文摘
脑转移患者的中位生存nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)差,迫切需要更有效的治疗。我们在此设置评估埃罗替尼的疗效及其与表皮生长因子受体的激活突变(表皮生长因子受体)基因。
我们与非小细胞肺癌患者的回顾性与埃罗替尼治疗脑转移。表皮生长因子受体突变的外显子19和21被直接测序分析。根据疗效和耐受性进行了比较表皮生长因子受体突变状态。
69年非小细胞肺癌脑转移患者,17人包庇表皮生长因子受体突变。在患者客观缓解率表皮生长因子受体突变是82.4%;没有观察到反应在未经选择的患者(p < 0.001)。中位数(95% CI)时间为病人窝藏在大脑发展表皮生长因子受体突变是11.7(7.9 - -15.5)个月,5.8(5.2 - -6.4)个月相比控制患者表皮生长因子受体突变状态没有评估(p < 0.05)。总生存期是12.9(6.2 - -19.7)和3.1(2.5 - -3.9)个月(p < 0.001),分别。埃罗替尼的毒性,没有观察到军团之间的差异。
埃罗替尼是活跃在非小细胞肺癌脑转移;这个临床效益与激活的存在突变的外显子19日或21日表皮生长因子受体基因。
肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。从nonsmall细胞肺癌脑转移(NSCLC)出现在20 - 30%的病人1与不良预后相关,尽管全脑放疗治疗(WBRT),平均生存的< 6个月2。目前可供选择的治疗方法除了WBRT,很少对这些病人。
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)表皮生长因子受体(EGFR)的新治疗方案先进的非小细胞肺癌,有报道9%的反应率没有non-chemotherapy-naive人口3。激活表皮生长因子受体酪氨酸激酶(TK)域中的突变被发现是高度与灵敏度的EGFR TKIs吉非替尼或埃罗替尼在晚期非小细胞肺癌4- - - - - -6。几乎90%的所有已知的突变的TK域表皮生长因子受体基因位于外显子19(在坐标系删除的保守序列LREA)或外显子21 (L858R突变点)。最近的研究表明,这些表皮生长因子受体高度致癌突变在转基因小鼠和维护这些小鼠肺肿瘤的依赖于持续的表达表皮生长因子受体突变体7,8。这些数据表明,非小细胞肺癌表达表皮生长因子受体突变体本身就是一个不同的分子实体9,10。
尽管个人的案例报告患者实现客观反应埃罗替尼、吉非替尼已经出版,TKIs在脑转移患者的作用仍不清楚。为了解决这个问题,我们回顾性评估埃罗替尼的疗效在一系列的非小细胞肺癌脑转移患者及其与激活突变的存在表皮生长因子受体基因。安全评估作为一个分析的一部分。
材料和方法
病人
我们与非小细胞肺癌患者的回顾性评估和转移性传播到大脑,曾在西班牙注册肺腺癌基础研究数据(SLADB)从2005年4月到2006年5月。SLADB是大型数据库由西班牙肺癌组(SLCG),其目的是评估大规模筛查的可行性表皮生长因子受体突变在非小细胞肺癌患者和检查之间的关联突变与埃罗替尼治疗的结果。原发性肿瘤活检标本2105非小细胞肺癌患者进行分析11只和那些窝藏表皮生长因子受体突变是包括在数据库中。
此外,为了控制人口从肺癌脑转移的患者,我们咨询目标研究数据库和脑转移患者选择在同一时期的表皮生长因子受体突变状态要么是未知的或野生型。目标的研究是一个西班牙nonrandomised II期临床试验评估疗效和安全性的一线和二线埃罗替尼希望或IV NSCLC患者组织学证实阶段。埃罗替尼在每日剂量150毫克,直到疾病进展或严重的毒性。
SLADB和目标研究相应的机构审查委员会批准和病人提供入学前书面知情同意。
有效性和安全性
定期评估治疗的功效在大脑层面是由脑磁共振成像或计算机断层扫描(CT)扫描,根据每个站点的临床实践。肺肿瘤反应是评估CT扫描。肝脏或骨转移,如果存在,是由上腹部CT扫描和评估骨骼扫描,分别。功效是报道的客观反应率根据响应评估标准固体肿瘤12,时间进程(TTP)和总生存期(OS)。TTP的颅内病变测定日期的第一个埃罗替尼摄入到大脑内的进展日期或最后的随访。操作系统测定日期的姓埃罗替尼摄取直到死亡或生存随访。安全数据包括不良事件与埃罗替尼根据国家癌症常见毒性标准版本3分级系统13。
表皮生长因子受体突变分析
的分析表皮生长因子受体突变的中心实验室执行SLCG加泰罗尼亚肿瘤研究所(德国医院我Pujol三叠系,巴达洛纳,西班牙)。表皮生长因子受体突变的外显子19和21进行分析如前所述11。为更多的细节在基因分析看到在线补充数据S1。
统计分析
病人特点列出的频率为定性变量和中间值和范围的定量变量。响应率差异进行分析通过卡方测试或确切概率法,是适当的。精算发展和生存曲线使用kaplan meier生成方法。生存率较被用来检测子组之间的差异。双面的假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。使用SPSS统计分析为Windows版本13.0 (IL SPSS, Inc .,芝加哥,美国)。
结果
病人和肿瘤特征
这与非小细胞肺癌患者的回顾性分析包括69转移到大脑,其主要总结在基线和临床特征表1。大多数患者是现任或前任吸烟者(68.0%),与腺癌(68.0%)和东部合作肿瘤组性能状态的(61.5%)。37个(53.6%)病人是男性。
69年的脑转移患者,17(24.6%)包庇突变表皮生长因子受体基因。在坐标系删除外显子19 (E746-A750)被发现在12个(70.6%)病人,而在21外显子点突变(L858R)中检测出剩下的5个(29.4%)病人。大多数的患者表皮生长因子受体突变是女性(64.7%),不吸烟者(64.7%)和腺癌(82.4%)。
相比之下,52控制情况下整个系列的(75.4%)从目标研究未经选择的病人,其表皮生长因子受体突变状态没有评估(50例)或已证实野生型表皮生长因子受体基因(2例);这些控制患者主要是男性(59.6%)和前任或现任吸烟者(78.8%);腺癌的主要组织学也这组(63.5%)。
整个系列的55例患者接受标准WBRT之前,埃罗替尼治疗:9名患者(16.4%)表皮生长因子受体突变,对照组46例(84.6%)。约一半(47.1%)的患者表皮生长因子受体没有收到WBRT突变、和口服埃罗替尼是唯一的治疗。相比之下,所有的控制患者治疗可用数据收到埃罗替尼+放疗。中位数(范围)结束时间从WBRT治疗直到埃罗替尼的开始摄入42(9 - 270)天。所有的患者接受立体定向放疗或接受了切除大脑的损伤。
9(52.9%)的17个病人包庇表皮生长因子受体突变和23(44.2%)控制情况下接受化疗后埃罗替尼治疗失败。
治疗的功效
反应不是可评价的16个病人因早逝;53例可评价的反应。14名(26.4%)患者获得客观的反应脑损伤。他们怀有突变表皮生长因子受体基因。三个病人表皮生长因子受体突变有稳定的颅内病变。因此,客观反应率的子群可评价的患者表皮生长因子受体突变是82.4%,完全解决脑转移8例(47.1%)和部分响应在6 (35.3%)。
没有客观的反应在大脑控制的病人群体,虽然他们都收到WBRT。不同患者之间的反应率表皮生长因子受体突变和没有控制患者具有统计学意义(p < 0.001;表2)。然而,值得注意的是,77.8%的患者不明表皮生长因子受体突变状态显示稳定的脑部疾病与WBRT +埃罗替尼治疗后。
在患者的子群表皮生长因子受体突变,8例(47%)患者没有收到WBRT和埃罗替尼是唯一的治疗;其中,6(75%)取得了客观的反应(完全缓解和部分响应)(表3)。代表的大脑反应埃罗替尼(箱号5)所示图1。所有患者但收到埃罗替尼+ WBRT显示颅内疾病的反应(表3)。
除了大脑内的功效,主要肿瘤和颅外转移的反应(如果存在)也在该小组评估患者的激活表皮生长因子受体突变(表3)。所有患者表皮生长因子受体突变显示肿瘤反应或疾病稳定。所有的病人,但颅内病变的一个实现客观的反应也在颅外的位置获得响应。两三个稳定的疾病患者的大脑在初选中获得部分反应肿瘤以及颅外转移。一个病人有稳定的疾病在胸和大脑的水平。
中位数(95% CI)时间为整个系列进展在大脑中是2.9(2.3 - -3.5)个月。病人窝藏表皮生长因子受体突变的中位数(95% CI) TTP的大脑内11.7(7.9 - -15.5)个月,5.8(5.2 - -6.4)个月相比,在控制队列(p < 0.05) (图2一个)。的13个进展患者包庇表皮生长因子受体突变,六个经验丰富的原发性肺部病变的疾病进展,四个在大脑和肝脏中三个(表S1在线补充材料)。
中位数(95% CI)操作系统为整个人口为4.3(2.3 - -6.2)个月。病人窝藏表皮生长因子受体突变的OS中值为12.9(6.2 - -19.7)个月,对照组显示值(95% CI) OS 3.1(2.5 - -3.9)个月(p < 0.001) (图2 b)。1年生存率为69%在这些患者的基因突变,并没有人口的9% (p < 0.001)(表S2在线补充材料)。
大脑内没有响应率的差异,TTP根据性能状态和操作系统被发现和治疗行窝藏的病人(数据未显示)表皮生长因子受体突变,但小人口不允许明确的结论。
治疗的毒性
埃罗替尼的最常见的副作用是皮疹和腹泻。皮肤疾病发生在37例(53.6%)。年级≥3皮肤毒性,包括脱皮的病变、瘙痒、粉刺、结膜炎和脱发患者更频繁表皮生长因子受体变异(18.7%)比在控制情况下(11.5%),尽管这种差异没有达到统计学意义(p = 0.17)。埃罗替尼的初始剂量减少到每天100 mg患者在五年级3皮肤毒性。这一措施足以减少皮肤毒性等级2。胃肠道毒性是温和的。17(25%)的69个病人经历了一些胃肠道症状。3 - 4级腹泻在4%的病人在对照组,而所有的患者表皮生长因子受体突变发展严重腹泻。
讨论
这项回顾性研究表明,抗表皮生长因子受体TKI埃罗替尼在非小细胞肺癌脑转移患者很活跃。我们发现26.4%的总体响应速率在69年一系列的非小细胞肺癌患者治疗转移性传播到大脑WBRT +埃罗替尼或埃罗替尼。疾病控制也取得了一个令人印象深刻的84.9%的病人。我们还发现一组抗脑转移患者埃罗替尼尤其活跃。患者窝藏激活表皮生长因子受体突变TK域达到客观反应率为82.4%,在某些情况下具有戏剧性的完整的反应(47.1%)。相比之下,没有病人,的表皮生长因子受体突变状态是未知的或野生型,没有客观的反应,即使疾病控制发生在77.8%的人口。在TTP显著差异在大脑损伤和操作系统也观察到的根据表皮生长因子受体突变状态。TTP大脑内窝藏的病人表皮生长因子受体突变(11.7个月)未被选取的病人的两倍(5.8个月)。此外,病人窝藏表皮生长因子受体突变OS 4倍长(12.9个月)比对照组患者(3.1个月)。1年生存率(69%)患者的突变尤为显著,因为操作系统中值没有肺癌患者转移到大脑通常是<常规治疗后6个月2。TTP中值变异的患者表皮生长因子受体基因相似的大小与埃罗替尼,大系列中描述。在最近的一次与埃罗替尼前瞻性研究,报道中位无进展生存是14个月11,汇集了一线的分析研究五个研究埃罗替尼、吉非替尼治疗的病人表皮生长因子受体突变状态进行了分析,对那些病人平均无进展生存窝藏激活突变是11.8个月14。相比之下,中位数系列操作系统是短于其他报告的作者。这个结果可能是部分原因是较短的后续在我们的研究中,但它也可能反映了脑转移患者的预后差和适度的结果产生了其它治疗方法,从而突显出埃罗替尼提供的好处。在罗塞尔和同事的工作10,11埃罗替尼治疗达到了中位数(95% CI)无进展生存(11.3 - -16.7)14个月无脑转移患者和10(5.6 - -14.4)个月对于脑转移(p = 0.31)。中位数(95% CI)生存28岁(21.5 - -34.4)个月无脑转移患者和18(4 - 31.9)个月脑转移患者(p = 0.008)在线补充材料(见附件)11。
几个报告支持,立体定向放射治疗,伽玛刀或直线加速器,有或没有WBRT,有趣的地方有限数量的小脑转移的治疗方法,预后良好。然而,大多数情况下需要一个系统性的方法来提供治疗颅外的疾病15。有人建议表皮生长因子受体突变带来辐射敏感度在体外16,最近麻醉品et al。17得出结论,存在吗表皮生长因子受体基因突变是一个独立的预测响应WBRT在肺腺癌脑转移。埃罗替尼对脑转移的影响可能因此掩盖了放射治疗的影响到大脑。然而,我们的研究清楚地表明,这些脑转移患者表皮生长因子受体突变是更好的反应者埃罗替尼,前WBRT他们是否收到了。所有患者表皮生长因子受体突变获得好处大脑内与客观的反应(82.4%和7.6%稳定疾病最好的回应),和47.1%达到完全缓解的脑损伤。有趣的是,六14(42.9%)的患者表皮生长因子受体突变实现客观肿瘤反应没有收到大脑放射治疗,和四个六达到完全缓解脑部病变。这一发现强烈支持埃罗替尼的作用在脑转移的反应。
此外,埃罗替尼在脑转移瘤的疗效不是其在肺的功效主要病变和其他转移性网站。所有患者表皮生长因子受体突变对治疗脑内也反应在颅外病变。事实上,脑损伤似乎更敏感比胸肿瘤埃罗替尼:8名患者完成反应在大脑内,四人只与埃罗替尼治疗,达到局部反应他们的主要肿瘤。因此,我们可以得出结论,埃罗替尼是主要活跃在脑转移和肺损伤和其他转移性网站比大脑更容易。
在目前的研究中,有不同数量的治疗患者之间的界线表皮生长因子受体突变和未知的患者表皮生长因子受体突变状态;未经选择的病人更有可能收到先前的疗法。虽然这可以解释结果差异的两组患者中,41.2%的患者表皮生长因子受体抗突变收到埃罗替尼作为第二或进一步的治疗,和中位数TTP群仍超过11个月。此外,在病人包庇表皮生长因子受体突变,在反应率没有显著差异,TTP大脑内和操作系统是根据检测到的治疗和性能状态,但这些数据应谨慎解释由于体积小的子组。
我们的研究结果支持假设埃罗替尼可以穿过血脑屏障,并显示对颅内转移功效。在过去,恶性肿瘤的反应涉及大脑一直传闻18,这可能反映了缺乏活跃的医学治疗,而不是所有形式的脑损伤治疗的耐火性。我们曾报道称,他莫昔芬,这是通常被认为是无效的在乳腺癌涉及大脑,诱导一个完整的反应从乳腺癌脑转移患者19。
结果观察到在目前的一系列脑转移患者确认其他孤立EGFR TKIs的疗效的报道20.- - - - - -24。吉非替尼据报道一直活跃在一系列脑转移患者21- - - - - -24,其中大部分是亚洲,尽管高复发的发生率在大脑层面与吉非替尼治疗后也被解决25。在未来的审判,Ceresoliet al。24显示效果的吉非替尼从41与非小细胞肺癌患者的脑转移,5个月的中位总存活数。没有提到的研究选择了病人治疗的突变状态表皮生长因子受体基因,或者进行分析。它已经指出,吉非替尼可能有一个不完整的穿透血脑屏障26及其有效性治疗脑转移可能取决于屏障的破坏27。
最后,耐受性口服TKIs脑转移患者没有明确之前,虽然这是特别相关的口服药物。埃罗替尼在脑转移患者耐受良好的整体,与皮肤毒性和腹泻最常见的不良事件。皮肤毒性与临床效益有关埃罗替尼,但其关系表皮生长因子受体突变还没有评估28。在目前的研究中,一个无足轻重的趋势更严重的患者皮肤毒性表皮生长因子受体观察突变。
总之,埃罗替尼是耐受性良好,积极与非小细胞肺癌脑转移患者。常规的评估表皮生长因子受体突变在非小细胞肺癌患者颅内病变是十分必要的。
确认
作者联系细节如下:r·门医学肿瘤学部门,加泰罗尼亚肿瘤研究所、医院Universitari Josep Trueta博士赫罗纳德研究所和基于Recerca德赫罗纳(IdIBGi),医院Josep Trueta博士,大学赫罗纳;J.M.桑切斯,医学肿瘤学部门,安德森癌症中心,西班牙马德里;l . Paz-Ares医学肿瘤学部门,医院大学用作del Rocio,塞维利亚;b . Massuti医学肿瘤学部门,医院一般德阿利坎特大学阿利坎特;n . Reguart医学肿瘤学部门,CSC-Hospital诊所de巴萨,巴萨;c .梅奥,泛大陆生物技术,USP研究所Universitari Dexeus,巴塞罗那;p .丽安医学肿瘤学部门,医院de Mataro Mataro;c . Queralt泛大陆生物技术,USP研究所Universitari Dexeus,巴塞罗那和医学肿瘤学部门,加泰罗尼亚肿瘤学和巴塞罗那自治大学的研究所、医院德国三叠系我Pujol,巴塞罗那;诉Guillem医学肿瘤学部门,研究所瓦伦西亚d 'Oncologia -伊,瓦伦西亚;p·萨利纳斯,医学肿瘤学部门,医院Sanitas La说唱剧Aravaca; S. Catot, Dept of Medical Oncology, Althaia-Xarxa Assistencial de Manresa, Manresa; D. Isla, Dept of Medical Oncology, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; A. Pradas, Dept of Medical Oncology, Catalan Institute of Oncology and Autonomous University of Barcelona, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona; A. Gúrpide, Dept of Medical Oncology, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona; J. de Castro, Dept of Medical Oncology, Hospital Universitario La Paz, Madrid; E. Polo, Dept of Medical Oncology, Hospital Ernest Lluch, Calatayud; T. Puig, Institut de Recerca Biomèdica de Girona (IdIBGi), Hospital Universitario Dr. Josep Trueta, Girona and Dept of Biochemistry and Molecular Biology, Universidad de Girona, Girona; M. Tarón, Pangaea Biotech, USP Institut Universitari Dexeus, Barcelona and Dept of Medical Oncology, Catalan Institute of Oncology and Autonomous University of Barcelona, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona; R. Colomer, Dept of Medical Oncology, M.D. Anderson España Cancer Center, Madrid; R. Rosell, Pangaea Biotech, USP Institut Universitari Dexeus, Barcelona and Dept of Medical Oncology, Catalan Institute of Oncology and Autonomous University of Barcelona, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain.
作者要感谢西班牙肺癌组(SLCG)赞助的SLADB研究和罗氏Farma西班牙赞助商目标试验。我们也承认研究者c·桑坦德,医学肿瘤学部门,医院文澜de San,洛格罗尼奥,西班牙;p . Diz医学肿瘤学部门,维生素Hospitalario族德莱昂,莱昂,西班牙;j . Oramas医学肿瘤学部门,医院大学德加,圣克鲁斯德特内里费,西班牙;r·佩雷斯医学肿瘤学部门,安德森癌症中心,西班牙马德里,西班牙;a . Garcia-Velasco医学肿瘤学部门,加泰罗尼亚肿瘤研究所、医院Universitari Josep Trueta博士赫罗纳,西班牙;g·洛佩兹,医学肿瘤学部门,医院大学de十字形Baracaldo,西班牙;a . Velasco医学肿瘤学部门,医院拉普林塞萨港大学马德里;巴可公司美国德尔医疗肿瘤学部门,加泰罗尼亚肿瘤研究所、医院Universitari约瑟博士Trueta;j .蒙特西诺斯医学肿瘤学部门,Fundacio Althaia-Xarxa Assistencial de Manresa Manresa,西班牙; P. Valero, Dept of Medical Oncology, Hospital Infanta Luisa, Seville, Spain; M. González, Hospital Universitario la Paz, Madrid, Spain; A. Montes, Dept of Medical Oncology, Catalan Institute of Oncology, L'Hospitalet, Spain; A. Izquierdo, Dept of Medical Oncology, Catalan Institute of Oncology, Hospital Universitari Dr Josep Trueta; J. Montalar, Dept of Medical Oncology, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Spain; M. Amenedo, Dept of Medical Oncology, Centro Oncológico Regional de Galicia, La Coruña, Spain; C. Rolfo, Dept of Medical Oncology, Clínica Rotger, Palma de Mallorca, Spain; I. Bover, Dept of Medical Oncology, Hospital Son Llatzer, Mallorca, Spain; J.E. Alés, Dept of Medical Oncology, Complejo Hospitalario de Avila, Avila, Spain; P. Martínez, Dept of Medical Oncology, Hospital de Basurto, Bilbao, Spain; E. Felip, Dept of Medical Oncology, Hospital Universitari Vall d' Hebron, Barcelona, Spain; M. Cobo, Dept of Medical Oncology, Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Madrid; A.M. Jiménez, Dept of Medical Oncology, Hospital Universitario de Getafe, Madrid; M. Guillot, Dept of Medical Oncology, Hospital Son Dureta, Mallorca; A. Jaén, Dept of Medical Oncology, Complejo Hospitalario de Jaén, Jaén, Spain; P. Garrido, Dept of Medical Oncology, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid; C. Pallarès, Dept of Medical Oncology, Hospital Universitari de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona; and A. Cortijo, MD Anderson Cancer Center España, Madrid; as well as M.L. Amador and S. Figueroa, both Roche-Pharma, Basel, Switzerland; and J. Brunet, Dept of Medical Oncology, Catalan Institute of Oncology, Hospital Universitari Dr Josep Trueta. The authors also wish to thank all clinical research coordinators who collaborated in the analysis reported in this manuscript.
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
提供的财政支持是苏珊·g·科曼乳腺癌基金会(PDF 0504073) (r .门)和西班牙医疗肿瘤学会,研究项目2005 (r .门)。肺腺癌基础研究数据(SLADB)是由西班牙肺癌组和目标审判是由罗氏Farma S.A.(西班牙)。
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- 收到了2009年12月11日。
- 接受2010年6月21日。
- ©2011人队