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临床上重要的支气管扩张患者以嗜酸性粒细胞炎性endotype治疗与附加mepolizumab或benralizumab显示FEV的显著改善1,症状负担和生活质量http://bit.ly/2AZvBLm
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支气管扩张是一种慢性和经常进行性疾病,经常与重要的相关症状负担,需要强化治疗。不管多个潜在的根本目的,气道炎症的恶性循环,结构气道损伤、粘液清除受损和呼吸道病原体收购是疾病进展的关键的致病途径(1]。
尽管炎症在支气管扩张经典视为中性,越来越认可的是,嗜酸性粒细胞可能在疾病中发挥作用。过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA)是一个常见的原因主要是嗜酸性的支气管扩张。小型研究表明,相当数量的患者气道嗜酸性粒细胞即使排除潜在ABPA和哮喘患者。Tsikrikaet al。(2)发现,在支气管扩张患者40扣除哮喘和ABPA的30%,总有痰嗜酸细胞增多症定义为细胞> 3%。这支持的可能性,可能会有一个嗜酸性endotype支气管扩张,尽管发表数据的患病率和临床意义上气道嗜酸性粒细胞和系统性在支气管扩张仍然有限2,3]。
Mepolizumab,人性化单克隆抗体,降低血液中嗜酸性粒细胞计数和组织通过阻断白介素(IL) 5,一个关键的嗜伊红血球细胞因子,以及防止其绑定到嗜酸性粒细胞表面受体(4]。严重患者嗜酸性哮喘、附加mepolizumab治疗导致恶化的频率减少,减少症状负担,提高患者的生活质量(QoL),此外,有口服皮质类固醇(OCS)保留效应(4- - - - - -8]。
使用mepolizumab嗜酸性慢性阻塞性肺疾病(COPD)有关年增长率较低的中度或重度急性加重(9,10]。Benralizumab的生物药物阻断α-chain IL-5受体(IL5Rα),导致一个锁定细胞介导细胞毒性。使用benralizumab导致减少急性加重和口服避孕药使用在严重嗜酸性哮喘患者11),但附加benralizumab无关年增长率较低的慢性阻塞性肺病急性加重(12]。总的来说,有一个相当大的重叠不同嗜曙红细胞疾病(过敏和嗜酸性哮喘,嗜酸性肉芽肿病与polyangiitis (EGPA)、过敏性支气管肺的曲霉病/霉菌病(ABPA / M))以及条件可能与嗜酸性粒细胞显著的外围(asthma-COPD重叠综合征(治疗),嗜酸性COPD)。已经认识到,不仅严重哮喘的临床表型可能有不同的底层endotypes [13];最近,一个试点研究的四个严重不受控制的哮喘患者和伴随的支气管扩张显示的功效mepolizumab发作,用力呼气量在1 s (FEV1)血痰和鼻嗜酸性粒细胞(14]。目前的回顾性病例分析的目的是研究使用anti-IL5 anti-eosinophilic治疗的效果和患者anti-IL5α单克隆抗体的主要诊断支气管扩张和一致的嗜酸性粒细胞endotype定义为可再生的外围eosinophila·µL≥300细胞−1在基线或之前启动的长期口服治疗。
总体而言,450例,占1392磋商,在定期随访的成人支气管扩张诊所汉诺威医学院(汉诺威,德国)2016年1月至2018年10月。其中,11%的人血液中嗜酸性粒细胞·µL≥300细胞−1在稳定的状态。在21个病人群我们决定启动治疗anti-IL5或anti-ILRα抗体由于难治性疾病,尽管优化维护疗法,包括推荐的疫苗接种,肺康复、日常胸部物理治疗与兼职nebulised黏液溶解的和三重吸入疗法包括大剂量吸入糖皮质激素和长效双重支气管扩张剂治疗。> 18岁的所有患者,临床上重要的支气管扩张的症状特点,包括咳嗽和痰生产在一周的大部分时间以及发作史,计算tomography-confirmed支气管扩张和被称为我们的成人支气管扩张诊所胸部医生的诊断支气管扩张。此外,所有受试者频繁或严重肺发作需要口服避孕药在前一年,慢性气流限制,减少生命质量和持久性以及可再生的外围嗜酸性粒细胞·µL≥300细胞−1在基线或长期口服避孕药治疗开始之前,分别。
总的来说,接受mepolizumab 12支气管扩张患者和9名患者接受benralizumab后完成后续数据3和6个月的治疗,包括急性加重的数量在前面的12个月里,肺功能测试,血液嗜酸性粒细胞计数,修改医学研究理事会(湄公河委员会)呼吸困难量表,24小时痰量和总体生命质量测量使用视觉模拟量表(血管;分数清廉)。其中,10(48%)是女性;中位数(四分位距(差))年龄为55岁(51-58)年;中位数(差)的慢性呼吸道症状为18.6(5.8 - -38.1)年;和中值(差)持续时间已知的支气管扩张为2.8(1.1 - -13.1)岁。14例(67%)患者长期口服治疗,3例患者接受抗炎阿奇霉素维持治疗和四个患者获得omalizumab过敏性哮喘和/或ABPA之前治疗。最常见的病原体在痰培养来自烟曲霉属真菌(n = 4),紧随其后的是金黄色葡萄球菌(n = 3),流感嗜血杆菌(n = 3)铜绿假单胞菌(n = 2)。八个受试者前吸烟者;没有主动吸烟者的研究小组。全面和彻底的诊断检查后根据当前指南(15,16),包括支气管扩张剂可逆性测试,呼出一氧化氮分数,测量鼻一氧化氮,汗水测试和小组遗传学雌性生殖道和初级纤毛运动障碍(PCD)致病基因变异表明,支气管扩张的病因学是严重和耐火嗜酸性哮喘(n = 4),严重的过敏和嗜酸性哮喘(n = 4), ABPA / M (n = 4)特发性(n = 2),这些“可信赖医疗组织”(n = 1), EGPA (n = 1)和PCD (n = 1),由治疗医生。在剩下的四个主体之间没有区别可以严重和耐火嗜酸性哮喘和EGPA根据EGPA建立标准,作为疾病表现仅限于上下呼吸道(没有antineutrophil胞质抗体检测,哮喘史,≥10%的嗜酸性粒细胞微分白细胞计数,副鼻窦异常和radiographical检测瞬态肺混浊或鼻腔鼻窦)细菌(transbronchial或活检含有血管显示嗜酸性粒细胞的积累在血管外的地区)(17]。我们没有进行支气管挑战测试所有的病人显示轻微到严重慢性气流限制在基线,19(90%)的21个学科已经显示至少中度慢性气流限制。
Mepolizumab 100毫克(每4周)和benralizumab 30毫克(每4周第一三剂,然后每8周)进行皮下注射,作为严重嗜酸性许可用于哮喘。所有受试者难治性疾病尽管优化维持治疗,这两种药物被用作针对性和个性化治疗的一部分,不需要伦理咨询。SPSS统计(25.0版本;IBM公司,美国纽约阿蒙克市)和占据(版本13.0;美国StataCorp,大学城,TX)统计软件项目被用来分析数据。比较在不同时间点进行了使用非参数Wilcoxon符号秩检验。小动物——一张长有p值< 0.05的被认为是具有统计学意义。
与anti-IL5和anti-IL-5Rα治疗6个月的治疗后中值(差)FEV1从53(40 - 69)%预计增加68 (38 - 94)% pred (图1一个;p = 0.033)。在同一时期,中值(差)年恶化率提高3(1 - 6)发作在基线1 (0 - 3)(图1 b;p = 0.059)。类似的结果观察值(差)分数的湄公河委员会呼吸困难,减少从2 (1 - 3)0 (0 - 1)(图1 c;p = 0.008)。patient-reported结果,中值(差)生命质量(血管)明显改善4(3 - 6)到7 (5 - 8)(图1 d;p = 0.002),而中位数(差)嗜酸性粒细胞计数显著降低从800年(550 - 1240)细胞·µL−1100(0 - 100)细胞·µL−1(图1 e;p < 0.001)和痰量中值24小时(差)减少从10 mL(8-25) 8(0 - 14)毫升(图1 f;p = 0.009)。在所有14患者长期口服避孕药治疗OCS-sparing效果观察与治疗。14的患者能停止口服治疗,而五个病人能够减少口服剂量(强的松等效值(差)6.5(4.3 - -7.8)毫克基线v与3.8 (1.8 - 5)mg后6个月;p = 0.042)。使用改进的FEV1血嗜酸性粒细胞减少和改善任何主观测量(湄公河委员会或QoL)作为响应标准13(62%)的21个病人分为反应anti-eosinophilic治疗(18]。
总的来说,mepolizumab benralizumab耐受性良好。一个底层OCS-dependent嗜酸性哮喘患者经历了双边肺炎,需要住院治疗10天后mepolizumab的第一个应用程序。另一个病人与EGPA发达慢性腮腺炎与mepolizumab接受治疗后几个月。然而,在这两个学科的这些事件被评为治疗医生与mepolizumab与治疗无关,而是与底层条件有关。
总的来说,临床上重要的支气管扩张患者嗜酸性粒细胞炎性endotype、没有对标准治疗和治疗支气管扩张与附加mepolizumab或benralizumab显示显著减少的血液嗜酸性粒细胞FEV的显著改善1、症状负担和生命质量。此外,我们观察到的频率降低年恶化的趋势。我们的研究结果表明,单克隆抗体anti-IL5或anti-IL5Rα可能是有前途的附加anti-eosinophilic这个广泛使用病人的治疗方案。
我们的结果与先前的研究显示减少急性加重患者使用mepolizumab或benralizumab嗜酸性哮喘和慢性阻塞性肺病嗜酸性(5,8,10,11,19]。此外,C·赫普et al。(6描述生命质量的增加和减少症状负担,类似于我们的发现。我们的研究也有一些局限性。首先,样本量太小而恶化的观察期间是比较短所以频率必须折合成年率。然而,我们的研究结果可能会更让人印象深刻的是12个月的治疗后。第二,生命质量的测量血管支气管扩张患者不进行验证。然而,类似的脉管曾被用来量化为下呼吸道感染症状在支气管扩张和显示良好的有效性,可靠性和响应能力的评估整体症状负担(20.]。所有的病人在研究中有一个主要的诊断支气管扩张,但是有明确的证据重叠与其他嗜曙红细胞疾病包括哮喘,ABPA EGPA。这并不奇怪,因为重叠支气管扩张和其他呼吸道疾病是常见的,我们不过证明anti-IL-5疗法的有效性在一群包括特发性和PCD-related支气管扩张患者没有明显的重叠。最后,我们的案例研究的结果是初步的,还有待决定是否随着时间的持续的影响。
然而,我们的研究结果强调的重要性,认识到潜在的炎症endotype作为成功治疗的先决条件符合治疗的概念特征(21]。支气管扩张一直视为一个纯粹的中性疾病。在这方面,我们的研究结果挑战气道疾病的传统定义。然而,随着炎症持续存在,疾病进展和组织损伤以及进一步的慢性感染等并发症出现,支气管扩张的起源可以毫无疑问是不可能建立。鉴于大多数最近的临床试验在支气管扩张(主要解决中性粒细胞炎症和感染)已经成功,我们建议支气管扩张之间存在共同的生物机制和一些嗜曙红细胞疾病在许多病人22- - - - - -24]。
总之,一个随机对照试验评估使用单克隆抗体anti-eosinophilic作为抗炎与临床上重要的支气管扩张和受试者的附加治疗嗜酸性endotype是十分必要的。
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脚注
利益冲突:j .随处报告赠款和个人从拜耳医疗费用,Insmed Grifols,个人费用MSD夏普和Dohme,阿斯利康和基耶西,在提交工作。
利益冲突:美国Konwert没有披露。
利益冲突:j . Fuge没有披露。
利益冲突:美国Dettmer没有披露。
利益冲突:t Welte个人费用咨询委员会工作报告和讲座从阿斯利康、葛兰素史克、Grifols, Insmed、拜耳、诺华的行为研究;个人费用咨询委员会工作和讲座从勃林格公司和辉瑞在提交工作。
利益冲突:f.c Ringshausen报告拨款,个人费用和其他从拜耳医疗、Insmed德国和诺华,从Grifols赠款和个人费用,从MSD夏普和Dohme个人费用,阿斯利康勃林格殷格翰集团和漩涡,个人费用和其他从基耶西和基列,从Polyphor赠款,资助和其他从InfectoPharm,其他从雅培,辉瑞公司Oxycare,阿洛温斯坦,默沙东,顶点,Parion, Cetaxsys, Corbus,葛兰素史克,帕里,APOSAN Zambon,外提交的工作。
- 收到了2019年2月14日。
- 接受2019年10月5日。
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