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基本和转化研究
扩展的报告
Fra-2转基因小鼠作为小说的肺动脉高压模型与系统性硬化有关
  1. 布丽塔一起创造毛雷尔1,
  2. 妮可·里奇2,
  3. 阿斯特丽德Juengel1,
  4. Jorg Kriegsmann3,
  5. 雷E同性恋1,
  6. Georg Schett2,
  7. 打败米歇尔1,
  8. 史蒂芬同性恋1,
  9. Jorg H W Distler2,
  10. 奥利弗Distler1
  1. 1风湿病,瑞士苏黎世,苏黎世大学医院
  2. 2埃尔兰根-纽伦堡大学内科3日,德国埃朗根
  3. 3中心的组织学、细胞学和分子诊断、德国特里尔
  1. 对应到奥利弗Distler博士中心实验风湿病,苏黎世大学医院/苏黎世中心综合人体生理学(ZIHP), 8091年苏黎世瑞士;oliver.distler在{}usz.ch

文摘

客观的系统性sclerosis-associated肺动脉高血压与特发性肺动脉高血压对组织病理学、治疗反应和生存。医学进步PAH是由于缺乏人类biosamples和合适的动物模型。在这项研究中,作者评估fos-related抗原2 (Fra-2)转基因小鼠系统性sclerosis-associated肺动脉高血压的新模型。

方法肺段Fra-2转基因(n = 12)和野生型小鼠(n = 6)分析了在16周组织学使用Dana点标准。细胞和分子通过免疫组织化学方法评估关键球员。测试模型的敏感性变化治疗,一群Fra-2转基因小鼠(n = 6)与酪氨酸激酶抑制剂治疗nilotinib每天两次37.5毫克口服8周的年龄。

结果Fra-2转基因小鼠发展严重的肺动脉血管重塑和非特异性间质性肺炎等间质性肺病类似人类系统性sclerosis-associated肺动脉高压。组织学特征典型的系统性sclerosis-associated肺动脉高血压,如内膜的增厚与同心层状病变,内侧肥厚,血管周围炎性浸润,外膜的纤维化,但不是肺闭塞的venopathy经常被检测到。血小板源生长因子信号通路被激活的肺血管Fra-2转基因和野生型小鼠相比。自从nilotinib强烈阻止治疗增生性血管病变和肺纤维化的发展,模型被证明对治疗敏感。

结论这项研究表明,Fra-2转基因小鼠动物模型的系统性sclerosis-associated肺动脉高血压显示人类疾病的主要特征。因此允许学习病理生理学方面,可能作为临床前模型介入概念验证研究。

http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis - 2011 - 200940

来自Altmetric.com的统计

    肺动脉高压(PAH)和间质性肺病(ILD)占60%以上的系统性硬化症(SSc)有关的死亡率至今为止。1

    SSc-PAH患者预后差,应对PAH-specific比患者治疗特发性多环芳烃(IPAH)或多环芳烃与其他结缔组织疾病有关。2,- - - - - -,4观察到的差异SSc-PAH和ILD的频繁的共存5支持一个特定的病理生理学的概念SSc-related肺动脉高压(PH),和最近的两项研究表明非凡的组织病理学差异相关的血管病变和IPAH SSc-PAH有关。6,7

    由于对多环芳烃的研究由于缺乏人类biosamples动物模型是至关重要的(1)研究不同肺表现的病理生理之间的相互作用,(2)识别分子关键球员和潜在的治疗靶点,并为临床前概念研究(3)。不幸的是,缺乏动物模型验证的SSc同时ILD和肺血管病变的显示特性,8而建立动物模型的多环芳烃,而反映人类比SSc-PAH IPAH的特性。9

    Fra-2 (fos-related antigen-2)转基因(tg)小鼠模型结合与皮肤和内脏器官的纤维化,血管病变和Fra-2蛋白过表达在患者的皮肤和肺SSc。10,11我们的研究的目的是分析Fra-2 tg老鼠SSc-PH作为一个潜在的动物模型1通过探索是否显示SSc-PAH组织病理学特性被认为是特定的,2通过描述关键细胞和分子途径SSc-PAH-specific特性和贡献3通过评估其敏感性改变治疗。

    材料和方法

    附加信息方法是在线提供的补充材料。

    动物

    的子群Fra-2 tg老鼠10,11(n = 6)处理nilotinib 2×37.5毫克/天,相比之下,vehicle-treated Fra-2 tg小鼠和野生型(wt)同窝出生(n = 6)。从混合Fra-2 tg老鼠backcrossed (C57BL / 6×CBA)遗传背景纯C57 / Bl6背景至少6代。11

    组织学

    肺癌部分是准备如前所述。12部分被沾染了他走时,马森的三色的染色根据标准协议。

    免疫组织化学

    初级和中级抗体,参考在线补充材料。

    组织学和免疫组织化学染色分析

    所有幻灯片都是分析由两个独立的审查员蒙蔽了。照片是用数码相机在一个Imager1显微镜(卡尔蔡司AG)、Feldbach、瑞士),使用软件发布V.4.6 AxioVision。

    肺组织病理学是由微观评估标准包括模式和分布的炎症、细胞外基质的沉积和建筑的变化。13血管组织病理学分析根据Dana点共识标准。14

    血管重塑是评估通过计算中位数(Q1,第三季度)血管壁厚度和肺动脉导管阻塞的比例使用GraphPad棱镜软件。

    细胞关键球员被确定通过双染色细胞增殖核抗原(PCNA)增殖标记和相应的细胞对血管平滑肌细胞标记抗原(α-SMA) +(α-smooth肌肉平滑muscle22α(SM22α)+)和myofibroblasts(α-SMA +)。手动计算阳性细胞核内血管壁被自动计算证实了独立使用图像分析软件(图像J, NIH)。

    评估不同的血小板源生长因子(PDGF)的表达bb和p(磷酸化)PDGF受体β(PDGFRβ),积极彩色血管细胞分析的自动化分析染色强度(0 =不,1 =弱,2 =温和和3 =密集的染色)使用图像j .中值(Q1,第三季度)染色强度的计算使用GraphPad棱镜软件。

    分析炎性浸润,污渍T细胞(CD3 +)和小鼠巨噬细胞(F4/80 +)和双染色PDGF-BB / p-PDGFRβ进行。

    统计分析

    非参数不相关数据进行分析与Mann-Whitney U检验和用中位数表示(Q1,第三季度)。p值< 0.05被认为是具有统计学意义。功率计算了使用占据v . 10.0 (StataCorp、大学城、德克萨斯州)。

    结果

    肺的病理Fra-2 tg SSc-PH老鼠类似变化

    肺血管病变

    调查Fra-2 tg SSc-PAH老鼠作为一个潜在的模型,分析了肺血管重塑的特性。

    增加壁厚和阻塞肺动脉的肺部病理学的最突出特征Fra-2 tg (图1 b)与wt老鼠(图1一个)。半定量分析血管重塑表明Fra-2 tg小鼠血管壁的厚度是强烈而增加wt老鼠(中位数(Q1,第三季度)4459 (32)μm vs 21.536(13日)μm;p < 0.0001) (图1 c)。在wt老鼠闭塞血管几乎检测不到(0(0,1)%),而阻塞血管的百分比增加到33(33岁,53)% Fra-2 tg小鼠(p = 0.04) (图1 d)。

    Pulmonary pathology of Fra-2 tg mice: vascular remodelling (A) Pulmonary histology of wt mice (H&E staining, arrow indicates vascular structure, B indicates bronchus). (B) Remodelling of pulmonary vessels with luminal narrowing and obliteration in Fra-2 tg mice (arrows; H&E staining, B indicates bronchi). (C) and (D) show the semi-quantitative analysis with evaluation of vessel wall thickness and luminal obliteration in Fra-2 tg compared with wt mice. (E–H) illustrate the main pathological changes of pulmonary vessels in Fra-2 tg mice: concentric laminar lesion due to formation of neointima by myofibroblasts and VSMCs (E, α-SMA positive, blue, short arrows) whereas the endothelial cell layer (vWF positive, red, long arrows) remained unaffected; (F) medial hypertrophy (arrow, H&E staining) and perivascular inflammatory infiltrates (white asterisk), (G) adventitial fibrosis (Masson's trichrome stain, bold arrow) and concentric laminar lesion (long arrow), and (H) eccentric non-laminar lesion (Masson's trichrome stain, arrow) due to expansion of fibroblasts and deposition of extracellular matrix proteins. Pictures are representative examples of 6 wt and 6 Fra-2 tg mice. Data are expressed as median and interquartile range. * indicates p values <0.05. Fra-2, fos-related antigen 2; α-SMA, α-smooth muscle antigen; tg, transgenic; VSMC, vascular smooth muscle cells; vWF, van Willebrand factor; wt, wild-type.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    Fra-2 tg小鼠肺部病理:血管重塑(A)肺组织学wt小鼠(圆)染色,箭头表示血管结构、B显示支气管)。(B)改造的肺血管腔的狭窄和闭塞Fra-2 tg老鼠(箭头;)染色,B显示支气管)。(C)和(D)显示血管壁厚度的半定量分析与评价和导管闭塞Fra-2 tg与wt老鼠。(情况)说明肺血管的主要病理变化Fra-2 tg老鼠:同心层状病变由于形成neointima myofibroblasts和VSMCs (E,α-SMA积极、蓝色、短箭头),而内皮细胞层(vWF积极,红色,长箭)仍然不受影响;(F)内侧肥大(箭头)染色法)和血管周围炎性浸润(白色星号),(G)外膜的纤维化(马森的三色的染色,大胆的箭头)和同心层状病变(长箭头)和(H)偏心non-laminar病变(马森的三色的染色,箭头)由于扩张成纤维细胞和细胞外基质蛋白沉积。图片代表的例子6 wt 6 Fra-2 tg老鼠。数据表示为中位数和四分位范围。*表示p值< 0.05。Fra-2 fos-related抗原2; α-SMA, α-smooth muscle antigen; tg, transgenic; VSMC, vascular smooth muscle cells; vWF, van Willebrand factor; wt, wild-type.

    我们下一个评估的组织病理学显示肺血管Dana点标准14(表1)。

    把这个表:
    表1

    在肺动脉高压血管病变的病理特征

    总之,Fra-2 tg老鼠发达一些特性被认为是在SSc-PAH比在IPAH更为普遍。相比人类SSc-PH肺闭塞的venopathy(观点,以前PVOD)不是Fra-2 tg检测到的老鼠。

    间质性肺病

    鉴于ILD的频繁共处,我们另外的组织学检查肺间质改变(详情,请参阅在线补充材料)。

    总之,Fra-2 tg发达与伴随严重的间质性肺炎和纤维化小鼠肺气肿(在线补充图1)因为人类非特异性间质性肺炎的特征相似(NSIP) SSc-ILD的主要组织模式。15与先前的研究相比,10蜂窝、严重的疤痕或其他肺改变类似人类的摘要(通常的间质性肺炎)没有观察到这可能是由于不同的遗传背景Fra-2 tg的老鼠。

    细胞内膜的损伤的成分

    我们接下来的特征细胞驾驶Fra-2 tg老鼠的内膜的增厚。在wt老鼠,α-SMA染色显示肌肉肺血管(图2一个)。α-SMA + myofibroblasts /血管平滑肌细胞(VSMCs) (图2 bneointima)是最丰富的细胞,而扩张的内皮细胞(van血友病因子(vWF) +)(没有被观察到图2 b)。区分VSMCs myofibroblasts,我们执行额外的染色VSMC-specific标记抗体SM22α(图2 c, D)。在wt老鼠,VSMCs主要是发现在支气管壁(图2 c),在Fra-2 tg老鼠,主要在媒体上但不是肺血管的内膜和细支气管壁(图2 d)。

    图2

    细胞的血管重塑关键球员Fra-2 tg老鼠。与wt老鼠(A)相比,可以观察到严重的肺动脉血管重塑Fra-2 tg老鼠(B)。在老鼠Fra-2 tg,增加血管壁厚度发生由于扩张α-SMA阳性细胞(深蓝、短箭头),而内皮细胞层没有增加(vWF-positive,红色,长箭)。血管壁厚度增加主要是由于myofibroblasts(α-SMA正,SM22α负),而VSMCs(α-SMA(蓝色)和SM22α(紫色)积极)主要是表达在细支气管(B)墙壁wt老鼠(C,箭头),另外在媒体上的肌肉血管Fra-2 tg老鼠(D,箭头)。(E) neointima的形成主要是由于α-SMA-positive细胞的增殖(深蓝、短箭头)的双重染色与增殖细胞核抗原(棕色,长箭)增殖标记。(F)显示了增殖细胞在一个更高的放大倍数。图片代表的例子6 wt 6 Fra-2 tg老鼠。Fra-2 fos-related抗原2;PCNA增殖细胞核抗原;α-SMAα-smooth肌肉抗原;SM22α平滑肌22; tg, transgenic; VSMC, vascular smooth muscle cells; wt, wild-type.

    增殖标记细胞增殖核抗原(PCNA) (图2 e, F)所表达的丰富myofibroblasts显示,观察到的变化是由于扩散而不是肥大细胞。

    总之,主要myofibroblasts,和一定程度上的VSMCs改造的关键球员的肺动脉Fra-2 tg老鼠也不同于先前发现的VSMCs最丰富的细胞。这种差异可能是由于技术原因(没有额外的染色VSMC-specific标记,如SM22α+),或由于不同的遗传背景Fra-2 tg的老鼠。

    血管重塑的分子机制:PDGF信号

    接下来,我们评估潜在的血管病变和ILD分子机制。患者IPAH, PDGF-BB已被建议作为一种新型的治疗目标,16,17和最近的一项研究报告更高的免疫反应性的p-PDGFRβSSc-PAH与IPAH相比。18

    因此,我们分析了PDGF-BB表达式和磷酸化(=激活)肺部PDGFRβFra-2 tg和wt老鼠通过评估染色强度。同时,PDGF-BB的表达(图3 bp-PDGFRβ)和(图3 e)增加血管结构Fra-2 tg与wt小鼠相比图3 a, D)。偶尔,增加了p-PDGFRβ染色可以观察到在Fra-2 tg小鼠肺泡上皮细胞(图3 e)。半定量分析证实了大幅增加表达在肺血管PDGF-BB Fra-2 tg与wt老鼠(中位数(Q1,第三季度)染色强度3(2.8,3.0)对0(0,1);p < 0.0001) (图3 c)。观察一个同样强大的upregulation p-PDGFRβ(3(2、3)对0(0.0,0.3);p < 0.0001) (图3 f)。除了血管结构,组织巨噬细胞(F4/80 +) Fra-2 tg的老鼠表现出强烈的upregulation PDGF-BB (图3 g)和p-PDGFRβ(图3 h)。这些发现表明潜在的角色PDGF-BB Fra-2 tg肺部病理生理学的老鼠。

    图3

    分子机制的血管重塑Fra-2 tg老鼠:PDGF信号。与wt老鼠(A)相比,在Fra-2 tg老鼠(B),血管结构(短箭头)显示染色增加PDGF-BB(棕色,长箭)所示的半定量分析(C)。同样的差异可以观察磷酸化PDGFRβ(棕色,长箭;箭头指示增加肺泡上皮染色)在肺血管(大胆的箭头)Fra-2 tg (E)与wt老鼠(D;大胆的箭头表示血管结构,箭头表示染色间质)。(F)显示了各自的半定量分析。此外,还有PDGF-BB表达增加(G,布朗)及其激活受体(H,布朗)在肺巨噬细胞(绿色、F4/80-positive箭头)。图片代表的例子6 wt 6 Fra-2 tg老鼠。数据表示为中位数和四分位范围。*表示p值< 0.05。Fra-2 fos-related抗原2; PDGF, platelet-derived growth factor; PDGFR, PDGF receptor; tg, transgenic; wt, wild-type.

    Nilotinib防止血管重塑和纤维化Fra-2 tg老鼠

    接下来,我们评估是否针对PDGF-BB / PDGFR通路使用酪氨酸激酶抑制剂nilotinib可以修改Fra-2 tg老鼠的血管和纤维化病变。

    肺血管病变

    nilotinib强烈阻止治疗肺动脉的改造(图4 b)与vehicle-treated Fra-2 tg老鼠(图4一)。内皮细胞层(vWF +)在治疗并不影响nilotinib (图4 b)与wt老鼠(图4一)。半定量分析表明,相比之下,vehicle-treated Fra-2 tg老鼠,在nilotinib-treated Fra-2 tg老鼠血管壁的厚度(中位数(Q1,第三季度)4459 (32)vs 22.5(18、28)μm, p < 0.0001) (图4 c)和血管闭塞的百分比(33(13日,53)% vs 0(0,7)%,p = 0.03) (图4 d)是显著降低达到wt老鼠的水平。

    图4

    nilotinib对血管重塑的影响在Fra-2 tg老鼠。而vehicle-treated老鼠(箭头),短,治疗nilotinib强烈阻止血管重塑的肺动脉(B,短箭)。内皮细胞层没有影响(红、vWF阳性细胞,长箭。(C和D)展示不同的血管壁厚度和腔的闭塞的半定量分析。所表示的双重染色与增殖细胞核抗原(棕色,长箭)增殖标记vehicle-treated老鼠(E)相比,α-SMA-positive细胞的扩张(蓝色,myofibroblasts VSMCs,短箭)在治疗减少nilotinib (F),另外在半定量分析(G)。图片代表的例子6 wt, 6 vehicle-treated 6 nilotinib-treated Fra-2 tg老鼠。数据表示为中位数和四分位范围。*表示p值< 0.05。Fra-2 fos-related抗原2;PCNA增殖细胞核抗原;α-SMAα-smooth肌肉抗原; tg, transgenic; VSMC, vascular smooth muscle cells; vWF, van Willebrand factor; wt, wild-type.

    治疗nilotinib导致α-SMA +细胞的增殖而vehicle-treated Fra-2 tg老鼠PCNA-double-staining分析(图4 f E)。这些发现证实了半定量分析减少增殖细胞核抗原+)(α-SMA +细胞相比,nilotinib-treated vehicle-treated Fra-2 tg老鼠(中位数(Q1,第三季度)22(43)vs 87(57,90)PCNA +血管细胞/大功率领域)(图4 g)。

    正如所料,p-PDGFRβ的表达(图5 b),同时PDGF-BB (图5 e)是减少血管结构与vehicle-treated老鼠(图5 a, D显示成功的针对PPDGFR)。半定量分析表明减少p-PDGFRβ染色强度(图5 c)和PDGF-BB (图5 f)的肺血管nilotinib-treated相比vehicle-treated Fra-2 tg老鼠(中位数(Q1,第三季度)2(2.0,2.3)对3(2.8,3.0),p = 0.03;1(0.8,1.0)对3,(2、3)p = 0.004)。

    图5

    nilotinib对PDGF信号的影响和间质性肺疾病。而vehicle-treated Fra-2 tg老鼠(A, D),表达式的p-PDGFRβ(B,棕色,长箭)在血管结构(短箭头)和PDGF-BB (E,棕色,长箭)与nilotinib降低了治疗。(C、F)显示各自的半定量分析的结果。间质纤维化(绿色出现在马森的三色的染色)(H)强烈阻止nilotinib相比vehicle-treated Fra-2 tg老鼠(G)。在3 6小鼠,nilotinib (J)减少巨噬细胞的数量(F4/80积极,绿色箭头)与vehicle-treated老鼠(我)而CD3阳性细胞(紫色)仍不受影响。图片代表的例子6 wt, 6 vehicle-treated 6 nilotinib-treated Fra-2 tg老鼠。数据表示为中位数和四分位范围。*表示p值< 0.05。Fra-2 fos-related抗原2;PDGF,血小板源生长因子;PDGFR PDGF受体; tg, transgenic; wt, wild-type.

    间质性肺病

    nilotinib也抑制治疗肺纤维化的发展Fra-2 tg老鼠当评估的积累结缔组织马森的三色的染色(图5克,H)。

    有趣的是,治疗nilotinib减少巨噬细胞的数量(图5 jF4/80 +),而T细胞(图5 j,CD3 +)并不影响而vehicle-treated Fra-2 tg老鼠(图5 k)。然而,有一个相当大的老鼠之间的异质性nilotinib在炎症细胞的影响,和不同vehicle-treated老鼠,因此,尚不具备统计学意义的半定量分析。

    讨论

    迄今为止,在几个层面上有实质性的证据,SSc-PAH虽然分享相似,大大不同于IPAH,因此可能需要不同的治疗方法。然而,靶向治疗的发展受到缺乏人类biosamples SSc病人和临床前研究由于缺乏合适的动物模型。

    我们的研究显示Fra-2 tg SSc-PAH老鼠作为一个潜在的模型。全面的组织学和免疫组织化学分析表明,Fra-2 tg老鼠显示许多人类SSc-PAH血管重塑的病理变化特点。6,7,18然而,该模型不能用于进一步的观点描述机制,POV-specific特性并不确定在我们的研究中。除了血管病变,间质炎症和纤维化密切类似人类NSIP最常见的SSc-ILD可以观察到。相关成纤维细胞的焦点和蜂窝,摘要,很少可以在我们的研究中,但在最近的一项研究被确认更频繁。10这可能是由不同的背景来解释Fra-2 tg的老鼠,老鼠在这项研究是backcrossed从混合(C57BL / 6×CBA)遗传背景纯C57 / Bl6背景。

    然而,除了允许病理生理机制和评价,特别是pro-fibrotic和血管的相互作用过程,Fra-2 tg老鼠也可能作为临床前模型介入概念验证研究。酪氨酸激酶抑制剂nilotinib通过阻断PDGFR信号阻止增生性肺血管病变和纤维化的发展Fra-2 tg老鼠的主张SSc-specific疗法博士此外,我们的数据支持先前的研究PDGF在SSc-P血管病变的关键中介(A) H。17,- - - - - -,19抑制PDGF信号为例,通过酪氨酸激酶抑制剂,可能是一个有前途的未来治疗P H (a)20.与特定证据SSc-PAH,目标血管和纤维化改变。21,22

    Fra-2的角色作为一个潜在的关键球员的发展(肺)血管病变和纤维化SSc应该进一步研究解决。最近的数据表明表达的增加Fra-2从摘要患者肺活检,NSIP和SSc-associated NSIP。10根据以往的数据microvasculopathy和真皮SSc患者的纤维化,11,23最近的一项研究表明大量antifibrotic AP-1效应(激活蛋白1)抑制SSc在不同的动物模型。24因此,Fra-2 / AP-1本身可能是一个有趣的分子目标未来SSc-specific疗法,更是如此,因为一些炎性趋化因子和细胞因子参与SSc的发病机理是在高水平表达Fra-2 tg小鼠的肺,包括CXCL5(趋化因子(C-X-C主题)配体5)CCL2(趋化因子(氯主题)配体2),2(白介素2)、il - 4和il - 6。10抑制这些下游目标与现有药物可能阐明进一步治疗方案。AP-1诱导生长因子,细胞因子和癌基因蛋白参与了增殖,细胞的存活、分化和转换。25Fra-2-related致病性变化是否可能会加速体内其他因素,如炎性刺激或缺氧26在肺疾病,需要在将来的研究中得到解决。

    综上所述,Fra-2 tg小鼠模型是第一个动物模型,同时显示肺SSc的主要组织病理学特征,例如,肺动脉增生性血管病变和间质纤维化,经常发生在患者SSc和与高死亡率相关。Fra-2 tg老鼠蕴含着巨大的希望进一步描绘在肺血管重塑和纤维化病理生理联系SSc和识别潜在的特定分子和细胞干预的目标。这研究也强调了一个重要角色的PDGF在肺的病理生理学SSc和表明Fra-2 tg老鼠作为临床前模型肺SSc介入概念验证研究。

    确认

    作者感谢玛丽亚Comazzi优秀的技术支持。

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    脚注

    • 资金BM收到Encysive年轻调查员奖;AJ收到IAR-EPALINGES FP7欧盟闸门格兰特之下;SG收到FP7欧盟闸门格兰特之下;和JHW收到Distler IZKF和脱硫格兰特。

    • 相互竞争的利益JHWD咨询关系和/或已经收到勃林格殷格翰集团的研究经费,Celgene公司,拜耳医药,Actelion股价,辉瑞公司Ergonex, BMS,简森-巴顿疗法,Anaphore,公司,赛诺菲-安万特,诺华制药,生物制药和活跃的研究领域的潜在治疗硬皮病和4 d科学的股票所有者。OD咨询关系和/或收到Actelion股价研究经费,辉瑞公司Ergonex, BMS,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) United BioSource公司medac领域的潜在治疗硬皮病及其并发症。他从Actelion股价已收到演讲酬金,辉瑞公司Encysive Ergonex。上面列出的真实的或者所感知到的潜在冲突准确陈述。其他人都是由各自的机构。

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