摘要
呼吸系统疾病是严重2019冠状病毒的一个主要特征,IL-6受体阻断可能增加肺炎风险,因此在应用它们治疗2019冠状病毒时应保持警惕和谨慎。
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炎症细胞因子白介素-6 (IL-6)是协调免疫系统的核心[1]。由严重的急性呼吸综合征冠状病毒2引起的严重冠状病毒疾病的病理生理过程,由夸张的宿主免疫应答组成,炎症细胞因子升高,包括IL-6 [2,3.]。因此,正在研究用于治疗COVID-19的免疫调节剂。糖皮质激素可能限制严重COVID-19患者炎症介导的肺损伤,从而减少呼吸衰竭和死亡的进展。康复试验发现,在随机分组中,接受有创机械通气或单独吸氧的COVID-19住院患者中,使用地塞米松可降低28天死亡率,但在未接受任何呼吸支持的患者中无效[4]。IL-6受体(IL6R)抑制可能是治疗COVID-19的另一种潜在免疫调节策略[5,6]与非复杂性疾病患者相比,最近的平均IL-6浓度的荟萃分析表现出2.9倍的复杂性Covid-19患者患者[7]。
在孟德尔随机化范式中,代替IL6R抑制的基因变异可作为工具变量来研究相应的药物效应。在这里,我们进行了孟德尔随机调查,以评估IL6R抑制对COVID-19易感性、住院和肺炎风险的潜在影响。
使用七种单核苷酸多态性或附近的单核苷酸多态性来抑制IL6R抑制IL6R.与C反应蛋白(CRP; IL-6信号传导的下游分子)相关的基因座在204个402个欧洲祖先的基因组显着性阈值下浓度[8]。这些遗传变异也与纤维蛋白原、IL-6和可溶性IL-6受体有关,其模式与它们对IL6R抑制的影响一致[8]。CRP浓度的差异由每个变异解释的范围从0.04%到0.34%。
1) COVID-19宿主遗传学倡议全基因组联合荟萃分析(2020年10月20日发布,第4期;不需要23andMe的研究)[9,包括17 965例COVID-19病例与1 370 547例人口控制,7885例COVID-19住院病例与961 804例人口控制和4336例非常严重的呼吸系统新冠肺炎确诊病例与人口控制;2)一项全基因组联合研究,涉及1610名被定义为呼吸衰竭并需要某种程度呼吸支持的重症COVID-19住院患者,以及来自意大利和西班牙7家医院的2205名对照参与者(健康志愿者、献血者和胃肠科门诊患者)[10.]。肺炎相关数据来自:1)FinnGen联盟,包括15 778例全肺炎病例(国际疾病及相关健康问题统计分类-第10修订版代码:J12-J16, J18)和119 867例对照患者[11.];2)英国Biobank Cohort(通过MRC-Ieu财团通过MR-Base政纲[12.),包括6572例自我报告的肺炎病例(id:UKB-b:4533)和456 361名对照参与者。所有研究中的遗传关联估计都根据性别和祖先进行了调整。本研究仅对汇总级数据进行分析,这些数据之前已获得适当的伦理批准和参与者同意。
孟德尔随机分析是使用乘法随机效应反方差加权方法进行的,并考虑了遗传变异之间的相关性。在R(3.4.3版本)中采用孟德尔随机化包进行分析[13.]。我们的研究结果表明,遗传基因的IL6R抑制,每01例标准偏差降低自然对数转化的CRP浓度,与Covid-19感染和住院的风险降低有关,但也增加了肺炎的风险增加(图。1)。
我们的发现提供了证据,证明抑制IL6R可以降低感染和因COVID-19住院的风险。重要的是,他们还进一步提供了IL6R抑制可能增加肺炎易感性的遗传学证据。虽然我们考虑了从任何原因引起的肺炎的广泛定义,但我们的结果可能与继发性肺部感染有关,这可能使COVID-19复杂化。最近一项关于IL6R阻断治疗COVID-19住院患者的随机对照试验的中立发现[14.可能反映了与COVID-19驱动的全身炎症反应相关的差异,特别是肺炎过程。
重要的是要理解,我们分析了遗传基因IL6R抑制与Covid-19和肺炎的敏感性的调查协会,并且在推断这些发现时应注意致临临床介入靶向的疗效。此外,我们的分析没有直接调查IL6R抑制在患有Covid-19的个体中的影响,因此不应假设对IL6R封锁作为治疗Covid-19的靶标的洞察力。它与理解肺炎分析可能依赖于所用的案例定义。进一步的潜在缺点是代理IL6R抑制的变体仅适用于IL6R.轨迹。然而,该位点的遗传关联此前已被证明与tocilizumab(一种白细胞介素-6阻断剂)的观察结果一致,这支持了我们的主张,即该位点的变异可被用作IL6R抑制的代理。另一个限制是CRP浓度的可变性的数量解释的7个变异是小的。最后,COVID-19宿主遗传学倡议全基因组关联荟萃分析包含混合种群,这可能导致血统差异的偏倚。然而,基于全基因组关联研究(由意大利和西班牙参与者组成)的分析结果是相似的,预计该研究受人口分层偏见的影响较小。
IL6R抑制对肺炎风险的不良影响在生物学上是合理的,呼吸道感染,包括肺炎,是众所周知的IL6R阻断的并发症[15.]。呼吸系统是严重Covid-19的主要特征,IL6R阻滞的可能性增加肺炎的风险权证在其申请中进行警惕,谨慎治疗Covid-19。
致谢
作者感谢Covid-19基因组 - 宽协会研究的调查人员,Covid-19宿主遗传倡议,以及用于共享摘要级数据的Finngen联盟。
脚注
支持声明:SCL感谢瑞典心肺基金会(Hjart-Lungfonden, 20190247)、瑞典研究委员会(Vetenskapsradet, 2019-00977)和瑞典健康、工作生活和福利研究委员会(Forte, 2018-00123)的研究支持。SB由威康信托基金会和英国皇家学会共同资助的亨利·戴尔爵士奖学金(204623/Z/16/Z)资助。DG由伦敦帝国理工学院的英国心脏基金会卓越研究中心(RE/18/4/34215)资助。这项工作得到了国家卫生研究所(剑桥大学医院国家卫生服务基金会信托的剑桥生物医学研究中心)的资助[*]。*所表达的意见是提交人的意见,不一定是国家保健服务、国家卫生研究所或卫生和社会福利部的意见。Hjart-Lungfonden;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100003793;Vetenskapsradet;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100004359;英国心脏基金会卓越研究中心; Wellcome Trust; DOI: http://dx.doi.org/10.13039/100004440; Forskningsrådet om Hälsa, Arbetsliv och Välfärd; DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100006636.
利益冲突:Larsson博士报告了瑞典健康、工作生活和福利研究委员会的资助、瑞典研究委员会的资助、瑞典心肺基金会的资助,这些都与提交的作品无关;。
利益冲突:伯吉斯博士没有什么可透露的。
利益冲突:Dr. Gill报告来自诺和诺德公司的其他人员,在提交的工作之外;。
- 收到了2020年9月17日。
- 接受2020年10月29日。
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