生存和肺功能的存在与否的antifibrotic治疗特发性肺纤维化患者:长期INSIGHTS-IPF注册表的结果
- 尤尔根•贝赫1,2,3,4⇑,
- Antje Prasse4,5,6,
- 休伯特Wirtz7,
- 德克Koschel8,
- 大卫Pittrow9,10,
- 马提亚举行11,
- Jens Klotsche12,
- Stefan安德烈亚斯13,
- 马丁Claussen4,14,
- 基督教高仪15,
- Henrike主教练威尔肯斯16,
- 佬司Hagmeyer17,
- 德克Skowasch18,
- 约阿希姆·迈耶19,
- 约阿希姆柯式20.,
- 斯文·格拉泽21,22,
- 尼古拉斯·卡恩23,
- 托拜厄斯Welte4,5,
- 老人Neurohr24,
- 马丁Schwaiblmair25,
- 托马斯Bahmer14,26,
- 蒂姆Oqueka27,
- 马里昂私生子2和
- 迈克尔Kreuter如此说道4,23
- 1Medizinische Klinik和Poliklinik V, LMU Klinikum,慕尼黑大学、德国慕尼黑
- 2综合肺病学中心(CPC)、Lungenforschungsambulanz LMU Klinikum亥姆霍兹,中心的和德国慕尼黑
- 3Asklepios Fachkliniken Munchen-Gauting,德国
- 4德国肺癌研究中心(DZL),德国
- 5Klinik皮毛Pneumologie, Medizinische Hochschule汉诺威,德国汉诺威
- 6德国弗劳恩霍夫协会项目,汉诺威
- 7Abteilung毛皮Pneumologie、部门Innere Medizin Neurologie和Dermatologie, Universitatsklinikum莱比锡优势,德国莱比锡
- 8中心的皮毛Pneumologie, Fachkrankenhaus Coswig Coswig,德国
- 9研究所毛皮Klinische Pharmakologie, Medizinische Fakultat,德累斯顿技术大学,德国德累斯顿
- 10学部,GWT-TUD GmbH是一家德国德累斯顿
- 11内科、呼吸医学和通气支持,医疗任务的医院,诊所,中部德国维尔茨堡
- 12德意志Rheuma-Forschungszentrum Epidemiologie,柏林,德国
- 13Kardiologie和Pneumologie Lungenfachklinik Immenhausen和夏洛蒂哥廷根,德国哥廷根
- 14LungenClinic Grosshansdorf Großhansdorf,德国
- 15Klinik毛皮Pneumologie麋鹿,柏林Buch,德国柏林
- 16Klinik毛皮Innere Medizin V, Pneumologie、Universitatsklinikum Universitatskliniken des萨尔州,德国汉堡帽
- 17Krankenhaus Bethanien Klinik皮毛Pneumologie和Allergologie,中心的皮毛Schlaf -和Beatmungsmedizin;毛皮Pneumologie研究所,大学祖茂堂科隆,德国索林根
- 18Medizinische Klinik和Poliklinik II, Universitatsklinikum,德国波恩
- 19Lungenzentrum慕尼黑,LZM Bogenhausen-Harlaching, Stadtisches Klinikum慕尼黑GmbH,德国慕尼黑
- 20.中心内部医学研究CIMS,上尉,德国
- 21Klinik和Poliklinik毛皮Innere Medizin B, Forschungsbereich Pneumologie和Pneumologische Epidemiologie,夏洛蒂格赖夫斯瓦尔德,德国格赖夫斯瓦尔德
- 22Klinik毛皮Innere Medizin——Pneumologie和Infektiologie的场面Klinikum Neukolln和施潘道,柏林,德国
- 23中心间质和罕见的肺疾病,肺病学Thoraxklinik,海德堡大学、德国海德堡
- 24Abteilung皮毛Pneumologie和Beatmungsmedizin, Klinik Schillerhohe, Gerlingen,德国
- 25Medizinische Klinik Universitatsklinikum,德国奥格斯堡
- 26Abteilung毛皮Innere Medizin我Universitatsklinikum石勒苏益格-荷尔斯泰因州,校园基尔基尔,德国
- 27二世Medizinische Klinik和Poliklinik Universitatsklinikum,汉堡,德国
- 尤尔根•Behr Medizinische Klinik和Poliklinik V, LMU Klinikum,慕尼黑大学Marchionstraße 15日,81377年,慕尼黑,德国、电子邮件:juergen.behr在{}med.uni-muenchen.de
文摘
客观的有一个缺乏观测数据在antifibrotic治疗特发性肺纤维化(IPF)。我们旨在评估IPF患者的病程和没有antifibrotic疗法在现实条件下。
方法我们分析数据从non-interventional前瞻性群组研究连续登记IPF患者从20间质性肺病专家中心在德国。数据质量被自动化的合理性检查,确保现场监视和源数据验证。倾向分数应用于占患者基线特征差异和没有antifibrotic疗法。
结果在588名患者适合分析、均值±sd为69.8±9.1岁,81.0%为男性。均值±sd自诊断疾病的持续时间为1.8±3.4年。均值±sd在基线值用力肺活量(FVC)和扩散能力(DLCO)分别为68.6±18.8%和37.8±18.5%的预测,预测。在均值±sd1.2±0.7年的随访中,194位(33.0%)患者死亡。1年,2年生存率为87%与46%和62%与患者的21%,分别与没有antifibrotic疗法。患者死亡的风险降低了37% antifibrotic疗法(危害比为0.63,95% CI 0.45;0.87;p = 0.005)。结果是健壮的多变量分析(和仍然统计学意义)。FVC和整体下降DLCO是缓慢和患者之间没有显著差异或没有antifibrotic疗法。
结论生存在IPF患者明显高于antifibrotic疗法,但肺功能参数的过程是类似的患者和没有antifibrotic疗法。这表明,在临床实践中,过早死亡的IPF患者最终出现尽管FVC和稳定测量DLCO。
文摘
生存明显高于antifibrotic-treated (AT) IPF患者,但肺功能参数的过程是相似的,没有病人,表明功能稳定本身可能不是在IPF防止过早死亡https://bit.ly/2RDsrVY
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种严重的呼吸道疾病的特点是进步肺瘢痕,导致呼吸衰竭和死亡在3 - 5年内从诊断1]。有效的治疗方法仍是有限的。antifibrotic治疗pirfenidone和nintedanib证明按年率计算疾病进展缓慢下降的用力肺活量(FVC) (2),但他们的临床实践条件下影响肺功能和生存需要进一步探索。
antifibrotic治疗的随机对照研究存在局限性的generalisability由于病人选择/排斥和持续时间的随访中,观测数据在未经选择的IPF患者需要提供更全面的图片。大量的注册已经开始实施在不同的国家提供这样的真实数据3- - - - - -8),但他们的后续只限制在1 - 2年。
INSIGHTS-IPF数据库(调查重大卫生趋势在特发性肺纤维化)注册中心,全球最大的IPF注册中心之一,提供机会分析病程和长期在IPF antifibrotic治疗的有效性。本分析的目的1)来描述并比较患者群,没有antifibrotic疗法;2)评估antifibrotic吸毒和肺功能之间的关系;和3)测试antifibrotic吸毒和生存之间的相关性。
方法
设计和参数
INSIGHTS-IPF注册表是一个全国性的,研究者发起的观察研究。注册表连续不断招收事件和流行的病人在20肺常规临床护理专家中心自2012年11月在德国。患者年龄≥18年一个试验点IPF诊断根据2011年美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸协会/拉丁美洲胸协会IPF指南(188bet官网地址9)提供书面知情同意后可以注册,没有明确的排除标准。注册表的结构、方法和监管方面,以及病人的基线特征的详细描述群体,已报告之前(10- - - - - -12]。伦理委员会批准的这项研究已经在德累斯顿技术大学和各种当地伦理委员会。所有病人提供知情同意在他们的数据记录在注册表中。
数据收集报名(基线),在随后的6至12个月的时间间隔。在每个后续访问,所有临床事件,包括住院和急性发作(根据治疗医生),以及死亡发生在研究期间,每个站点的记录。每一次访问太阳系时,如果可用,一系列常规肺功能测试记录,包括FVC、扩散能力的肺一氧化碳(DLCO),1 s (FEV的用力呼气量1(6)和6分钟步行距离随钻测量)。性别、年龄和生理(GAP)指数计算基于可用的数据(13]。
治疗医生被要求法官IPF的整体临床过程在每个后续访问的基线和类别疾病稳定,进展缓慢,快速发展,判断不可能的。生理变化之间的基线和2年随访被归类为稳定如果FVC并不改变或提高≥5%;适度降低如果减少> 5 - 10%;或明显降低如果减少> 10%。
质量度量
收集所有数据使用一个标准化的网络情况报表和安全电子数据传输到中央数据库。质量度量包括自动化合理性检查数据录入,统计数据质量检查(关注缺失值和异常值)以及现场监测和源数据验证执行大多数中心(> 70%)。
数据分析
通过描述性统计数据总结包括均值±sd和绝对和相对频率在每个后续基线和随访评估。数据分析由中的第一个文档注册中心之间的时间2012年12月到2018年12月数据截止点。分析遵循意向处理原则,这意味着每个病人至少有一个剂量的antifibrotic疗法是治疗组。
整个观测期间被认为是在注册表中为每个病人为了比较结果,死亡率和肺功能测试结果,患者之间antifibrotic治疗和那些没有。病人在注册表中他从未处理antifibrotic疗法被分配到对照组。第一个观察组访问注册中心注册。病人开始antifibrotic治疗之前报名到注册中心(开始日期> 10天前,如。参与临床研究)被排除在外,因为nonavailability在治疗开始的临床数据。数据被分为个人治疗发作的患者开始pirfenidone和/或nintedanib观察期间。对于这些患者来说,第一个观察是最初的治疗。如果一个病人接受pirfenidone和nintedanib(序列)在随访期间,两个集被分配(每个药物)治疗肺功能和6在相应的时间点随钻测量测试。相比之下,死亡率的风险分析在过去的可用antifibrotic治疗发作患者接受pirfenidone nintedanib紧随其后,或反之亦然,在随访中。所有患者随访时间≥3个月都包括在分析中。此外,被认为是2年的随访间隔。肺功能测试的主要分析和6随钻测量是基于观测值在注册表中。由于肺功能测试中的遗漏值的数量(FVC基线4.5%,随访20.7%;DLCO基线16.2%,随访6 31.9%)和随钻测量(基线14.1%,随访57.3%)是实质性的,我们应用技术的多个归咎为这些变量估计缺失值的敏感性分析。缺失患者肺功能测试往往是一个不太严重的疾病过程相比,患者肺功能测试。初步分析表明,死亡率、年龄和并发症与考虑变量的缺失有关。因此,第一灵敏度分析使用一个归责模式包括预测变量的年龄,性别,并存病,IPF持续时间、死亡率、antifibrotic治疗和肺功能和6随钻测量结果从之前的访问。罪名的数量设置为10。作为第二灵敏度分析,最后观察肺功能和结转方法6随钻测量使用。第三个灵敏度分析使用缺失值的归责由最坏的可能值(FVC,DLCO和6 0)的随钻测量病人死亡。
倾向分数
INSIGHTS-IPF治疗是一项观察性研究,从而分配不是随机分配。因此,不同的患者在基线特征可能会不平衡,可能导致偏见的结果和结论。标准的方法来处理这个问题是由医生治疗的概率分配模型(倾向得分)基于临床特点在治疗开始为了平衡的特点,认为两组患者(14- - - - - -16]。倾向分数是由一个逻辑回归模型估计协变量,包括性别、年龄、吸烟状况、共病的疾病,IPF疾病持续时间、FVC %预计,6随钻测量、伴随治疗类固醇和疾病的全球评估课程由医师基线。重量值(治疗逆概率加权)计算为每个病人基于倾向评分(17]。所有统计对比和没有antifibrotic治疗患者加权平衡有关临床特点的两组在治疗开始。
在主要的分析中,肺功能(FVC %的pred和DLCO% pred)和6随钻测量测试分析了加权线性混合模型来解释两个集治疗一个病人的可能性(集群额外变量)和纵向研究设计基于观测值。交互项治疗×时间列入加权线性混合模型来测试三考虑参数的不同变化治疗。二级分析肺功能和6随钻测量包括估算数据,去年雇佣了两个归责方法:观察结转和最坏的污名。死亡率的风险分析,多变量Cox比例风险模型加权的倾向得分。比例风险假设的基础上进行了测试Schoenfeld残差拟合后Cox回归模型。
数据分析使用占据12.1(占据统计软件:释放12;美国StataCorp LP,大学城,TX)。
结果
588名患者被认为适合目前的分析。研究人口的平均年龄是69.8岁,有一个很大的男性占优势(81.0%)。均值±sd基线访问前症状的持续时间为3.5±4.2年和时间之间的诊断和研究课程是1.8±3.4年。58%的患者疾病持续时间< 12个月,47%的< 6个月。Borg呼吸困难评分的平均值为2.2±2.4,差距指数阶段如下:第二阶段我在20.4%的患者中,阶段49.9%的患者和29.7%的患者III期。在基线的肺功能参数,意味着±sdFVC pred和68.6±18.8%DLCOpred 37.8±18.5%。健康相关的生活质量来衡量在100点的视觉模拟评分为59.6±23.6。是目前治疗基线,强的松在23.6%和25.5%的患者的防治作用。
均值±sd随访时间为1.2±0.7年(最多2年)的总样本,1.2±0.5年病人接受antifibrotic治疗和1.0±0.7年的患者从未接受antifibrotic疗法。334集antifibrotic下治疗(168 pirfenidone, 166 nintedanib)报告了298名患者在我们的注册表,导致36例(12%)患者两集。其中,pirfenidone是第一个antifibrotic 29岁患者的药物。七个病人从pirfenidone转向nintedanib pirfenidone停药后3个月内;其他22名患者停药后开始nintedanib平均13个月的pirfenidone (表1)。
广义线性混合模型被用来分析肺功能和6随钻测量测试。这些模型包括所有antifibrotic疗法治疗,是基于观测值。在两年的随访中,意味着FVC % pred几乎保持稳定(图1一个我;β的变化在后续−0.42,95% CI 1.44−-0.60;p = 0.416),两组之间没有显著差异(β时间×疗法−0.65,95% CI 1.82−-0.52;p = 0.274)。预测DLCO显示一个类似的课程在两组(图1 b我),没有明显下降DLCO(β的变化后续−1.05,95% CI 2.40−-0.30;在后续的p = 0.127),两组之间无显著差异(β时间×疗法−0.40,95% CI 2.56−-1.77;p = 0.721)。6随钻测量测试结果可用在89%的患者在基线;然而,这种测量是被高速率的随访期间丢失的数据。没有统计上的显著差异在6随钻测量结果随时间变化(β的变化在后续−14.8,95% CI 25.6−-4.1;考虑到观测值(p = 0.076),图1 c重复我)。主要分析患者的疾病持续时间≤12个月报名(普遍的病人,图1得了,ii)。FVC %的pred稍微好了一些,DLCO% pred antifibrotic治疗患者的观察和6随钻测量;然而,差异无统计学意义。敏感性分析使用估算最后获得的数据和数据观测结转方法导致类似的结果的主要分析。如果一个FVC的0%估算在患者在随访期间死亡,病人没有antifibrotic疗法往往略,但并不显著强FVC下降。的下降DLCOantifibrotic治疗患者更糟糕的是,尽管归罪最糟糕的个人价值实现的时候,组间没有明显差异。
死亡率的风险分析在过去的治疗在患者接受pirfenidone (n = 139)和nintedanib随访(n = 159)。共有194名(33.0%)患者在随访中死亡。共有79名(41%)患者死于IPF-related原因(20%的呼吸衰竭,8%的呼吸道感染、肺炎),其次是复杂疾病(8%),其他原因与IPF (9%)。死亡的原因是未知的71名(37%)患者。
患者总体死亡率大幅降低antifibrotic治疗。由于任何原因死亡的风险降低了37%患者antifibrotic疗法比那些没有这种疗法(风险比(人力资源)0.63,95%可信区间0.45 - -0.87;p = 0.005;图2)。这结果是健壮的多变量分析(和仍然统计学意义),报道表2。分析antifibrotic药物治疗IPF批准,nintedanib pirfenidone,揭示总体死亡率之间无显著差别两种药物(pirfenidone人力资源与nintedanib 1.39, 95%可信区间0.87 - -2.22;p = 0.164)。
antifibrotics患者,IPF-related死亡风险并不低(显著)相比,患者没有这样的疗法(HR 0.75, 95%可信区间0.45 - -1.25;p = 0.266),而由于不明原因死亡的风险降低了56%患者antifibrotics (HR 0.44, 95%可信区间0.26 - -0.75;p = 0.003)。由于低数量的事件在这个亚组分析,这个结果进行解释时应特别谨慎。
我们测试的假设是否生存不同患者之间稳定的FVC (即。随访期间下降≤10%)相比,恶化FVC的> 10%的患者在随访期间,无论治疗。死亡率较高的风险在这种患者疾病进展而稳定的IPF患者(HR 1.34, 95%可信区间0.89 - -2.02;p = 0.163)。这个结果证实而调整antifibrotic治疗的效果。
死亡率的风险,另外分析了患者的疾病持续时间< 12个月前报名学习。对子样本的事件病人死亡的风险降低了64%的病人接受antifibrotic疗法相比,控件(HR 0.44, 95%可信区间0.25 - -0.78;p = 0.003)。结果证实了在多变量分析。
讨论
目前大型和当代INSIGHTS-IPF注册表的分析表明,患者antifibrotic疗法似乎生存显著长于IPF患者没有antifibrotic疗法。降低总体死亡率风险antifibrotic患者药物治疗主要是由患者死因不明。统计学无意义的关系antifibrotic疗法和IPF-related死亡可能是由于低记录IPF-related死亡人数(79.4%的死亡)。
相比于最近出版的观测数据从EurIPF注册中心,病人在INSIGHTS-IPF几乎相同的肺活量(70.0% pred与71.2% pred)、FVC (pred 68.4%与pred)和FEV 68.3%1(110% pred与111% pred)DLCO较低的在我们的研究中(42.1% pred吗与37.8% pred) [18]。内的一个子集IPF患者长期随访EurIPF kaplan meier分析注册表进行分析(没有倾向得分匹配)在相关日期的第一IPF诊断。这个子集的分析发现,中位数生存antifibrotic药物是123.1个月(审查情况下包容,范围84 - 162个月),相比之下,患者平均生存68.3个月的任何其他药物包括免疫抑制疗法(审查情况下包容,54 - 83个月)。功能随访EurIPF注册表的数据没有报道。EurIPF的另一个区别我们的数据和注册表,除了更多的病人和统计应用在我们的群体中,pirfenidone是用于绝大多数EurIPF注册组(83%),而在我们的研究人群nintedanib和pirfenidone几乎均匀分布,稍微偏向nintedanib (53.3%)。
有趣的是,我们观察到一个类似的肺功能参数(FVC和稳定DLCO)在两组随着时间的推移,有或没有antifibrotic疗法,虽然总体死亡率相当高的组没有antifibrotics对待。乍一看,我们的数据可以提供一个基础假设生理测量如FVC和稳定DLCO就可能无法提供防止过早死亡率的IPF。肺功能测量每6 - 12个月是常见的做法,因此使用在我们的注册表。然而,这样的测量可能不太敏感的检测过程中不同IPF相比,高度标准化的连续测量在更短的时间间隔,一般应用于临床试验。此外,肺功能缺失的数据可能是导致FVC的斜率和生硬的差异DLCO减少和患者之间没有antifibrotic疗法。在这种背景下,值得注意的是医院FVC测量,与无监督日常家庭测量相比,已经建议不太敏感的检测肝纤维化的进展和预后预测后续19]。然而,最近的临床治疗试验使用日常家庭肺量测定法的主要终点透露与这种方法相关的潜在技术和实践障碍(20.]。
肺气肿削弱FVC的衰落的现象在两组可能是导致这种观察,但肺气肿的流行报道研究人员在两组低。此外,较高的优势的steroid-treated患者组中未处理antifibrotics可能被认为可能导致更高的死亡率。然而,意味着强的松的剂量在我们的研究中(给四分之一的病人在我们的研究)是14毫克·天−1。在INPULSIS研究最大剂量15 mg·天−1提升研究,强的松是只允许如果给另一个迹象21,22]。尽管如此,我们不能排除,不平衡的类固醇药物导致观察到的差异。最后,抗氧化药物(防治)不太常用的antifibrotic治疗手臂。这些药物对预后的影响仍在讨论中,因此无法完全排除偏见(23,24]。考虑到所有的限制我们的数据应被视为一个信号,提醒说,FVC和稳定DLCO可能并不总是防止过早死亡率没有antifibrotic疗法在IPF等致命疾病。常见的做法,仍然广泛使用,扣缴antifibrotic疗法从生理上稳定IPF患者可能因此设置这些患者的死亡风险的增加(25]。
我们研究的另一个重要方面是,所有患者登记仅仅基于研究者的判断。因此,队列的患者登记包括所有性质的诊断在日常实践中发生的复杂的疾病。观察到的差异的生存支持antifibrotic疗法是这些药物的临床应用的一个重要参数,即使诱发参数不能由我们的研究。这个观察是按照最近的临床试验显示,antifibrotic疗法是有效的在进步IPF以外的纤维间质性肺疾病(20.,26,27]。
我们的数据不确定的原因总体死亡率之间的差异和没有antifibrotic治疗患者。不过,我们可以推测,急性恶化可能导致这种差异显著。
一定数量的限制时,需要考虑解释结果。本研究的主要限制是现有的(普遍)和新诊断的患者(事件)IPF的记录,这可能导致交货时间偏差有关的死亡率。这尤其重要,因为时间诊断∼1年再对人群,这可能表明一个“健康的幸存者效应”(28]。此外,之间没有随机的患者从未接受antifibrotic治疗和患者antifibrotic药物。占偏见的迹象,我们计算一个倾向分数估计的概率接受一种antifibrotic药物在我们注册表基于临床特点。然而,可能存在不可测量的变量不能被包括在倾向评分模型,可能影响了antifibrotic疗法和死亡率之间的联系。此外,伴随治疗如抗氧化剂或抗酸治疗可能影响我们的分析的结果。此外,我们必须占高比例的缺失值在6随钻测量肺功能测试和测试在后续数据,这可能会影响我们的结果。这一事实只有ILD专业中心参与的generalisability INSIGHTS-IPF注册中心可能会限制我们的研究。
总之,我们能够证明显著降低全因死亡率IPF患者antifibrotic药物相比,匹配的IPF患者不及时治疗antifibrotic药物。此外,我们的分析提供了一个基础假设肺功能参数的稳定性随着时间的推移,特别是FVC和DLCO在未经处理的IPF患者可能会误导我们的数据表明,这些参数可能不稳定防止过早死亡。
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确认
作者感谢病人的参与在注册表中。作者承认Silke的持续价值的贡献:2019年9月(已故)这个注册表。
脚注
本研究是在www.clinicaltrials.gov上注册标识符号码NCT01695408。和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。
利益冲突:j .贝洱报告赠款从Boehriger殷格翰集团和个人费用,个人费用从Actelion股价,罗氏,加拉帕戈斯群岛,Promedior, BMS和默沙东公司,在进行这项研究的。
利益冲突:a . Prasse报告赠款和罗氏的个人费用/ InterMune和勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
利益冲突:h . Wirtz报告个人费用从罗氏公司和勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
利益冲突:d Koschel没有披露。
利益冲突:d . Pittrow报告个人费用从Actelion股价,拜耳,勃林格殷格翰的发言,赛诺菲,生原体,盾牌和默沙东公司,在提交工作。
利益冲突:m .没有披露。
利益冲突:j . Klotsche没有披露。
利益冲突:美国Andreas报告赠款从勃林格殷格翰集团和个人费用,罗氏的个人费用,在提交工作。
利益冲突:m . Claussen报告个人费用从罗氏公司和勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
利益冲突:c .高仪没有披露。
利益冲突:h .主教练威尔肯斯报告个人费用从勃林格殷格翰的发言,罗氏公司Actelion股价,生物监测,葛兰素史克公司,辉瑞、拜耳在提交工作。
利益冲突:l . Hagmeyer没有披露。
利益冲突:d . Skowasch报告个人费用从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,在提交工作。
利益冲突:参考Meyer报告个人费用讲座从勃林格殷格翰集团和诺华,在提交工作。
利益冲突:j·柯式没有披露。
利益冲突:美国格拉泽报告赠款从勃林格殷格翰集团和诺华制药和个人费用,个人费用从罗氏,Actelion股价,柏林化学和阿斯特拉,在提交工作。
利益冲突:n .卡恩没有披露。
利益冲突:t . Welte报告赠款从勃林格殷格翰集团和个人费用,从罗氏赠款,在提交工作。
利益冲突:c . Neurohr报告个人费用从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,在提交工作。
利益冲突:m . Schwaiblmair没有披露。
利益冲突:t . Bahmer报告赠款从德国肺癌研究中心(DZL),个人费用从罗氏、阿斯利康、基耶西,葛兰素史克和诺华,在提交工作。
利益冲突:t Oqueka没有披露。
利益冲突:m .私生子没有披露。
利益冲突:m . Kreuter如此说道报告赠款和罗氏的个人费用/ InterMune和勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
支持声明:本研究与开发相关的所有成本和出版的手稿被勃林格殷格翰集团资助。该公司没有影响进行研究和解释的数据,或报告。这项研究是与勃林格殷格翰集团的无限制的教育拨款支持,德国。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年11月26日。
- 接受2020年4月7日。
- 版权©2020人队