文摘
干粉吸入器(dpi)交付抗生素的抑制的治疗铜绿假单胞菌最近在囊性纤维化患者发展,现在越来越多地取代耗时nebuliser疗法。研究表明,非吸入妥布霉素的疗效由DPI是湿nebulisation相似。然而,有许多差异由DPI和nebuliser吸入抗生素治疗。问题是是否以及在多大程度上吸入技术和其他危险因子影响抗生素的有效性由DPI与nebulisers相比。卫生专业人员应该意识到干和湿气溶胶之间的差异,以及危险因素的影响效果,以个性化治疗,给病人和更好地理解适当的指令转换后的应对处理。
综述、关键问题讨论了气溶胶疗法与吸入抗生素治疗,目的是优化nebulised和DPI的使用抗生素的患者。这些问题的一个例子是气道代之间的关系,结构肺吸入的变化和局部浓度抗生素。干、湿式模式的利弊的交付吸入抗生素进行了讨论。
文摘
吸入浓度抗生素取决于气道生成、交付方式、疾病严重程度和能力http://ow.ly/AJLs9
介绍
囊性纤维化(CF)肺部疾病导致异常分泌物培养的肺感染和炎症,甚至在生命早期(1,2]。厚的恶性循环感染,炎症和肺分泌物导致结构早期肺损伤和肺功能异常测试。除了支气管扩张,小航空公司发挥重要作用在早期CF肺部疾病(3]。在先进的肺病,几何变化与小气道疾病更严重的相对于大型气道变化。进步的支气管扩张和小气道疾病最终导致终末期肺部疾病(4]。人们早就认识到肺部感染,特别是铜绿假单胞菌,与渐进结构相关肺损伤2]。出于这个原因,表明根除治疗后使用nebulised抗生素有效预防慢性感染了铜绿假单胞菌(5- - - - - -7),这已经成为标准治疗(8,9]。对于那些患者长期发展铜绿假单胞菌感染,维护使用nebulised抗生素治疗已成为标准治疗来抑制这种微生物长期(8- - - - - -11]。
Nebulised抗生素对铜绿假单胞菌开发替代静脉药物治疗提供高浓度的抗微生物剂直接感染的网站,提高疗效和减少毒性的双重目的。Nebulised妥布霉素、粘菌素和aztreonam赖氨酸是最常用的抗生素Nebulised迹象。这些吸入抗生素、妥布霉素吸入(TIS)研究最广泛的解决方案。这应该用于“1月和1月”治疗周期。维持治疗,这已经被证明可以减少发作,改善肺功能和生活质量(10,12]。此外,早期治疗使用吸入nebulised妥布霉素铜绿假单胞菌鉴于第一隔离预防慢性感染的时候大约三分之二的患者(7,13,14]。类似的功效最近在一项研究观察了nebulised aztreonam赖氨酸(15]。此外,治疗nebulised aztreonam赖氨酸已被证明是有效地推迟需要吸入或静脉反铜绿假单胞菌肺纤维化患者急性加重的抗生素,在生活质量的改善16]。Nebulised粘菌素通常是用作连续治疗抑制铜绿假单胞菌增长(17,18]。
直到最近,抗生素长期维持治疗铜绿假单胞菌只能由nebulisers感染。不幸的是,nebulisers有很多缺点,如需要严格的清洗每次使用后减少污染的风险,他们相对笨重携带,和nebulisation时间,特别是对于老系统,可以长时间。最近,妥布霉素吸入粉末(小费)吸入器已经开发成一个更便于患者使用替代是(19]。一般来说,干粉吸入器(dpi)允许快速交付,更便携,需要最少的清洁和一次性,减少污染的风险。同样,粘菌素的DPI (Colobreathe;森林实验室Inc .,纽约,纽约,美国)最近也被开发出来18,20.]。发展DPI配方中其他抗生素环丙沙星、左氧氟沙星、万古霉素、克拉霉素(21- - - - - -25]。监管的研究提示和Colobreathe显示相对于非nebulised解决方案。然而,即使这些监管的研究提示和Colobreathe显示相同功效的DPI与nebulised吸入配方相比,每个人都应该考虑到有许多病人——和device-related两个吸入模式之间的差异可能会影响治疗效果。抗生素的疗效不太可能由DPI相当于湿nebulisation所有患者。
卫生专业人员的处方吸入抗生素治疗慢性铜绿假单胞菌在CF或其他病人群体如non-CF支气管扩张(26,27)应该清楚政府DPI和nebulisers之间的差异让他们识别患者可能受益于从nebuliser转向DPI治疗,并使他们能够给予适当的指导病人。本文的目的是讨论关键问题与吸入抗生素疗法优化nebulised和DPI抗生素的有效性。
气溶胶粒子和沉积
高效喷雾治疗中心和小航空公司,重要的是要考虑很多因素,确定是否足够分数的吸入粒子能够绕过上呼吸道和沉积到目标区域,即大型和小型航空公司。这些因素可分为particle-related因素和危险因素。
一个粒子的空气动力学行为取决于形状、大小和密度的颗粒。气溶胶的粒径分布通常被描述为质量平均空气动力学直径(MMAD),指的是上面的水滴直径和低于50%的药物的质量控制。在一般情况下,气溶胶粒子小于5μm被认为是呼吸道。然而,2和5之间粒子与MMADμm绕过上呼吸道的概率较低,在运输和存放的小航空公司相对于1-2-μm粒子(图1)。不幸的是,小粒子携带毒品。除了几何尺寸的粒子,粒子密度决定了运输速度和沉积概率。相同的球体,运输速度表现出相同的空气动力学行为和肺部有相似的沉积模式。这意味着大型几何和多孔的颗粒(即。有一个低密度)将空气像粒子一样运动,小的几何和无孔的(即。有一个高密度)。使用这个密度对空气动力学直径的影响发展的DPI包含干燥多孔颗粒的药物制剂。
病人肺部沉积和分布的决定因素在航空公司包括,首先,大型航空公司的直径。孩子小航空公司和更高的吸气气流相对于成年人,这两个促进中央气道沉积(图1)[29日]。第二个危险因素确定粒子沉积是吸入的质量的一种手段。这质量取决于年龄、生理功能、疾病严重程度和病人的认知能力来执行特定吸入演练。它承认,即使是训练有素的,能力的病人可能会改变他们的每天吸入技术相当。高吸气流量会导致动荡的中央航空公司,因此,导致沉积增加上呼吸道的药物(30.]。吸入操纵缓慢,然而,将导致更少的在中央航空公司的动荡,因此,在一个更高的气溶胶粒子的概率绕过中央大型航空公司。因此,理想情况下,吸入气溶胶应该使用一个缓慢而深吸入所以即使大颗粒含有高药物质量有更高的几率绕过中央大型航空公司,使其一直下到患病的小航空公司。第三个决定粒子沉积的危险因素的存在结构异常的航空公司在航空公司和/或粘液,都可能导致扰动气流模式,从而增加网站的沉积阻塞(30.- - - - - -32]。相关的危险因素是第四个肺扩张的能力。最近与实质性的结构损伤模型研究表明,叶收到少吸入抗生素(32]。很可能结构异常,如在CF肺纤维化肺扩张产生负面影响(图2)[33]。结果,有一个优惠气流,肺的健康的地区。
因此,选择最合适的一个病人吸入装置,我们不仅要考虑气溶胶吸入药物的特点而且年龄,吸入流型相关设备和CF肺部疾病的严重程度。
局部抗生素的浓度
人们普遍认为,吸入抗生素有效因为痰液浓度高,在关键的观察研究(10,11]。然而,这一概念可能是过于简单的原因。首先,高浓度以痰最有可能反映药物主要沉积在大型航空公司。如前所述,高中央气道沉积可以高湍流流动的结果导致上部和中部呼吸道沉积,尤其是大吸入粒子,由于惯性压紧(图3)。其次,高浓度在中央航空公司意味着更少的药物用于支气管树的其余部分,特别是对于小的航空公司。它应该记住药物绕过中央航空公司分布在巨大的表面积小航空公司。估计的总表面积小航空公司在青少年在1.2 - -1.3米2。对于每个连续气道的一代,将低浓度的总表面积气道表面成指数增加。此外,气流的速度滴从中央向小航空公司的航空公司。这改变沉积的主要机制惯性压紧在中央大型航空重力沉降的规模较小的航空公司(34]。第三,讨论在前款规定的,病变区域将获得较低剂量的药物(32]。下游阻塞的网站,更少的药物将会用于沉积。第四,气流是优先指向肺的健康区域(图2)。考虑到所有这些因素,很可能整个广泛的痰液浓度存在肺,而浓度小航空公司可能会低,甚至低于治疗水平取决于质量的药物吸入和气溶胶特性(32]。是否使用特定抗生素的DPI或nebuliser吸入导致的表面非常高的地区差异和subinhibitory水平是未知的,但应考虑。
可能的后果是临床实践中上述问题?首先,目前尚不清楚中央航空公司的高抗生素浓度远高于最低抑制浓度(MIC)转化为更有效的杀死铜绿假单胞菌。如果没有,这应该被视为一个浪费药物可以更好的被传递到小航空公司和更多的病变区域可能subinhibitory浓度。其次,低浓度/ subinhibitory更多的病变和阻塞地区并不有效,并可能导致这些地区的持续感染。因此,即使呼吸量测定法的结果的措施改善循环吸入抗生素治疗期间,很可能肺部的病变区域仍未见。这可以解释使用静脉注射而非吸入抗生素治疗的有效性,这可能导致更有效的抗生素浓度在患病的地区。第三,subinhibitory浓度会导致抗药性的发展。的发展阻力在患者慢性吸入治疗抗生素已经被深入研究。事实上,对于这一个小电阻增加。然而,这种发展的阻力并没有与任何疗效参数(35),但值得怀疑的阻力咯血痰给出一个准确的反应在整个肺阻力的分布。它已经承认CF肺部微生物的分布是不均匀的。因此,也就不足为奇了,即使是一个单一的物种,分布广泛的中等收入国家可以存在(36,37]。
显然,吸入的抗生素,重要的是获得足够高的浓度在整个支气管树。在下一节中,基础知识和专业和缺点nebulisers dpi的吸入了抗生素的交付更好的理解之间的关系交付设备和呼吸道吸入浓度抗生素。
湿nebulisers:基础知识
Nebulisers液体药物转换成雾,可以用来提供一个广泛的吸入的药物制剂。有不同类型的nebulisers,气溶胶生成的不同机制。目前交付气溶胶nebuliser系统之间的差异是重要的38]。有飞机,超声振动网nebulisers,有或没有智能nebuliser技术。最常用的系统喷射nebulisers nebulise抗生素。飞机nebulisers包括压缩机,从环境中吸收空气通过空气过滤器并生成气流通过nebuliser包含一个文丘里管。在文丘里,气流与流体混合和主要形成气溶胶。的挡板nebuliser进一步分解成更小的液滴气溶胶粒子。大多数生成的气溶胶粒子将回落的药杯,re-nebulised。病人吸入气溶胶而潮汐从水库通过喉舌或呼吸面罩。对于孩子们来说,一个好的面罩设计是非常重要的效率最大化39,40]。孩子长大了吸入通过喉舌应该这样做,气溶胶交付的效率可以通过面罩(相对于吸入翻了一番41]。
最近推出了网状nebulisers使用振动或固定膜压电元件与微孔产生气溶胶。振动网设备相对喷气nebuliser系统有很多优势。他们是非常有效的,因为几乎没有损失后残留在呼气和nebulisation通常是< 0.3毫升,而在喷气nebuliser, 1 - 1.5毫升。网nebulisers沉默和一般便携式,操作时尽可能有效地使用电池时当使用电源。肺沉积的网状nebulisers比传统nebulisers更有效率,不同负荷剂量的30%和80%之间,这取决于设备(42]。
智能nebulisers,呼吸模式可以设置以这样一种方式,气溶胶只是发表在一个预设的灵感。此外,对于一些nebulisers,吸入的深度策略的流量可以设置吸气,吸气越深,nebulisation时间越短。几乎没有药物是在呼气时丢失。智能nebulisation系统可以将飞机或网状nebulisers但电子控制药物的释放,而不是允许持续释放药物。I-neb(飞利浦Respironics,日前,新泽西,美国)就是一个例子,使用网格nebuliser如系统,而秋田犬(Activaero,慕尼黑,德国)是一个使用喷气式nebuliser智能系统。
智能nebulisers更多高效、可达到肺部沉积负荷剂量的60 - 80%(使用网格技术)42),而与传统喷射nebulisers [5 - 15%43]。此外,更高效的沉积的气溶胶小航空公司可以实现,这可能导致更有效的治疗的小气道阻塞(44]。
虽然有许多优点,振动网和智能nebulisers仍未广泛测试在儿童和临床信息。肺沉积是有所改善,但证据缺乏或基于剂量建议在体外或成人的数据。可以使用的新一代nebulisers吸入抗生素只要疗效和毒性数据是可用的,特别是当使用潜在的有毒吸入妥布霉素等抗生素。
Nebulisers吸入抗生素:优点和缺点
吸入抗生素注册使用特定nebuliser-compressor组合。第三阶段研究是进行与LC + nebuliser(帕里GmbH,慕尼黑,德国)与同等涡轮男孩或PulmoAide压缩机(DeVilbiss,曼海姆,德国)10]。粘菌素的nebulisation注册使用的同等LC + nebuliser I-neb nebuliser在英国。但是,没有合适的第三阶段注册研究进行nebulised粘菌素。
的nebulisation aztreonam治疗慢性铜绿假单胞菌呼吸道感染,帕里eFlow网nebuliser已经注册(16]。
nebulisers的使用一些人们的优点。1)他们是平台提供药物,只可作为液体。2)他们可以用于所有年龄段从婴儿到成年。3)nebulised药物可以在病人吸入呼吸潮。因此,不需要特定的吸入策略。4)在过去的几十年里,智能nebulisers如I-neb和秋田犬已经开发,允许电子数据日志记录。这为病人提供客观信息和CF的团队治疗依从性(44,45]。5)智能nebulisers如秋田犬允许吸入的控制能力。因此,病人必须遵循一个预设吸入的形象,优化治疗效果和效率。6)智能nebulisers小航空公司,可以设置为有效目标发挥重要作用在CF肺部疾病(3,46]。吸入,个性化的概要文件可以被编程到nebuliser智能卡。提高交付dornase阿尔法小航空公司使用秋田犬nebuliser导致实质性的改善小气道开放。类似的方法理论上可以有利于提高效率和有效性的其他nebulised食盐水和抗生素等药物。
有一些重要的相关缺点nebuliser疗法。1)它是耗时的。与dornaseα和吸入患者维持治疗抗生素,nebuliser疗法可以占用2 h /天(47]。nebuliser这次需要准备,nebulisation的药物和清洁nebuliser后使用。粘菌素,10分钟需要额外的时间来稀释适当的剂量注射用水获得等渗溶液。这不是理由或aztreonam赖氨酸,现成的剂量单位瓶。2)使用nebulisers包括污染的风险当清洁不当(48]。3)Nebulisers笨重,不如其他便携式设备。4)Nebulisers需要定期维护。随着时间的推移,喷气机的空气过滤器nebulisers尘埃粒子和污染,因此,应定期更换。同样,“终身”nebulisers受到磨损,因此需要每年更换一次或两次。此外,喷气机的压缩机输出nebulisers应该定期检查按照制造商的指示。的同等eFlow网nebuliser用于aztreonam吸入的解决方案(AZLI;Cayston(吉里德科技公司、森林城市、钙、美国))治疗,维护问题是不同的。闭塞的漏洞可能发生(49),延长治疗时间。因此,他们需要仔细清洗每次使用后和频繁更换网防止脂肪沉积和堵塞的光阑49]。因此,一个新的网格与每个月包aztreonam交付。此外,网格应该取代如果nebulisation时间超过5分钟。总的来说,一个伟大的需要感到了CF社区和制药行业开发提高效率,减少繁琐的替代喷雾抗生素治疗。
dpi:基础知识
dpi的抗生素、药物存在作为干粉胶囊的配方。负荷剂量的抗生素胶囊是在20 - 150毫克范围,因此,大大高于antiasthma药物,主要是在50 - 200μg范围。出于这个原因,可以将多个胶囊需要吸入足够的质量抗生素进入肺部。的技术属性干粉配方结合吸入器的属性确定粉最好可以吸入。质量和发布气溶胶的气溶胶特征取决于吸入体积和吸气流量剖面生成的病人。
技巧是制定使用PulmoSphere技术(诺华AG)、巴塞尔、瑞士)。这是一个和喷雾干燥技术,产生相对较大的多孔粒子很容易分散。对于每一个治疗,四个胶囊28毫克提示需要通过一个低阻吸入器吸入肺剂量相当于300毫克nebulised TIS。低流30 L·分钟−1能充分释放的药物胶囊和驱散气溶胶粒子。提示有MMAD < 4μm和粒度分布的1.7 - -2.7μm [50]。低阻吸入器允许病人产生广泛的吸气流动(51]。在控制的实验室环境中,结果表明,几乎所有的CF患者的6年及以上能够生成≥30 L·敏的流动−1。然而,一些病人吸气流获得高达170 L·分钟−1通过一个低阻吸入器。不幸的是,如前所述,高吸气流增加口咽沉积,可以减少肺部沉积,特别是在小的航空公司。空所有药物的胶囊,一个吸气量1 L是足以释放所有干粉(51]。大多数病人6岁及以上能够吸入量≥1 L [51]。然而,确保所有药物释放胶囊,建议对每个胶囊重复两次吸入策略。
Colobreathe制定micronised粒子,一般来说,不很容易分散。对于每一个政府,一个125毫克胶囊需要通过一个低阻吸入器吸入肺剂量相当于160毫克nebulised粘菌素。它声称是一个吸气流30 L·分钟−1通过吸入器需要驱散化药物最佳可呼吸的气溶胶粒子(16]。然而,目前,没有发表的数据描述气溶胶粘菌素DPI的特性。确保所有的药物释放胶囊,建议对每个胶囊重复两次吸入策略。
显然,吸气流量和体积吸气时抗生素从DPI沉积模式和有效性的重要因素。令人惊讶的是,最优吸入的提示和Colobreathe没有明确的日期;这应该是进一步研究优化这种形式的吸入抗生素治疗。接下来,病人应该被训练使用最优吸入技术培训艾滋病和该技术应定期评估。
dpi:优点和缺点
dpi对nebulisers主要优势。1)政府快。提示,四个胶囊很容易吸入5分钟。2)dpi不需要广泛使用后清洗。3)维护DPI不是必需的。4)他们很容易随身携带。5)胶囊包装在密封的水泡,不需要冷藏。交货总体而言,这种方法更方便、无菌,这是一个重要的考虑因素为CF患者非常容易肺部感染。
DPI的吸入器最重要的缺点是气溶胶吸入药物的特点,因此,肺部的沉积可以高度依赖吸入剖面生成的病人通过DPI。据我们所知,没有研究已经出版,在日常生活中观察到的CF患者如何操作这些dpi。小费的dpi和粘菌素低阻吸入器。因此,当病人吸入有力,可以获得很高的吸气流动,导致高口咽和中央气道沉积(30.]。此外,这可能导致咳嗽。在小费与研究,咳嗽是报告为不良事件,48%的受试者在小费与31%的患者是(19]。最优吸入概要文件制定相关的。因此,讨论,中空多孔粒子的小费,缓慢而深吸入足以驱散药物同时减少上呼吸道沉积,提高沉积成小的航空公司。化的最优吸入粘菌素配方是很难预测的。很可能这个配方是高度的分散流相关的。可能需要非常高的吸气流动产生足够大的小颗粒有效地治疗小航空公司。干粉抗生素制剂,仍在发展,这将是重要的教育处方医生和病人理解每个配方的关键特征(设备)和需要注意的最优吸入剖面所需配方。另一个要考虑的因素是,当dpi规定一个病人需要不同的抗生素和其他药物吸入模式(表1),这可能会导致混乱和错误使用。最后,我们应该调查患者是否可以被训练一直“不吸入太快”或者设备可以被修改,以确保病人吸气吸气流(正确的范围内如。通过增加设备阻力或视觉/听觉艾滋病)的使用。
干或湿?
考虑的利弊nebulisers dpi和维护抗生素治疗,很明显,dpi更方便病人和使用不太显眼的,从这个角度来看,装置对病人的偏好。然而,医生最重要的理由选择一个或其他应该主要基于有效性。在选择潜在的最有效的吸入装置/病人,几个因素应该考虑(表2)。的发展计划,这是设计同样有效。为此,提示是为了匹配的气溶胶和药代动力学特征尽可能。因此,在阶段I和II的发展计划,剂量的提示选择匹配的沉积特征和产生的300毫克TIS的药动学特征。最终,四个胶囊含有28毫克的讨论妥布霉素粉配方等于300毫克的药动学特征是。接下来,顶端的功效配方测试对nebulised TIS III期试验中包括553名患者在非设计6%的保证金使用非变化在1 s (FEV用力呼气量1)%预测相对于基线作为主要终点。响应的提示,FEV这1和菌落都是相同的10,19]。然而,尽管统计证明非响应模式的提示和这三期管理试验,很可能疗效提示和TIS性能之间存在的差异,考虑到许多差异DPI和nebuliser平台交付妥布霉素的讨论在前面的段落。更微妙的影响仍功效你很容易忽略,因为非研究设计。粘菌素,DPI和nebuliser疗法之间的比较是不太清楚,因为没有比较器进行III期试验和粉化干粉配方的特点在文献中没有详细描述。更好的理解的影响因素,如年龄、疾病严重程度和沉积变化经常使用这些设备都是至关重要的优化DPI抗生素制剂的使用。
新收购的抗生素治疗铜绿假单胞菌,nebulised抗生素被认为是标准的治疗(9]。对病人没有提升铜绿假单胞菌抗体,1月nebulised TIS或AZLI已被证明是有效地消除铜绿假单胞菌在∼90%的患者(7,15]。然而,积极的铜绿假单胞菌抗体或复发性的历史铜绿假单胞菌感染成功根除的可能性减少到36 - 48%的病人。铜绿假单胞菌感染与肺结构异常的发展(52]。根据讨论的问题在之前的段落,很可能失败可能与subinhibitory吸入肺部抗生素领域的水平和结构的疾病。考虑到差异之间可以存在于气溶胶分布模式和技巧,它不能自动认为小费是同样有效消除铜绿假单胞菌。因此,直到消灭与提示或Colobreathe进行研究,第一次的治疗方案铜绿假单胞菌收购TIS, AZLI或nebulised粘菌素(7,15]。
进一步优化
上述问题为进一步提高吸入抗生素提供相当大的机会。目前治疗“一刀切”。儿童或成人,早期的或先进的疾病;都接受相同的方案。可能为更先进的疾病,需要高剂量来覆盖所有气道代抗生素浓度高于麦克风。提示和TIS,每日一双倍可能导致更大的浓度超过了麦克风的地区,因此可能比目前的每天管理更有效。此外,由于各种抗生素类的作用机制不同,政府应该优化的频率为每一个类。先进的数学模型可以帮助我们确定这种关系,设计一个特定的剂量相对于疾病严重程度。此外,它可能提高根除治疗的有效性通过增加剂量的更先进的疾病,患者主要根除治疗失败。当前DPI设备不控制病人的吸气流。 Hence, there is an opportunity to optimise the inhalation manoeuvre of recently developed DPIs based on their characteristics. Training aids will be needed to facilitate this training. In the future, smart DPIs might be developed that guide the patient through the optimal inhalation manoeuvre.
结论
吸入抗生素的关键CF-related肺病治疗的重要性。应该小心,以确保小航空公司有效地目标,即使在肺部的病变区域。这是否取决于许多因素,比如年龄,吸入策略,结构肺部疾病的严重程度和其他因素。Nebulisers很重要特别是那些只能作为一个流体吸入抗生素。使用nebulisers要求技术维护组织。在可能的情况下,应该使用dpi减少治疗的负担。CF护理人员和病人应意识到有重大差异吸入nebulised抗生素和DPI的策略。气溶胶沉积通过dpi可以吸入相差很大的操作空间。因此,切换一个病人从nebuliser DPI需要仔细的指导最优吸入操纵特定的抗生素。最优吸入策略应该明确定义的制药工业。
吸入抗生素治疗的各个方面都应该仔细,经常评估病人在开始阶段,常规使用时,每年至少一次。替代剂量方案吸入抗生素需要进一步调查。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年5月16日。
- 接受2014年8月11日。
- ©2014人队