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我们对史密斯的文章感兴趣地阅读等。[1],其显示出血浆可溶性受体对先进糖脂末端产物(SRAGE)的阳性相关性,并在1 s中强制呼气量(FEV1)慢性阻塞性肺病(COPD)的患者。在这里,我们概述了最近遗传流行病学研究的结果,表明晚期糖基化最终产品特异性受体(鳄鱼) gene, which encodes sRAGE, may also have a role in the development of COPD.
最近的两个大型基因组 - 范围协会(GWA)的研究得出结论,染色体6P21上的轨迹与肺功能有关(FEV1和FEV.1/强制生命能力)[2那3.],直接暗示鳄鱼已知在肺泡上皮细胞中表达的基因[2]。然而,这种协会是在由非吸烟者主导的人群中进行的,并没有特别检查慢性吸烟者的效果。我们和其他人提出COPD来自慢性吸烟暴露的综合作用以及保护性和易感遗传变异变异的可变组合的存在或不存在[4.那5.]。一世n this regard, we have examined the same鳄鱼在GWA研究(RS2070600)中报告的变体(单核苷酸多态性(SNP))在484名吸烟者中,具有正常的肺功能(“抗性”吸烟者)和455名匹配吸烟者(慢性阻塞性肺病(金)阶段≥2对前支气管胆管血管计。我们发现次要的等位基因(T等位基因或CT / TT基因型)鳄鱼与具有COPD的人相比,SNP更常见的是抗性吸烟者(15与10%;或0.60,95%CI 0.40-0.91;p = 0.01)[6.]。该SNP的T等位基因将甘氨酸转化为在编码SRAGE蛋白的第三外显子的位置82处的丝氨酸(在该位置处的极性的不纯变化),并且与减少的血清SRAGE水平和增加的SRAGE信号传播有关越常见的c等位基因[1]。SRAGE信号传递的这种变化会通过丝裂剂活化的蛋白激酶和核因子-κB影响下游基因表达,这两者都涉及COPD中的炎症反应。
集体,这些研究表明鳄鱼基因(编码SRAGE)可能在COPD的发展中发挥作用。SRAGE具有系统性的抗炎活动,可在肺组织中具有相关性,这两者都具有高度血管和广泛暴露于各种促炎氛围的侮辱[1]。吸烟是这些空气塑料敞口最着名的,也是最容易定量的,尽管回顾性。这使得COPD是一种优异的模型,用于检查基因环境相互作用以识别赋予保护性或易感效应的遗传变异。COPD与普遍存在的全身抗炎调解剂的低血浆水平相似,如SRAGE [1]有点类似于α1- 钛合金缺乏。它还符合调查结果,与耐药吸烟者相比,具有COPD的吸烟者频繁携带与肺系统抗氧化/抗炎活动有关的其他SNP变体(例如。细胞外超氧化物歧化酶(SOD3),保护作用[4.];刺猬相互作用蛋白质(熙),保护效果6.;和序列熟悉的家庭13成员A(FAM13A),保护作用[6.])。这些发现表明,SNP赋予抗性(保护性)效果可能与易感SNPS一样重要(或甚至更多)。
这种观察在吸烟有肺病的遗传学中具有重大影响,其中吸烟暴露可能导致由于暴露的人的遗传构成而导致了相当不同的结果。首先,这与学习设计非常相关,随着前瞻性流行病学研究显示60-70%的慢性吸烟者维持正常或近常肺功能(调整的FEV1)尽管数十年的吸烟[7.),而the remainder develop COPD of variable severity. In contrast with light smokers or nonsmokers, where the distribution of adjusted FEV1是正常的,慢性吸烟者展示了一个Trimodal Fev1分布与调节遗传效应一致[8.]。因此,招募不受影响的(抗性)吸烟者与招募有COPD的吸烟者一样重要,以正确地将吸烟者分配为抗性或易感性。其次,如果可以更好地理解保护性遗传效应的机制,那么模拟这些保护作用的药物(例如他汀类药物[9.那10.])可能有助于防止COPD的发展。虽然将需要进一步的遗传研究来建立基础协会的功能变体鳄鱼通过COPD,通过精心设计的遗传流行病学研究,可能会出现对吸烟暴露(和COPD发展)的反应性的新致病性途径的进一步发现。
脚注
兴趣表
r.p.年轻和r.j.的兴趣陈述。霍普金斯可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
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