抽象
背景:具有PDZ结合基序(TAZ)和Yes相关蛋白(YAP)的转录辅激活物是Hippo途径的关键下游效应物。TAZ被认为是YAP的同系物。最近的研究表明,TAZ基因敲除小鼠表现为肺气肿,而YAP基因敲除小鼠表现为支气管形态发生异常,这些差异的原因尚不清楚。
目标:通过产生TAZ和YAP的肺上皮特异性条件敲除小鼠(cKO小鼠),比较TAZ和YAP在肺发育中的作用。
方法:用表面活性蛋白C驱动Cre重组酶等位基因制备Taz和Yap-cKO小鼠。为了从肺上皮细胞中鉴定Yap消融的基因,对Yap-cKO胚肺进行了RNA序列分析。我们用siRNA抑制YAP和TAZ的人肺上皮细胞株证实了我们在体内的发现。
结果:在肺发育中,Yap在肺发育的胚胎期高表达,而Taz在肺泡早期高表达。Taz-cKO成年小鼠在成年期表现为肺气肿,而Yap-cKO小鼠在出生时是致命的,并且表现为支气管分支异常。RNA-seq分析表明,YAP消融降低了Sonic-hedgehog(Shh)的表达,这对正确的分枝形态发生至关重要。我们还发现,TGF-β刺激诱导细胞株Shh表达,TAZ或YAP基因敲除抑制Shh的表达。
结论:我们的研究结果表明,在肺上皮细胞肺发育和必要的适当肺发育的不同阶段TAZ和YAP功能。我们的研究结果表明TGF-β和Shh之间的新途径的存在。
脚注
引用本文为:欧洲呼吸杂志2019;54:增刊。63号,OA3604。
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