抽象
检测潜伏结核感染患者早期结核的新实验工具对实现全球结核控制具有临床意义。在这篇文章中,讨论了这些测试如何适用于未来的结核病管理。http://bit.ly/35WiozD
介绍
实现全球结核病(TB)控制的远大目标,将需要通过预防性治疗或疫苗接种预防活动性疾病的发展,那些潜伏性结核感染(LTBI)更加强调1]。ñew shortened regimens of 1–3 months duration potentially allow much wider and more effective use of preventive therapy [2,3]。一个重要的障碍是,可靠地识别疾病进展高危人群的能力有限,这导致需要大量治疗(NNT)以预防结核病病例[4]。因此,人们有兴趣开发新的诊断测试,以便更好地预测结核病,从而实现更有针对性的预防治疗和更低的NNT [五]。这些通常称为用于初始TB的测试,从概念所产生结核病预测具有低NNT最可能反映了相乘的早期炎症反应的检测结核分枝杆菌[6]。有一些有前途的生物标记物正在开发中,并正在作为早期结核病测试进行评估[7]。尽管还需要几年时间验证和批准诊断方法才能用于临床,但此类检测有可能改变结核病管理模式,并为结核病控制提供一种新的方法。然而,这些测试如何适用于未来的结核病管理和控制算法还没有完全定义,它们的潜在效用仍然存在局限性,这方面的研究也存在一些空白。
预测测试是如何工作的?
感染结核分枝杆菌结果在大约90%的病例中,获得性免疫反应可有效控制机体的肉芽肿,并可预防临床疾病。潜伏性感染的诊断也依赖于这种抗原特异性反应的检测体内与结核菌素皮肤试验(TST)或体外与interferon-γ释放试验(干扰素释放)。然而,这些试验的阳性预测值较低(3年平均2-3%),自最初感染后随时间延长而恶化[8,9]。据报道,尽管预测价值更好的孩子更有可能被测试时间感染后不久,那些提供治疗的证据LTBI降低风险的后续疾病发展但例数十分高(36 - 179根据结核病的发病率在设置和测试),导致不必要的不良事件和高相关的成本。增加IGRA的截止值或从常规全血计数中计算单核细胞/淋巴细胞比率已被证明可以识别那些处于疾病发展风险增加中的人,但这些方法的敏感性很差,这并不令人意外。最近,世界卫生组织(世卫组织)批准的目标产品配置文件(TPP)建议小说测试来预测结核病发展,灵敏度和特异性活动性疾病进展2年时间应该至少75%(最低限度)到90%(最优),这将减少大约十到二十五的例数十分10,11]。
为了理解这些新的预测性测试可能是如何工作的,需要考虑结核病的演变。肉芽肿可在消毒感染成功,但在许多这些最初感染的,可行杆菌被认为将持续(但值得注意的是,我们没有测试,以确定可行杆菌的存在,并在其中这种情况继续下去,因此是未知的比例)。如果肉芽肿控制失败,随后的响应当地病理和全身性疾病的这种驱动发展增加杆菌负荷和宿主细胞浸润。然而,数据显示,到卫生服务这一疾病过程的发生和症状发展,并提出这一阶段可如果不是几年需要几个月的时间。结核病患病率调查突出,大多数在那些培养阳性的疾病社区发现不寻求医疗保健和否认典型的结核中毒症状,但对胸片(CXR)可见异常[12]。利用正电子发射断层扫描或计算机断层扫描(PET/CT)成像的研究显示,实质病变提示在可见CXR病变之前已发生病变[13]。因此,有对疾病的早期发现,那里的人是很好,不知道的症状,而不是寻求医疗保健,类似于筛查癌症的方法的窗口。检测疾病的早期阶段,以确定那些在未来的临床表现的风险是目前最可行的办法。
用于预测疾病发展的转录生物标志物
许多方法已被用于诊断发展,其中包括1)检测低水平的结核分枝杆菌抗原或核酸,2)鉴定结核分枝杆菌特异性免疫表与疾病风险和3)关联检测宿主RNA或蛋白质签名早期疾病敏感[14-16]。与在IGRA使用的基于T细胞再刺激方法,使用转录来评估mRNA丰未受刺激的血宿主反应的更全局的考虑,已被证明为开发早期疾病生物标志物的最成功的。在过去的十年中,大量利用RNA测序或微阵列生物标志物发现的研究已经确定在全血中mRNA转录签名区分那些具有临床,活动性肺结核,从那些隐性感染或其他疾病[17]。这些方法描述了疾病状态之间全球宿主反应的差异,反映了循环免疫细胞中基因表达的变化及其在血液样本中的相对丰度。值得注意的是,经研究发现活动性结核病的治疗可使转录的改变趋于正常[18]。此外,对预测疾病也很重要的是,对于活跃的TB相关转录本的一个子集,在无症状个体中,在临床疾病发展之前,通过PET/CT成像证实了早期结核病病理学,可以检测到丰度的变化[19]。以下高危人群队列研究还表明,转录签名可以临床表现之前区分至少一年无进展进展者[20.]。虽然这些研究确定确切的成绩单签名已与不同的研究人群,目标和生物信息学方法不同,有相当多的重叠和成绩单的合作关系,并通过他们反映的生物过程是一致的[21,22]。
虽然在最初的研究多个签名发表会见了世界卫生组织的阈值[7],它们出现在研究人群外面那些在他们被发现表现较差。最近的一项荟萃分析,从含有127箱子初期TB,即等效进行确定了八个签名四项研究评估对汇集的数据集17个公布的候选TB签名。However, all failed to meet the minimal standard of 75% sensitivity and specificity for disease progression at 2 years proposed in the WHO TPP [22]。
这些局限性在一定程度上反映了疾病进展的两个重要特征,即有相当比例的早期疾病患者将自行痊愈,而未通过假阳性检测。其次,疾病的进展率是异质性的。虽然某些进展可能需要数年时间,但那些发展较快的疾病只会在接近临床疾病发作时检测呈阳性。确实,8个已识别的疾病发展特征的阳性预测值在3个月内为11.1-14.3%,在6个月内为9.5-11.7%,在24个月内为6.8-9.4% [22]。假设60%治疗效果[23,24这些值转换成12-15,14-18分别为18-25和,NNTs,但应牢记,他们是人口依赖(主要是结核病发病相关,如果不考虑宿主的免疫抑制)(图1)。
此外,还有与转录组方法的灵敏度和特异性的固有问题。基因表达是由主机响应的性质决定的;然而,并非所有形式的结核病都有一个共同的发病机制。其结果是,转录响应可以在儿童早期或在免疫妥协的宿主中粟粒疾病不同,在疾病演示。值得注意的是,这些转录签名就是约90%,甚至在确认活动性疾病,这固有地限制了灵敏度对初期疾病[灵敏度25]。此外,其它的疾病共享全血转录反应的元素在TB中发现,这限制了测试的特异性。特别地,所述干扰素信号,这是在许多TB转录签名的最富集的通路,也就是在未经治疗的HIV感染的转录应答的重要组分[19]。
最后,这些生物标记标签来在临床护理的作用,需要几个步骤将这些转化为检测常规使用[26]。全基因组发现方法需要被翻译成更容易处理,如多重PCR或NanoString的反技术,在最简约套预测成绩单。评分方法必须被确定,以提供诊断截止值和劳动密集型的RNA提取方法需要被简化并且理想地整合到诊断平台。正在取得进展,与公司,如造父变星在GeneXpert平台上开发的墨盒来监视主机mRNA丰度的实时PCR。这些试验,一旦开发,然后应在未来的研究中其用途的人群其临床和公共健康效用评估[10然而,同样重要的是,以反映在克服所有这些步骤的手段,许多有前途的生物标志物失败的挑战,进步到诊所。转录的生物标志物慢慢地使他们的方式到临床实践主要是在癌症领域,其中一些商业产品可用来测量转录丰,组织样本主要英寸另外,尽管在此阶段为疾病进展的外观短期预测的目的转录生物标记物最有前途的,它可以是其它方法,特别是T细胞活化标记物或从蛋白质组学研究或在早期开发的其它方法衍生的生物标记物,可能会在较长时期内更加丰硕。
潜在的临床应用测试
全血转录生物标记物标记在预测疾病的临床进展明显进展。如果最小的测试性能WHO推荐的可以达到的技术难题攻克,转录基于生物标志物的测试按住选择高风险结核病人的预防性治疗的承诺。在图1我们展示了一个潜在的使用这些测定。在低发病率的设置,这些可能包括家庭,学校和传染性肺结核病人,医护人员和高发病率国家的新移民的职业接触。在高发病率的设置,可以进一步用于社区筛查早期TB测试[27]中,例如在(双)年度广告活动。因为时间滞后效应,其中的炎症反应可以开始后仅几个月结核分枝杆菌感染,重复检测可能是必要的。因此,我们可能需要重新考虑评估和检测风险人群(如家庭接触者)的方法,这些人群通常只被评估为结核病感染的证据(使用IGRA或TST),并考虑在基线进行预防性治疗。一个新的算法,结合新的预测诊断测试,可能需要重复测试6个月或每年间隔2-3年。诊断和治疗算法的比较应该在临床试验中进行评估,但还需要探索患者和提供者对不同方法的看法。此外,技术可行性和负担能力将是重要的考虑因素,需要进行成本效益分析,以便为有关目标群体和试验频率的政策决定提供信息。基于转录生物标志物的检测也可用于筛选有症状的患者或那些CXR异常的结核病患者,方法是更准确地识别那些需要进一步诊断以进行细菌学确认的患者[28],这也是出于成本考虑很重要。由于没有时间滞后的效果,用于该用途的情况下灵敏度预期比对于预测高,而特异性可能更低,因为疾病的替代性原因可能引发类似的转录响应。
目前还不清楚是否转录biomarker-based测试应该用于指导预防治疗患者受损细胞介导免疫性,如艾滋病毒携带者,移植前患者和那些使用肿瘤坏死factor-α阻断剂(28]。在这些目标中包含的组结核分枝杆菌感染可能会迅速发展成严重的疾病,具有窄的时间窗口,以测试初期TB。因此,电流接近风险分层,有或没有结合IGRA流行病学因素,可以保持适当的。
这些新的测定法提出的另一个问题是如何初始TB,由正预测试验,但负分子测定或定义结核分枝杆菌文化,应及时治疗。临床试验将被要求建立预防性治疗的非劣效性,以全程化疗,具有潜在作用的缩短(例如2 months) four-drug regimens [29]。
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致谢
该项目是为潜伏性结核病组进行全球结核病网络活动的一部分。此外,这项工作是研究的一部分进行感谢Ricerca科伦特的卫生凌特4,方案2的意大利外交部授权。
脚注
支持声明:这项工作得到意大利卫生部Ricerca Corrente的支持。本文的资助信息已存入交叉引用出资者注册。
利益冲突:H. Esmail有没有透露。
利益冲突:F. Cobelens有没有透露。
D. Goletti报告赠款和个人费用从库德尔,自Qiagen,扬森和DIASORIN,外提交作品的个人费用:利益冲突。
- 收到了2019年10月5日。
- 公认2019年12月27日。
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