年。使用相同的细胞系,其他显示,尽管肿瘤坏死因子α应承担的扰乱了正常的肌细胞分化程序,它没有造成损失的阳性蛋白更成熟的肌管87年之前,需要合并施打干扰素γ应承担的肌球蛋白重链蛋白质水平降低88年。最近双峰反应报道:在低剂量治疗肿瘤坏死因子α应承担的C2C12肌管文化造成蛋白质含量的减少,但在高剂量合成效果观察与蛋白质合成增加和减少蛋白质水解89年。
慢性阻塞性肺病的特点是慢性低级的存在系统性炎症反应不显著相关的肺功能指标90年,91年循环的标志,但系统性炎症在那些尤其明显更高的稀土元素和FFM低37。此外在慢性阻塞性肺病急性加重急性期蛋白水平上升(C反应蛋白和脂多糖结合蛋白)和可溶性肿瘤坏死因子受体被发现在第一天的治疗91年。研究表明,在其他条件感染的急性炎症反应全身蛋白质合成和分解率增加92年。然而很难推断整个身体研究估计肌肉蛋白质周转,在几个不同的器官蛋白质代谢的变化同时发生。尤其是全身蛋白质周转的变化包括大幅增加在急性期蛋白质由肝脏合成。增加肌肉蛋白质水解和浪费在条件的特点是一个持续的炎症反应,被认为是由于需要供应氨基酸的合成急性期蛋白质。如果炎症反应是有限的骨骼肌可以迅速恢复,但在长期的系统性炎症流失肌肉蛋白结果存储在浪费。因此存在系统性炎症反应可能会对肌肉蛋白质代谢的影响在两个方面:首先通过增加需求氨基酸在肝脏合成急性期蛋白,其次通过循环促炎细胞因子的直接影响肌肉蛋白质合成和降解。这些直接和间接影响的组合可能解释了为什么干预措施,如增加膳食摄入和运动,旨在扭转在慢性阻塞性肺病肌肉萎缩,只有有限的成功。
促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子α应承担的,能促进骨骼肌的脱氧核糖核酸(DNA)分裂93年,这可能增加标记的细胞凋亡相关肌肉的慢性阻塞性肺病患者94年。也这些效应的抑制肿瘤坏死因子α和肌细胞分化上面所提到的,可能特别相关的肌肉卫星细胞在慢性阻塞性肺病的命运。这些细胞是重要的肌肉纤维损伤后的再生时,与其他肌肉细胞增殖并融合。在长时间的去神经肌肉萎缩卫星细胞数量大幅下降,这与增加细胞凋亡的敏感性95年。减少收缩活动的结合,提高了肿瘤坏死因子α可能引起重大损失的应承担的肌肉卫星细胞通过细胞凋亡。除了可能有损伤的能力剩余的卫星细胞对肌肉损伤如。运动后或活性氧的毒性作用96年。
β2受体激动剂和应承担的对肌肉蛋白质水解的影响
儿茶酚胺释放肾上腺髓质和肾上腺素能神经末梢可以产生合成代谢对肌肉的影响主要是通过减少Ca2 +端依赖蛋白水解作用97年,98年还通过增加蛋白质合成。这些合成代谢的影响也可以模仿的药物,如肾上腺素能β2高受体激动剂在瘦肉精,用于提高肉鸡的胴体和肌肉重量99年,抑制肌肉萎缩的条件包括下肢悬挂,和老鼠去神经One hundred.。而且仓鼠肺气肿模型,12周的治疗与瘦肉精导致增加骨骼肌包括隔膜重量,和恢复隔膜抽动压力正常101年。相反β2受体激动剂提高静息能量消耗在慢性阻塞性肺病102年和过度活跃的肾上腺素能系统可能导致负面能量平衡通过加速代谢率和增加能源需求导致肌肉蛋白的损失。因此β肾上腺素能封锁与普萘洛尔是用来减少蛋白质的损失在儿童严重烧伤后受伤103年。剂量的β2量受体激动剂用于慢性阻塞性肺病有对抗作用或导致肌肉分解代谢尚不清楚。
胰岛素和胰岛素样生长因子1
胰岛素调节蛋白质代谢中发挥着关键作用在肌肉和其他胰岛素敏感组织。许多不同的实验表明,胰岛素增加蛋白质合成,抑制蛋白质分解的一个变量的程度。胰岛素治疗刺激肌肉蛋白的合成,如肌凝蛋白重链的一些研究104年但在其他肌肉线粒体蛋白质合成增加105年。一些研究下肢肌肉的健康人类使用稳定同位素表明胰岛素输注蛋白质合成增加,而不影响蛋白质的分解106年,但其他表现得anti-proteolytic胰岛素对肌肉的影响107年。胰岛素的有差异的影响在不同的研究可能是由于一些混杂因素如。独立自主的营养物质包括合成代谢影响葡萄糖和氨基酸的一些上面所提到的,大的胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF)受体在高剂量的胰岛素,尤其是其他激素的影响糖皮质激素(见上图)。
抗胰岛素的行动,来衡量使用葡萄糖吸收,是许多慢性疾病的一个特性108年- - - - - -110年,以及急性败血症111年,112年和创伤113年。除了可以诱导胰岛素抵抗后长时间不活动或卧床休息114年类固醇治疗115年和高循环水平的氨基酸116年和促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子α117年。许多这些因素与慢性阻塞性肺病相关,特别是在急性加重,但在正式测试没有发现胰岛素抵抗在一群稳定的严重慢性阻塞性肺病患者118年。然而有证据表明葡萄糖耐量的hypoxaemic慢性阻塞性肺病患者119年和胰岛素水平升高的慢性阻塞性肺病40。因此需要其他研究来定义任何胰岛素抵抗的程度,特别是抗蛋白质合成代谢的胰岛素在慢性阻塞性肺病。
地理IGF 1是由肝脏分泌的生长激素(GH),和两个IGF 1和GH促进肌肉生长,促进蛋白质合成,抑制蛋白质水解120年,121年。一份报告表明,有低水平的循环IGF 1在慢性阻塞性肺病122年,如果这对肌肉大小可能有深远的影响,如地理IGF 1有一个核心作用在肌肉肥大123年。GH补充剂的对照试验,减持COPD患者显示增加肌肉质量,但没有改变肌肉力量或锻炼耐力16。其他的研究也试图使用地理IGF 1减少分解代谢。这是成功的在动物烧伤肌肉蛋白质水解和合成减少增加124年。然而感染性动物抵抗的antiproteolytic影响IGF 1,应承担尽管蛋白质合成率的增加125年。应该记住,尽管循环IGF 1应承担的主要是来自肝脏,肌肉也会产生IGF 1应承担包括阳性同种型126年。循环的相对重要性和国产IGF 1肌肉合成代谢尚不清楚。此外IGF的行为是由一系列细胞外蛋白质绑定修改可能增强或抑制细胞表面IGF受体的相互作用,根据它们的相对浓度。这些绑定蛋白的表达是由肌肉细胞127年,128年并可能被证明是至关重要的在确定的性质反应的肌肉IGF 1。
合成代谢类固醇
低水平的睾丸激素也可能是常见的慢性阻塞性肺病129年,这也许是相关肌肉的损失给予明确的合成代谢效应这种激素对肌肉130年。有趣的是,合成睾丸激素疗法对肌肉的影响,如生长激素可能是间接的,由IGF 1131年。然而,睾丸激素补充剂已成功地用于治疗肌肉萎缩在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的男性与较低的睾丸激素水平132年烧伤后,在有限的肌肉损失133年通过提高蛋白质合成效率和减少肌肉蛋白质降解率。在慢性阻塞性肺病三个不同的研究使用睾酮或其他合成代谢类固醇与肺康复。每项研究证实,辅助合成代谢类固醇治疗增加FFM虽然一个显示呼吸肌肉力量的增加没有额外增加运动耐量检测13- - - - - -15。因此合成代谢类固醇可能援助体重包括增加瘦体重,但迄今为止任何相关改善肌肉功能有限。
肌肉萎缩的模型在慢性阻塞性肺疾病
看来,许多不同的因素相结合来确定净效应在慢性阻塞性肺病肌肉蛋白质代谢。然而,因为这些因素之间的相互作用的复杂性,以及缺乏实验证据在慢性阻塞性肺病,肌肉萎缩的原因一个精确的模型,在慢性阻塞性肺病不能与任何确定性。然而这样一个模型可能的主要功能包括以下几点:1)肌肉的主要损失减少身体活动和肌肉负荷,可能加剧了慢性低度炎症反应;2)急性发作期间加速肌肉损失由于进一步限制体力活动,增加循环促炎细胞因子、低氧血和酸中毒,类固醇治疗大部分预计将加速蛋白质水解通过ubiquitin-proteasome通路;3)能力恢复受损慢性和急性肌肉蛋白的损失,可能是因为长期提高水平的蛋白质水解,但更有可能受损的蛋白质合成。后者效果可能会减少循环合成代谢激素的结果和可能的其他肌肉的变化,如肌源性的分泌IGF 1,应承担或IGF结合蛋白。此外,促炎细胞因子、组织低氧血和停止使用可能支持选择性肌肉卫星细胞的损失,或削弱他们分化和成熟的能力,这将进一步妥协的肌肉的能力改造或应对损伤(图3所示⇓)。
结论和未来的研究问题
肌肉萎缩在慢性阻塞性肺疾病与骨骼肌功能受损有关,更糟糕的是生活质量和预后差。尽管人们普遍接受肌肉流失的重要性在慢性阻塞性肺疾病,这些肌肉的变化机制的研究仍处于起步阶段。许多潜在的分解代谢的因素已确定但每一个精确的贡献仍不清楚。在某种程度上肌肉蛋白的损失是由于不平衡的肌肉蛋白质合成和分解率,和基本的描述性的研究仍需要衡量肌肉蛋白质水解和合成率在慢性阻塞性肺疾病,在稳定的患者在急性发作。这样的研究将许多进一步的机械或干预研究的基础。证据来自其他条件,动物模型表明,加速蛋白质水解通过ubiquitin-proteasome通路可能是影响肌肉蛋白的损失在慢性阻塞性肺疾病。然而,迄今为止,没有任何细胞内蛋白水解的研究已经证实,激活途径,包括ubiquitin-proteasome通路,在慢性阻塞性肺疾病发生在肌肉。建立在这样的激活发生在疾病过程中,也将是一个重要的步骤在设计治疗干预措施。上面讨论的许多异化的因素抑制蛋白质合成,并确定是否有特定的激素或生化机制限制肌肉肥大在慢性阻塞性肺疾病也应该是一个研究重点。除了肌肉损失,其他适应性包括肌肉纤维类型比例的变化和细胞凋亡的myonuclei是慢性阻塞性肺病的特征。这就提出了一个可能性,干预措施,旨在限制损失的I型纤维如。通过增加表达的转录co-activator过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma共激活剂(包括)1134年,或者专门抑制细胞凋亡在肌肉,可能长期效益。
- 收到了2003年6月30日。
- 接受2003年6月30日。
- ©人期刊有限公司