摘要
导言:IPF是一种致命的孤儿性纤维化肺疾病,迫切需要下一代治疗。RGD结合整合素是参与TGF-b活化、成纤维细胞迁移和肌成纤维细胞存活的有吸引力的治疗靶点。IDL-2965是一种选择性口服小分子整合素拮抗剂,正在开发用于IPF和其他严重纤维化疾病。
目的:IDL-2965的效力、选择性、药代动力学、安全性和抗纤维化活性的临床前表征。
方法:一项强有力的药物发现活动确定了具有强抗纤维化活性和良好PK的整合素拮抗剂。IDL-2965从这些筛选中脱颖而出,其效力、选择性、抗纤维化功效以及在正式毒理学项目中的安全性均得到了表征。
结果:IDL-2965对人αvβ1、αvβ3和αvβ6的细胞效价分别为1.5、1.4和0.4nm。大鼠和非人灵长类动物的口服给药提供了t1/2≈ 8小时。每日一次口服治疗剂量可减少多个器官系统模型的纤维化,最小有效剂量范围为0.4-3 mg/kg。在肺纤维化的博莱霉素模型中,0.4 mg/kg的治疗剂量显著降低纤维化,与吡非尼酮的联合研究表明符合当前的护理标准。28天GLP安全性研究表明,治疗指数较大。
结论:IDL-2965是一种选择性整合素拮抗剂,在低剂量、每日一次口服时具有显著的抗纤维化作用,在正式毒理学和安全药理学研究中具有良好的安全性。基于这些结果,一项在健康受试者和IPF患者中检查IDL-2965的临床研究将于2019年开始。
脚注
引用本文为:欧洲呼吸杂志2019;54:补充。第63页,第5374页。
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