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囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)中,肺的反复炎症导致肺组织的进行性损伤[1那2].在组织破坏或响应炎症的情况下,坏死细胞释放危险信号。这些蛋白质引发炎症反应,有助于消除病原体并诱导组织修复[3.].这种介质的不平衡或不受控制的释放可以扩增炎症反应,又促进组织损伤。
白细胞介素(IL)-33和高迁移率组盒1蛋白(HMGB1)都被认为是“Alarmin”[3.].鉴于无症状CF个体中肺炎的T-辅助细胞(TH)17 / Th2性质及其与CF相关病原体的联系[1那2],我们假设IL-33和HMGB1可能参与了局部持续性炎症过程。
这些警报都是双功能蛋白,因为它们是调节基因表达的核因子,并且在从细胞中释放时也充当细胞因子[3.].与普遍表达的HMGB1相比,IL-33主要表达于屏障功能样上皮细胞[3.].IL-33主要与Th2型炎症的增强和开始相关,但也可能拮抗与病原体相关的压倒性组织炎症[4.-6.].HMGB1充当细胞因子,这有助于激活先天受体,成熟的树突细胞(DCS),有助于DCS的迁移,并扩增炎症本身通过诱导肿瘤坏死因子(TNF)-α,IL-6,IL-1β和巨噬细胞炎症蛋白(MIP)1的促炎细胞因子7.].
为了直接比较释放的IL-33和HMGB1在CF肺炎中的贡献,我们评估了44cf患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)的蛋白质水平和10例非CF对照具有复发性肺部感染的非CF对照。为了增加CF种群的均匀性,患者临床症状加剧(肺功能下降> 10%,抗生素治疗的开始,咳嗽咳嗽,感染临床迹象,或在C反应蛋白方面的感染迹象或感染症状从分析中排除了高程或差分计数。简而言之,从2009年7月到2011年7月到2011年12月,从Poienna(维也纳,奥地利维也纳,奥地利)的CF中心接受了支气管镜检查的患者。阴谋等等。[1].BALF和多重夹心ELISA (IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、IL-17A、IL-23、IFN -γ、胸腺及激活调节趋化因子(TARC)、TNF-α、巨噬细胞源性趋化因子(MDC)、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、如前所述,IL-17E和IL-12p70)与IL-33和HMGB1值相关[1].衡量了IL-33(埃比斯科,圣地亚哥,CA,USA)和HMGB1(IBL International,汉堡,德国)通过根据制造商的说明和绝对值校正了夹层ELISA根据浓度因子纠正。通过重复的汗液试验证实CF的诊断,突变类型通过遗传检测定义。从2009年8月到2011年8月到2011年8月,在维也纳医科大学的胸外科肺部移植时获得了来自近期病症患者的实质和支气管上皮组织样本。临床上稳定的CF患者和对照符合年龄,性别和体重指数。PCR引物和探针是根据Genbank中报告的序列设计的,底漆快递软件版本1.2(应用生物系统,福斯特城,USA),如下:IL-33前进5'-GTT ACT TTA GGA Gag AAA CCACCA AA-3',IL-33反向5'-TTG ACA GGC AGC GAG TAC CA-3',伸长系数(EF)1α前进5'-CTG AAC CAC CCA GGC CAA AT-3',EF1α反向5' -GCC GTG TGG CAA TCC AAT-3'。如下计算患者基团之间基因组织表达的相对变化:将具有最低量的相应基因的样品被设定为内标,并且通过2计算相对表达(ΔCT-ΔCt最低样本的Δct样品)。数据表示为相应样本的倍数表达。最初通过CDNA的连续稀释来测试扩增效果。不包括相关引物二聚体形成的产生。
我们发现在CF肺的局部炎症过程中IL-33和HMGB1的差异显著。临床稳定型CF患者的IL-33水平显著高于非CF对照组(p<0.05),而HMGB1水平显著高于复发性感染的非CF对照组(p=0.02) (图1a和b).CF患者IL-33水平与IL-8水平相关(r=0.51;p<0.01)和IL-13 (r=0.53;p<0.01), IL-12p70水平较低(r=0.43;p<0.05),证实了IL-33的th2增强和单核细胞招募特性,并支持其在上皮炎症中的作用通过IL-8 [1那6.].在临床稳定的CF患者中,能够进行肺功能试验(n = 13),BALF中的IL-33水平与强制生气能力负相关(r = 0.58; p <0.05),表明IL-33相结合的另一个作用从病原体相关的感染和组织破坏。HMGB1与IL-1β水平负相关(r = -0.46; p <0.01)[8.].
此外,我们评估了来自九次CF患者的外植入末期肺部的实质和支气管上皮肺组织IL-33的表达水平和11例(肺纤维化和初级肺动脉高压)通过实时RT-PCR [1].根据上述结果,与非CF对照相比,CF患者的IL-33 mRNA表达较高(图1c和d),但未达到统计学意义。
已经描述了CF背景炎症和白细胞募集中HMGB1的作用[9.].对于CF患者的BALF,与具有反复性感染的非CF患者相比,HMGB1可能似乎令人惊讶。然而,与报告的健康对照中的价值相比(1-8 ng·ml-1),它被提升[2].此外,R的控制组欠等等。[9.[与本研究中具有复发性肺部感染的临床稳定个体相比,由健康的个体组成。此外,与非CF控制相比,报告了HMGB1与细菌化合物的结合,并在CF患者的肺中较大丰富的这些组分似乎是可行的[7.].后者可能解释BALF中IL-1β和HMGB1水平的反向关系。此外,胆碱能激动剂是CF基本吸入疗法的一部分,可抑制HMGB1 [10.].
相反,IL-33反映了免疫系统的激活和细胞损伤和桥梁先天和自适应免疫。CF中的Th2-偏移的细胞因子谱与产生IFN-γ的缺陷有关[11.].这也响应于IL-33 [6.].鉴于th2型细胞上调IL-33受体ST2的事实,对IL-33的良好响应可能进一步增加CF的病理生理学。此外,IL-33介导中性粒细胞内流[5., CF的一个特征假单胞菌铜绿假单胞菌已被证明诱导IL-33但不是HMGB1 mRNA。这符合我们的数据,也与h符合artl等等。[12.),连接慢性P.铜绿假单胞菌用增强Th2回应感染。此外,已发现IL-33 mRNA表达与没有囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR)之间的连杆[5.].本研究在CF的背景下通过确认BALF中的IL-33蛋白来显着增加了当前知识。
一起服用,IL-33可显着促进在CF肺中观察到的Th2反应。IL-33增强Th2驱动的炎症,从而通过抑制炎症反应的抑制性抑制,促进CF肺中的慢性炎症。因此,IL-33可能不仅影响CF肺病,而且影响其他相关的病态。IL-33和HMGB1的差异作用可以作为更好地理解先天和自适应免疫之间的复杂关系的模型。
脚注
支持声明:由Oesterreichische Nationalbank(周年纪念基金,项目编号13846OnB)和维也纳市长医学科学基金的资金支持(11013号)。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 已收到2014年3月10日。
- 公认2014年4月14日。
- ©ers 2014.