摘要
在最初的利福平耐药结核病的短期治疗方案中,贝达喹啉被证明是治疗氟喹诺酮耐药的适当核心药物,确保了早期转化和无复发治愈。使用利奈唑胺没有同样的早期效果。https://bit.ly/3gWuf9z
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在孟加拉国,一种标准化的短期治疗方案(STR)对被诊断患有耐利福平结核病(RR-TB)的患者非常有效,这些患者没有证据表明对氟喹诺酮有初始耐药,而且之前也没有对RR-TB进行过治疗[1].STR依赖氟喹诺酮类药物,即加替沙星、左氧氟沙星或莫西沙星作为核心药物,其中加替沙星在确保无复发治疗方面最为有效[2].至少在头4个月期间使用了二线注射剂,以防止选择氟喹诺酮耐药(亚)人群[3.].其他药物作为辅助药物。
迄今为止,很少有证据表明对氟喹诺酮耐药RR-TB进行有效的标准化短期治疗[4].在贝达喹啉在孟加拉国上市之前,对氟喹诺酮类药物有初步耐药但对卡那霉素敏感的患者进行快速局部表型药敏试验[5],利奈唑胺(L)和大剂量加替沙星(G)均加入到相同的背景方案中(成分:K,卡那霉素;Pt, prothionamide;Hh,高剂量异烟肼;氯法齐明C;E、乙胺丁醇;和Z,吡嗪酰胺)组成利奈唑胺强化STR (LZD/GFX-STR: 2LGKPtHhCEZ/ 2GKPtHhCEZ/ 5GCEZ)。一旦贝达喹啉(B)可用,将其添加到背景方案中,构成基于贝达喹啉的STR (BDQ-STR: 4BKPtHhCEZ/ 5BCEZ)。在第一种方案中,仍包括加替沙星。当耐药水平不高时,大剂量氟喹诺酮类药物可克服氟喹诺酮类药物耐药[6].利奈唑胺(600毫克)最近被世界卫生组织列为“a组”,用于增加该方案的杀菌和杀菌活性[7].在第二种方案中,贝达喹啉是一种具有高杀菌和高杀菌活性的药物,取代氟喹诺酮类作为核心药物,并在整个治疗过程中使用[8].研究了所有开始使用LZD/GFX-STR或BDQ-STR的RR-TB患者。后验二线药物的参考DST是在孟加拉国或安特卫普的超国家参考实验室进行的。如果GFX的最低抑制浓度(MIC)为2 mg·L,则初始氟喹诺酮耐药被归类为“高水平”−1或更高剂量Löwenstein-Jensen,或氧氟沙星8mg·L−1在琼脂。采用全基因组测序或Sanger测序进行突变分析。所使用的方法见别处[9].所有开始任何STR方案的患者都提供书面知情同意书。目前鉴定分析的伦理批准由热带医学研究所机构审查委员会(1233/88)提供。
表1显示所有21例接受LZD/GFX-STR或BDQ-STR治疗的患者。排除了2例氟喹诺酮敏感的RR-TB患者,首次采用二线加替沙星为基础的方案(LZD/GFX-STR)。在这两种情况下,用LZD加强STR的效果无法评估,因为加替沙星仍然是一种完全有效的核心药物,并推动无复发治疗。一名接受BDQ-STR治疗的患者患有氟喹诺酮敏感的RR-TB。在这里,初始氟喹诺酮耐药的存在或不存在不影响治疗结果,因为BDQ-STR中不包括氟喹诺酮类药物。该患者未被排除在进一步分析之外。另一位患者被排除在外,因为BDQ-STR的细菌学效应无法评估。在第1个月进行培养转换获得良好的初始反应后,该患者变得极度不粘附,第4个月培养恢复,6个月后拒绝进一步治疗。其余18例患者被纳入用利奈唑胺加强加替沙星为基础的STR或用贝达喹啉取代氟喹诺酮的细菌学效应分析。
在18名患者中,有5名此前因STR治疗失败,所有5人都接受了BDQ-STR治疗。绝大多数患者涂片镜检显示菌量较高。在17例氟喹诺酮耐药RR-TB患者中,MIC数据显示16例患者具有高度耐药性。1例接受LZD/GFX-STR治疗的患者有低水平氟喹诺酮类耐药。
在接受LZD/GFX-STR治疗的7例患者中,3例(43%)治愈无复发。没有患者在第1个月和第2个月有稳定的培养转化(29%)。3例患者治疗失败。另一位患者在治疗2个月后死亡,但培养和涂片仍呈阳性。这名年轻女性在非常危急的情况下开始治疗,她患有空腔病,细菌载量非常高,体重指数(BMI)为11.6 kg·m−2有严重呕吐症状。
在接受BDQ-STR治疗的11例患者中,9例(82%)治愈,无复发。11人中,7人(64%)在第1个月转换,9人(82%)在第2个月转换。1例患者在第3个月首次进行培养转换并治愈,但在治愈后5个月复发。第二名患者在第2个月时首次接受涂片显微镜检查,但在进行培养前死亡。死亡原因记录为心肺功能不全。2例患者均为晚期结核病患者,BMI值极低,分别为12.2和12.8 kg·m−2,细菌负荷高,且转化相对较晚。
采用BDQ-STR治疗的患者发生稳定转化的速度更快(log-rank检验:p=0.02;转换时间是指从治疗开始到第一次阴性培养之后没有进行阳性培养之间的时间;1例无培养结果的患者,双乙酸荧光素生命染色[10]结果被使用)。BDQ-STR组11例患者中有7例在1个月后发生稳定培养转化,而LZD/GFX-STR组7例患者中无一例发生(p=0.01)。无复发治疗(与失败、复发或死亡)在BDQ-STR治疗的患者中更常见(82%(9/11))。与43% (3/7);p=0.09,卡方检验),但在0.05水平上差异不显著。
我们的研究证实贝达喹啉可作为治疗氟喹诺酮耐药RR-TB患者的核心药物。
以前的使用正在被列入评价结核病药物可能有效性的评价标准[7].我们的研究结果表明,这主要适用于发挥最高杀伤活性的药物,即该方案的核心药物。事实上,在我们的研究中,相同的背景方案与另一种核心药物联合使用时是有效的。“以前使用过”不应被视为排除方案中杀灭活性低于其他药物的伴随药物的绝对评价。
在1例复发患者中,基因型DST未获得贝达喹啉耐药。伴随药物是确保早期耐药预防的关键。巴基斯坦的一项研究表明,二线注射药物可很好地防止获得性贝达喹啉耐药[11].含有贝大喹啉的方案没有高耐药预防活性,导致获得性贝大喹啉耐药率过高[12].
在LZD/GFX STR中,治疗早期加替沙星联合利奈唑胺的疗效不及GFX-STR中贝达喹啉的疗效。尽管在LZD/GFX-STR治疗的所有患者中,卡那霉素和大多数乙硫胺具有杀菌活性,利奈唑胺具有额外的活性,但LZD/GFX-STR治疗的患者在1个月时没有早期稳定的转化,而BDQ-STR治疗的大多数患者经历了早期转化。可能加替沙星的残留活性很小,利奈唑胺似乎不能促进早期培养转化,这表明利奈唑胺不符合核心药物的条件。没有核心药物,治疗方案效果较差[8].另一方面,在尼日尔,利奈唑胺被有效地用作氟喹诺酮敏感的RR-TB患者的伴药,并作为二线注射药物治疗的禁忌症[13].
我们的样本量太小,无法断定BDQ-STR与LZD/GFX-STR相比,无复发治愈的确定性为95%。然而,培养转换数据显示,在主要由氟喹诺酮耐药患者组成的队列中,BDQ-STR比LZD/GFX-STR具有更早的杀伤作用。
总之,贝达喹啉在推定有氟喹诺酮耐药的患者(包括先前使用二线药物治疗的患者)中作为三线耐药结核治疗方案的核心药物。二线注射药物提供了必要的高抗性预防活性。
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确认
我们感谢孟加拉国达米恩基金会的诊所和实验室工作人员以及安特卫普热带医学研究所分枝杆菌学实验室的工作人员。
脚注
作者贡献:T. Decroo和A. Van Deun构思了这项研究。A. Van Deun、K.J.M. Aung、M.A. Hossain和M. Gumusboga收集并准备了达米恩基金会孟加拉国的数据。M.A. Hossain和M. Gumusboga进行了药物敏感性测试。T. Decroo和A. Van Deun分析了数据。所有共同作者都对研究结果的解释做出了贡献。A. Van Deun和T. Decroo写了初稿。所有合著者都严格修改了后续版本,并批准了最终版本。
利益冲突:b.c e De Jong报告说,美国国际开发署为Bedaquiline治疗耐多药结核病的STREAM试验提供了赠款;以及Panacea科学顾问委员会的成员,这两项都是在手稿提交前36个月内完成的。所有其他作者声明没有利益冲突。
- 收到了2021年7月29日。
- 接受2021年8月30日。
- 版权所有©作者2022。
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