文摘
转录组聚类的ARDS患者由于COVID-19识别不同免疫资料和成果。这说明之间的异质性COVID-19 ARDS患者和可能有助于建立个性化的治疗。https://bit.ly/3h61sCj
严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是呼吸道疾病的原因COVID-19(冠状病毒病2019)。病毒是在2019年12月首次发现在武汉,此后中国和全球传播,导致持续的SARS-CoV-2大流行,造成超过6.15亿例确诊病例的感染(https://covid19.who.int/)。虽然SARS-CoV-2感染人类的最大比例的特点是轻微的疾病,约5%至20%的病人住院COVID-19由于更严重的疾病,并要求进入重症监护室的弥漫性肺浸润和严重的低氧血1]。这反过来会导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展。导致ARDS多个和异质的因素,这是病理生理特点是急性弥漫性损害alveolar-capillary肺的障碍,导致overflooding肺泡空间以及严重限制气体交换(2,3]。在ARDS的因素是表面活性剂功能障碍以及减少肺泡的能力类型I和II (ATI和ATII)上皮细胞吸收多余的液体从空域进入肺间质。通常情况下,从肺间质流体被消除通过淋巴毛细血管由矢量离子运输。低氧血出现在ARDS的结果从通气/灌注不匹配和提高分流灌注,临床检测到双边混浊胸片,与降低肺癌合规和增加静脉血掺杂的含氧血液不足和生理死腔。此外,急性渗出性和增殖的阶段往往是屏障修复和/或肺纤维化。
个别例ARDS的持续时间不同,如上所述,各自的临床课程的范围可以从轻微到严重。ARDS可以被视为一种异构综合征,而不是单一的疾病状态。这种异质性一般ARDS人口中最有可能导致许多实验治疗ARDS的失败在过去的几十年中,以及最近的大型临床试验,尽管有前途的临床前数据4,5]。有很多在过去的几年中试图确定有意义的子组在ARDS,可能有不同的反应与ARDS治疗非常异构人口。临床参数用于ARDS患者的这种潜在的sub-phenotyping包括导致ARDS、ARDS的时间进程,程度的低氧血,动脉氧张力吸入氧气分数比,死腔分数,通气率,推动压力和射线照相模式(3,4]。血浆蛋白生物标志物被发现是特别感兴趣的关于他们的预后价值,如1)上皮损伤,如。先进的糖化结束产品的可溶性受体(sRAGE)和表面活性剂protein-D (SP-D), 2)内皮损伤,如。angiopoietin-2 (Ang-2)和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1), 3)系统性炎症(引发白介素(IL) 6日,可溶性肿瘤坏死因子(TNF) receptor-1,地震),和4)无序凝固(纤溶酶原激活物inhibitor-1、蛋白质C)。Cthe alfeeet al。(6)确定两个不同的sub-phenotypes ARDS的各自ARDS患者类分析结合了患者的临床和生物数据:hyperinflammatory次表型(表型2)高的特点是等离子体浓度的炎症生物标记,更高的血管加压的使用率,降低血清碳酸氢浓度,和脓毒症患病率高于表型1。病人归类为表现型2也有较高的死亡率和减少ventilator-free天和器官正常天两组比那些在表型1。Calfee和同事随后证实各自次表型分类分析方法在几个独立ARDS军团(7,8]。在一个独立的方法中,B操作系统et al。(9)确定两个相同的sub-phenotypes使用层次聚类,从而进一步确认的概念上和hypo-inflammatory ARDS的表型。
COVID-19 ARDS可以被视为一个同质的临床实体在考虑其最初的原因,以及肺损伤的病理生理学。病毒感染的支气管上皮和ATII细胞被认为发生通过各自SARS-CoV-2宿主受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)在病毒入侵到支气管肺泡系统中。然而,人类肺部被证明具有有限放任SARS-CoV-2由于有限ACE2表达(10]。上皮细胞和免疫细胞之间的相互作用从今以后一直患有严重的疾病有关,特别是那些涉及CCR1 CCR2和CCR511]。此外,Nouailleset al。(12]表明,内皮细胞产生炎性表型尽管没有被感染,从而导致免疫细胞进入肺泡腔室的招聘。强烈的中性粒细胞和单核细胞的招聘和hyper-activation与COVID-19 ARDS [13),以及特定的转录编程导致增强中性粒细胞胞外陷阱形成的中性粒细胞(14],凝固[15],immunothrombosis [16]。米ichalicket al。(17)表明,内皮屏障失败是由barrier-disruptive介质释放受感染的领空上皮,以及连续的免疫反应因素释放到血液中去。SARS-CoV-2可能触发profibrotic巨噬细胞在炎症的早期反应级联,导致肺泡破裂,最终,明显fibroproliferation [18,19]。
有趣的是,个别患者临床特征COVID-19 ARDS可能大大不同于彼此,尽管同质根本原因和相对统一的病理生理学:当一个病人可能已经改善后轻度的COVID-19 ARDS,另一个病人的健康状况迅速恶化,而第三个病人可能开发一种先进的纤维稳定状态。此外,各自贡献的程度的特定patho-mechanism观察疾病的严重程度可能大大不同个体之间。因此,通过结合临床和生物参数sub-phenotyping患者COVID-19 ARDS可能是有利的,因为它不仅可以预测疾病的结果更准确,而不是单一的标记,但也会增加预期成功的个人治疗方法。生物标志物面板的能力更准确地预测主机响应严重的肺部疾病,患者在临床决策支持更高的精度,是令人信服地证明了H博尔特et al。(20.在这个杂志。此外,米艾斯et al。(21)指出,早在2020年,它可能是一个特定的炎症、凝固、补体的激活和肺屏障失效的复杂的相互作用决定COVID-19疾病恶化的严重程度。这表明,理想的治疗方法应该是针对以上这些条件之一。因此重要的是要注意,COVID-19疗法目前采用通常只有一个目标,这就是病毒,或炎性反应、凝固。在这种背景下,政府的单克隆抗体,抗病毒药物、类固醇22)il - 1抑制剂(23),il - 6 (24],Janus激酶1/2 [25和集落刺激因子26),以及治疗抗凝剂(27),可以显著改善疾病进展和结果。尽管如此,COVID-19危重患者的死亡率仍然明显高。
在这个问题的欧洲呼吸杂志,我opez -米artinez等。(28报告两个转录组的识别集群的危重COVID-19不同免疫档案,以及一组特定的类固醇的影响在减少淋巴细胞激活,或在促进B细胞活化,分别在两组。这些发现提出充分理由的存在不同的底层发病的机制严重COVID-19潜在的用于改善这些患者的危险分层,以及更好的识别的特定配置文件可能会受益于个性化治疗减轻炎症反应。转录组集群较差的结果称为COVID-19转录组概要(CTP) 1和的特点是一个interferon-driven响应和CD4 + T淋巴细胞激活。此外,Lopez -米artinez等。(28]表明类固醇表达下调基因参与淋巴细胞的激活,但移植Janus激酶(激酶)/信号传感器和转录(STAT)通路的激活CTP1集群。之前它已经表明,可以激活JAK / STAT通路COVID-19患者il - 6和相关死亡率(29日,30.]。这些发现说明一个可能的原因的互补效应与类固醇和JAK / il - 6抑制剂联合治疗在抑制过度炎症反应,导致更好的结果对病人CTP1集群(24,25]。另一个集群称为CTP2显示改进的结果和特点是B细胞和调节性T细胞(Treg)激活和upregulation等免疫检查点的B细胞淋巴瘤2 (BCL2)和lymphocyte-activation基因3 (LAG3),以及免疫球蛋白和肿瘤坏死因子超家族。有趣的是,这项研究的结果证实了先前的报道Treg对病人产生有益影响的结果(31日,32]。Treg中扮演着重要的角色在维持免疫内稳态,从而抑制过度炎症反应。先前的报道表明,抑制函数之间保持免疫内稳态平衡Treg和克服SARS-CoV-2感染的抗病毒免疫反应是至关重要的。
病人的健康状况和一般情况恶化时显示上述体内平衡是中断33,34]。过度Treg活动被证明导致病毒的持久性,以及更多的生产促炎症病原体和有关的分子模式,加重炎症。相反,不足Treg活动被证明有助于积极的炎症反应包括细胞因子风暴,导致组织损伤和ARDS。因此,Treg各自地位和水平的选民可能基本目标为未来的治疗策略,以改善患者的结果COVID-19 [34]。Upregulation免疫检查点,尤其是co-inhibitory分子,可以激活或immune-paralysis淋巴细胞的标志(35,36]。程序性细胞死亡1 (PD-1)众所周知immune-paralysis标记,表明免疫细胞的疲劳。但是,先前的研究已经表明的比例IFN-γ-producing SARS-CoV-2-specific CD8+T细胞是PD-1更高+细胞比PD-1−细胞,表明SARS-CoV-2-specific CD8+T细胞有高表达的免疫分子检查站co-inhibitory不是筋疲力尽,但功能(37]。因此,评估免疫检查点是复杂的,需要考虑和免疫细胞功能。发现Lopez -米artinez等。(28]领域的未来挑战提供了重要的见解病毒诱导免疫细胞激活。值得注意的是,样品收集分析在他们的研究在2020年当前(2022)患者的治疗策略COVID-19 ARDS尚未建立。因此,转录组聚类分析比较反应无目前的标准治疗(抗病毒剂加上类固醇结合JAK / il - 6抑制剂)将有助于改进和升级当前的治疗策略。此外,调查是否只使用类固醇是重要的免疫调节疗法来确定这可能足以让病人分配CTP2由于不必要的免疫抑制治疗,防止继发感染。
ARDS是众所周知的异构的病理条件再分组。本研究通过Lopez -米artinez等。(28]表明COVID-19 ARDS也是一个异构现象,虽然有一个常见的病原,即SARS-CoV-2。重要的是,这项研究揭示了两个特定转录组的COVID-19 ARDS患者不同免疫档案和不同的结果。生物标记物可以在当前临床并不足以使各自分类的具体治疗病人。在未来,更多的临床试验,如组学分析的Lopez -米artinez等。(28]研究上面所讨论的,需要开发更有效和个性化治疗改善COVID-19 ARDS的结果。因此,挑战继续发展各自的个性化治疗和快速诊断方法更精确、免疫病理状态的综合评估改善结果COVID-19 ARDS患者。
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脚注
利益冲突:y Shindo报告赠款从日本医学研究和开发署(艾湄湾),日本促进社会科学;演讲酬金KYORIN制药有限公司,阿斯利康KK,第一三共制药公司,有限公司,日本勃林格殷格翰集团有限公司有限公司吉里德科技公司;葛兰素史克生物制品公司参与案件审判委员会;在提交工作。C。年代克鲁斯肯has nothing to disclose. M. Witzenrath reports grants from Deutsche Forschungsgemeinschaft, Bundesministerium für Bildung und Forschung, Deutsche Gesellschaft für Pneumologie, European Respiratory Society, Marie Curie Foundation, Else Kröner Fresenius Stiftung, Capnetz Stiftung, International Max Planck Research School, Actelion, Bayer Health Care, Biotest and Boehringer Ingelheim; consulting fees from Noxxon, Pantherna, Vaxxilon, Aptarion, GlaxoSmithKline, Sinoxa and Biotest; lecture honoraria from AstraZeneca, Berlin Chemie, Chiesi, Novartis, Teva, Actelion, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Biotest and Bayer Health Care; and the following patents issued: EPO 12181535.1, IL-27 for modulation of immune response in acute lung injury; WO/2010/094491, means for inhibiting the expression of Ang-2; DE 102020116249.9, camostat/niclosamide cotreatment in SARS-CoV-2 infected human lung cells; PCT/EP2021/075627, new medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators; outside the submitted work.
- 收到了2022年10月17日。
- 接受2022年10月26日。
- 版权©2023年作者。
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