氧化应激是一个普遍的生物反应,在多种炎症性疾病中起着重要作用的条件,如心血管疾病或脓毒症。在肺,有害的氧化应激主要发生在nonresolving病态,如囊性纤维化(CF)肺部疾病(1,2),或者在较小程度上,慢性阻塞性肺疾病(3,4]。在CF,中性粒细胞不断招募了航空公司和解放他们的有毒成分,特别是蛋白酶和氧化剂,不受控制的方式(5]。Anti-proteases和抗氧化剂保护肺部免受自由蛋白水解和氧化损伤6]。然而,在CF中性粒细胞炎症的数量和持续时间颠覆了这些防御系统2,7]。释放蛋白酶和活性氧,生理中性白细胞的主要医疗设备杀死细胞内病原体,正如在慢性肉芽肿性疾病患者8),降解细胞外基质成分和免疫受体和氧化蛋白质的CF气道微环境在一个不受控制的方式。
谷胱甘肽是主要在上皮衬里液抗氧化防御系统的人类肺,从氧化应激保护这个脆弱的区域。先前的报道支持囊性纤维化跨膜电导调节的概念(雌性生殖道本身传输谷胱甘肽,谷胱甘肽水平低的提供一个可能的解释CF航空公司(9- - - - - -11]。另外这个CFTR-linked机制,激活中性粒细胞也能够氧化从而禁用谷胱甘肽(12]。到目前为止,这两种机制的相对贡献和时间点谷胱甘肽损失发生在CF肺部疾病在活的有机体内仍然知之甚少。
在这个问题的欧洲呼吸杂志K尾矿et al。(13)仔细看看谷胱甘肽和中性粒细胞炎症之间的关系通过研究支气管肺泡灌洗液和CF的平均年龄从167年婴儿3年。K尾矿et al。(13]研究了整个小组的谷胱甘肽氧化产品和neutrophil-derived氧化谷胱甘肽的酶。该研究提供了证据:1)谷胱甘肽的损失发生在CF早期肺部疾病;2)氧化谷胱甘肽与neutrophil-derived密切相关的产品,主要是次氯酸;3)肺部感染增强氧化应激和氧化谷胱甘肽的损失。
具体的问题是这些发现对CF和治疗的后果是什么?我们知道谷胱甘肽水平气道粘膜液体低在许多炎症条件除了CF,包括严重的哮喘(14]。在以前的研究中,发现谷胱甘肽水平降低先进的CF患者肺部疾病(7),而在年轻的CF的孩子只有一个倾向较低水平被发现感染的CF患者(15]。结合在一起,这也许可以解释研究中的谷胱甘肽水平重叠由K尾矿et al。(13CF患者和对照组之间),持续的呼吸道症状的儿童组成。虽然它仍然过早断定neutrophil-derived产品单独负责谷胱甘肽在CF航空公司的损失,这个年轻的密切相关性CF人口强烈支持认为受损CFTR-dependent谷胱甘肽运输不是主要负责功能的丧失(non-oxidised)谷胱甘肽在CF气道液体在活的有机体内炎症过程,而是其消费。
治疗,增加上皮衬里通过吸入流体CF患者谷胱甘肽(2,16谷胱甘肽前体药物的]或口服N乙酰半胱氨酸(17并不是一个新颖的方法本身迄今为止,但没有临床成功(18- - - - - -20.]。几次试图谷胱甘肽交在CF航空公司能够提供大量的谷胱甘肽(18,19,21),证明超氧化物阴离子形成减少了炎症细胞(21),以及调制肺免疫反应(22]。然而,氧化应激的参数(髓过氧物酶、抗坏血酸、尿酸等)没有显著的影响在这些研究[18,19,22]。临床上,这些先前的研究进一步未能表现出实质性的影响肺功能参数,显示最近的6个谷胱甘肽吸入研究成人CF患者(19]。已经观察到,符合最新发现的休息一会儿(澳大利亚早期呼吸系统监视团队)研究中,可以得出这样的结论:导致谷胱甘肽的损失的事件发生在CF肺部疾病早期,因此,必须有针对性的尽快在疾病过程中为了防止不可逆氧化损伤肺组织组件。由于中性粒细胞释放氧化剂和蛋白酶,以协同的方式采取行动,对肺组织造成伤害(5)、先进的治疗方法可以考虑同时抑制氧化剂和蛋白酶和早期CF肺部疾病。针对蛋白酶并不是一个真正的“成功故事”在CF肺部疾病。一方面,anti-proteases交在航空公司的CF患者抑制气道炎症,减少蛋白水解活动(23- - - - - -25]。然而,另一方面,这些研究未能证明影响肺功能,可能由于药物浓度不足实现肺的炎症,研究的持续时间和/或事实,这些研究进行成人CF患者,在蛋白水解肺损伤可能走得太远。休息一会儿财团的最近研究,符合他们先前研究弹性蛋白酶(26,27),强烈建议使用抗氧化剂的研究和/或蛋白酶抑制剂在CF婴儿而不是成年人,尽管这些研究需要高剂量的anti-proteases /抗氧化剂和一段时间为了显示对肺功能的影响参数。用力呼气量在1 s儿童并不是一个可行的读出< 5岁,multiple-breath冲刷/肺间隙指数方法可能使用这些研究[28- - - - - -30.]。谷胱甘肽迅速氧化接触激活中性粒细胞,在CF航空公司是一个高度相关的机制,主要是通过行动myeloperoxidase-derived次氯酸[12]。基于这种想法,直接抑制neutrophil-derived氧化谷胱甘肽的产品,如次氯酸或髓过氧物酶,可能代表了一种更有前途的和高效的策略。这是由K。还讨论了尾矿et al。(13]。先天性髓过氧化物酶缺乏症患者有缺失或很轻微的临床表型31日),这表明这些方法可以耐受良好在活的有机体内。
路上满是不止一个理由在早期中性粒细胞治疗目标产品CF肺部疾病,为了防止他们对肺组织组件有害的和不可逆转的影响。的临床实施这些概念是受成本、药物传输问题和优化家里的这个年轻的年龄组,但承诺值得面临这些挑战。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2014年2月25日。
- 接受2014年2月27日。
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