摘要
肺动脉高压(PAH)引起的急性右心室衰竭通常需要在重症监护病房(ICU)住院治疗,以处理随后的低心输出量及其后果。关于这些急性事件的数据非常少。
我们记录了在法国转诊中心重症监护病房连续患有急性右心衰、需要儿茶酚胺治疗的肺动脉高压患者的人口学、临床和生物学数据和治疗。根据患者在ICU的生存情况对这些变量进行分析。
包括46名患者,平均年龄为50.3 YRS。ICU死亡率为41%。我们发现人口统计数据,临床数据,最后一次血动力学测量方面没有区别。在临床过程致命的患者的亚组中,全身动脉压显着降低。血浆脑利钠肽(BNP),C-反应蛋白(CRP),血清钠和肌酐与存活相关。在ICU停留期间感染的证明与更糟糕的预后有关。
这些初步结果强调了一些简单的临床和生物学参数在PAH环境中急性心脏衰竭预后评价的重要性。是否需要进一步调查这些参数可以指导治疗。
肺动脉高压(PAH)是一种影响小肺动脉的疾病,其进展性血管狭窄导致肺动脉阻力升高和右心室衰竭1.PAH患者在病程中可能会出现急性右心室(RV)衰竭2。由于需要密切监测和使用血管活性药物,这些发作通常需要在重症监护病房(ICU)住院治疗。已经进行了许多关于既往无肺动脉高压(主要是严重肺栓塞)的急性RV衰竭的研究,并在该环境下提供了一些指南3..据我们所知,尚无研究尚未研究PAH患者严重的RV衰竭病例。虽然与急性RV失败的其他原因无疑有一些相似之处,但与例如急性肺栓塞的患者相对的患者相比,生理机制可能与慢性升高的患者适应慢性升高的血压升高的患者的PAH患者。“幼稚的”4..在缺乏针对该特定患者群体的治疗指南的情况下,通过使用适当的液体平衡、肌力和血管收缩剂(包括儿茶酚胺),从RV衰竭的其他病因推断当前的治疗终点维持足够的主动脉根部和右冠状动脉灌注压,以维持心输出量和组织氧合5.那6..一些数据支持使用多巴酚丁胺,因为它的正性肌力作用和有益的rv -肺动脉耦合7.与多巴胺相比,它能产生最小的心动过速8..据报道,在这种情况下,去甲肾上腺素单独使用或与多巴酚丁胺联合使用,实验数据支持它在RV压力超载模型中的有用性9.. 目前尚不清楚失代偿性肺动脉高压(导致严重RV衰竭)后的ICU结局,也不知道其中一次发作对幸存者基线病程的影响。为了回答这些问题并描述这一严重亚组患者的临床特征,我们对连续入住ICU的患者进行了单中心前瞻性研究(国家肺动脉高压参考中心,Hôpital Antoine Béclère,巴黎公共援助中心;巴黎南大学,法国克拉玛特)。
方法
设计
这是一项涉及连续患者的前瞻性单中心研究。
病人
所有慢性毛细血管肺动脉高压患者(可达到的慢性血栓栓塞疾病和PAH)提到国家参考中心肺动脉高压的ICU均有符合条件。如果患者患有急性恶化的病症(ICU前7天内),并且由于低心输出和/或严重的RV失效的临床特征,所有患者以前患有毛细血管前肺癌的临床特征,则需要使用儿茶酚胺所需的治疗根据目前的国际指南(平均肺动脉压≥25mmHg和肺动脉楔压≤15mmHg,右心导管左右)的高血压。该研究期于2005年11月开始,于2007年4月结束。46名连续患者在首次ICU入学期间进行了研究,并不包括重复录取。所有患者均在此分析中进入知情同意,该分析是在与此协议中建立的国家信息委员会和Libertés,该组织致力于法国的信息技术和民权。
重症监护病房的管理
多巴酚丁胺是这些失代偿肺动脉高压患者的一线治疗方法,如果需要,可进一步添加去甲肾上腺素治疗持续性全身低血压,以维持正常血压和改善右冠状动脉灌注压。实际上,多巴酚丁胺的输注量为5 μg·kg-1·敏-1,评估期为4-6个月 h、 之后,输液率增加5% μg·kg-1·敏-1每4-6小时一次,最大20 μg·kg-1·敏-1,这些变化是根据低心输出和/或RV衰竭的临床评估进行的,注意到那种多巴酚胺本身可以降低由于B2效应引起的血压。如果系统性动脉压力保持稳定,则不进行进一步的增量。如果发生持续的低全身压力,则加入Norepinephrine并逐渐增加0.5 mg·h-1每2小时,直到恢复系统性动脉压力。根据急性恶化和进一步相关的血液动力学挑战,如败血症,根据急性恶化和进一步相关的血液动力学挑战来修改这种方法。确切的液体平衡和静脉注射剂量不受治疗方案引导,而是由参加医生自行决定,因为在记录或可疑感染的情况下,抗生素治疗的启动也是如此。由于RV功能积极的胸腔内压力的潜在有害血液正动作10,研究期间无患者进行机械通气。我们的治疗方法是基于一般接受的目标管理急性右心衰5.我们小组最近讨论了PAH患者急性心力衰竭的终点11.
数据
记录基线人口统计数据、纽约心脏协会(NYHA)状态和入院前最后稳定时右心血流动力学。我们分析了ICU住院期间的临床数据(触发因素或感染的证据、全身动脉压、心率、利尿、治疗和剂量方案)和生物学数据(血清肌酐、钠、脑利钠肽(BNP)、c反应蛋白(CRP)、肌钙蛋白Ic)。从入院到出院或死亡研究的主要终点是ICU生存率。我们还监测了简化急性生理评分(SAPS II),即疾病严重程度,该评分由入院前24小时进行的12项常规生理测量和入院时获得的健康状况信息计算而来12.每个参数在入院时监测,然后每周至少监测一次,并且每周为每个参数记录最异常的值。如果微生物被分离或临床怀疑高,则诊断感染,基于临床,生物学和放射性症状。对于疑似肺炎,由于这些患者的高相关风险,不进行使用支气管镜检查使用支气管镜检查的微生物学确认。
统计分析
使用Statview 4.5软件进行统计分析。结果表示为中位数(最小最大值)。使用Chi-Squared和Fisher确切的测试进行比较分类变量。使用Mann-Whitney分析比较定量变量。通过单向ANOVA对记录变量随时间的变化进行评估,用于重复测量。KAPLAN-MEIER方法用于估计存活状态,对数秩检验用于存活分布比较。p值<0.05被认为是统计学上的显着性。
结果
病人的基线特征
纳入46例患者(表1)⇓)。入场时的中位数(最大最大值)年龄为50.0(16.2-77.4)年,女性/男性/男性/男性/男性比例为2.3 / 1(31例女性)。中位体重指数为20.9(15.9-33.6)kg·m-2. 23名患者直接从我院呼吸病房入住ICU,15名患者从另一家医院转诊,6名患者从我院急诊科转诊,2名患者直接从家中转诊。从PAH诊断到ICU入院的平均时间为6.3(2.3–16.5) 年。患者患有特发性肺动脉高压(n = 不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH;n = 7) 系统性硬化相关PAH(n = 5) ,PAH与硬皮病以外的结缔组织疾病相关(n = 2) ,与HIV相关的多环芳烃(n = 3) 门静脉肺动脉高压(n = 3) PAH与先天性心脏病相关(n = 2). 入院时的特异性肺动脉高压治疗包括单独静脉注射前列环素(n = 9) 静脉注射前列环素联合波生坦(n = 10) 或与西地那非(n = 1) 静脉注射前列环素联合波生坦和西地那非(n = 3) ,仅波森坦(北) = 10) 或与西地那非(n = 7) 或吸入伊洛前列素(n = 2) 皮下注射曲前列素(n = 1) 或无特殊处理(n = 3). 在ICU死亡患者的基线特征上没有发现差异相对患者从ICU出院,尽管在ICU入院时没有明显的老龄趋势,在非幸存者中基线血流动力学状态更严重(表2)⇓)。
生存
平均ICU住院时间为14(1-87)天。ICU的总死亡率为41.3%(图1)⇓)。根据ICU的结果,在排放或死亡的时间方面没有差异。从ICU排放的27名患者中有六个月的患者死亡,为从ICU排放的患者提供了3个月的死亡率为22.2%。从ICU排出的患者中,随后至少第二次向ICU转到类似症状的患者。
ICU入院时的临床和生化数据
在ICU入院时,幸存者和非幸存者之间没有临床差异。在利尿方面没有发现差异,但值得注意的是,在第一天达到利尿的速尿水平在预后不良的患者中较高。19例肺动脉高压失代偿的触发因素如下:未计划的肺血管扩张剂治疗的修改或停药(n = 3);利尿剂意外停药(n = 1);败血症(n = 5);肺炎(n = 3);脓性胸腔积液(n = 1);未发现细菌的脓毒性状态(n = 2);心律失常(n = 3);意外怀孕(n = 1)。 There was no difference in outcome according to the identification of a triggering factor. At admission, median serum level of BNP was 1415 (449–3550) pg·mL-1非生存者相对628 (87–1460) pg·mL-1存活率(p = 0.0007)。与幸存者相比,未幸存者的血清肌酐也增加了112(42-144)。相对95(82-151)μmol·L-1,中位CRP水平为40 (0-270)相对12毫克·L (0 - 200)-1分别(p = 0.01)(表3⇓)考虑到我们队列的小样本(CRP、肌酐和BNP),我们进行了三个变量的逻辑回归分析,发现BNP是死亡率的唯一独立预测因子(p = 0.005,95%可信区间1.001–1.004)。存活者和非存活者之间肌钙蛋白Ic或血清钠无差异。入院时CRP血清水平与感染性发作的证据相关,与患者的临床病程无关(16(0-197) mg·dL-1如果没有发现感染相对92 (0–277) mg·dL-1确诊感染;p = 0.01)。我们还发现,重症监护病房(ICU)的SAPS II与非幸存者的临床病程之间存在显著相关性(32 (11-49))相对幸存者22例(6-43例);p = 0.001)。
根据ICU中的存活率,住院期间的临床和生化数据
在前三年 住院数周后,与生存率相关的唯一临床参数是体动脉压(收缩压和平均体动脉压,重复测量的方差分析:p = 与预后相关的生化参数包括血清BNP、CRP、肌酐和钠水平。重复测量的方差分析:所有变量p<0.0001。(图。 2.⇓)
ICU住院期间发生感染与更差的结局相关,19例非幸存者中有14例出现院内获得性感染,而27例幸存者中有6例(p = 0.0005)。
ICU期间的治疗根据生存期待
多巴酚丁胺剂量随时间的变化与ICU生存有关;多巴酚丁胺给药率的逐渐增加与较差的预后相关(图3)⇓).存活者和非存活者的去甲肾上腺素剂量随时间的变化无差异。以非随机方式连续静脉注射前列环素15次,两次联合波生坦,连续吸入一氧化氮13次。这些治疗被给予严重程度被认为非常高的患者,而这些患者尚未接受这些治疗作为背景PAH治疗。这两种治疗方法均未显著影响生存率,尽管本研究的目的或动力均未评估其与预后的相关性。
讨论
这是第一项前瞻性研究,分析因失代偿性肺动脉高压导致严重急性右心室衰竭而需要ICU住院的连续患者。我们发现ICU整体死亡率非常高(41.3%),这是由高入院BNP水平预测的。基线血清肌酐和CRP水平较高的患者,以及基线口服速尿剂量较高的患者也表现较差。更好的ICU前功能分级并不影响ICU预后。非存活者需要更高剂量的多巴酚丁胺。
最近只有一项对PAH患者的回顾性研究,其中27%的失代偿性RVF发作是由感染引起的,48%没有明显的沉淀剂(因此被认为是由于疾病进展所致),总体死亡率很高,尤其是感染相关发作(50%)和“冷干”患者血流动力学曲线(100%)。同样,触发因素的存在对结果没有影响13. 最近有人强调,我们在处理这些患者的急性RV衰竭方面缺乏循证共识5.,这是很难处理的,尽管事实上,如急性左心室衰竭14,这些事件导致了显著的患者死亡率。
BNP和NT-Probnp已被证明与稳定PAH的长期结果相关联15那16在急性肺栓塞患者中,是急性肺栓塞患者的有用生物标志物,在急性RV压力过载中17那18.这是首个检验BNP绝对值在肺动脉高压失代偿期急性右心衰的预后意义的研究。BNP由心室通过组成性途径分泌,并随心肌张力、损伤和缺血程度的增加而增加。以往的研究表明,在大鼠肺动脉缩窄后的第一天,BNP mRNA的表达就会增加19. 尽管我们的队列在入院时没有右心导管插入术,导致病情恶化期间血流动力学值波动的不确定性,但我们的结果表明BNP可作为这些患者的预后标志物。NT-proBNP也被证明是稳定型PAH的一个有价值的预后标志物20.;然而,由于它只通过肾脏排泄而未发生降解,因此其在可能发生肾功能衰竭的患者中的准确性可能会降低21.
肌钙蛋白已被证明与PAH的预后有长期相关性22.急性肺栓塞的右心室功能障碍也与肌钙蛋白水平升高有关23那24.尽管如此,尽管幸存者和非血管之间的BNP结果有所不同,但我们对肌钙蛋白的结果并没有显示出急剧恶化的PAH的生存的统计链路。这是Kurzyna研究中的类似发现等等。13.无论是我们的患者样本,我们的剂量技术敏感性还是心室损伤的生理学都可以解释这种缺乏链接仍有进一步调查。在未来的研究中,应使用肌钙蛋白测量最敏感的测定。
在这些患者的ICU中迅速引入特异性PAH治疗的概念仍然存在疑问,一些人担心这些治疗可能对全身血流动力学产生不利影响,这些治疗可能至少部分通过抗增殖和血管舒张作用长期发挥作用25. 急性负荷诱导右心室衰竭模型的实验动物数据表明,静脉注射前列环素可改善右心室-肺动脉耦合和心输出量26.在我们的研究中,特异性PAH治疗的使用与生存率的提高无关。在缺乏对照物和系统随机化的患者接受或不接受特异性PAH治疗的情况下,我们无法得出在ICU开始此类治疗的益处的结论。鉴于在这种情况下缺乏精确的指南,我们在最严重的患者中引入了新的PAH治疗方法,在NYHA IV级患者中使用静脉注射环氧前列醇作为最佳的血管扩张药物27那28。这可能使我们的分析偏袒了病情较轻的患者。此外,由于我们没有进行右心导管插入术,我们无法讨论这种抢救的血流动力学效应——“特异性”因此,在目前的研究基础上不能得出结论,我们建议更多的研究是迫切需要的。此外,由于缺乏有效的药物治疗,我们的数据显示PAH患者急性心力衰竭预后差,强调需要考虑。这些受试者的新治疗方法,如紧急肺移植和RV辅助装置的可能使用29那30..
肾损害和水调节失衡已被广泛研究的左心衰31然而,没有研究在急性右心衰竭中解决了这一点,使PAH复杂化。最近的数据表明,肺动脉高压的心脏输出而且右心房压力也可能有助于复杂的病理生理网络,包括肾素血管生成的醛酮,利钠肽,血管加压素和同情神经系统,导致观察到的代谢异常32.在左心疾病中,数据表明这些异常与生存率有关33,最近发现低钠血症可预测病情稳定的PAH患者生存期较差。病理生理机制已被提出,以反映那些左心衰竭34. 一些研究已经测试了在左心衰(ICU外)中对抗血管加压素途径的特定治疗干预的疗效,显示血清钠水平和呼吸困难有所改善,但存活率没有变化35那36. 我们还发现,在随访期间,存活率与血清钠水平的变化之间存在联系,这加强了在这种情况下测量钠水平的重要性。最近的一项研究也提供了证据,表明血清肌酐水平与稳定型PAH患者的生存率相关,尽管其病理生理机制尚未阐明37.
值得注意的是,入院时未发现感染的患者的CRP血清水平也略有升高,尽管在统计学上低于有记录感染的患者。最近的一项研究强调了在预测稳定型PAH患者的预后和治疗反应方面的价值38. 这就提出了炎症机制参与的问题,其起源和性质仍不清楚,但正在慢性多环芳烃的病理生理学研究中39那40. 这种炎症途径强调需要对稳定和失代偿性PAH的炎症进行更多的研究,以确定新的治疗靶点。感染性龋齿是急性心力衰竭PAH患者的一种非常糟糕的预后。在脓毒症中,实验模型和临床实例都支持右心室和左心室损伤相对常见,导致原发性心肌功能障碍的观点41.因此,在ICU发生感染相关的不良预后突出表明,需要有效的预防、诊断和及时的治疗策略,对在ICU住院的PAH患者怀疑感染。
我们的研究存在必须承认的局限性。首先,这是一项单中心研究;然而,我们的国家肺动脉高压参考中心是世界上最大的肺血管中心之一,招募了50%以上接受PAH治疗的法国患者42。此外,该中心是极少数设有ICU专门护理肺动脉高压患者的中心之一。因此,这种单一中心的特点也可能具有优势,允许采用相同团队实施的类似管理方法招募连续PAH患者。其次,我们的队列相当小(n = 46)并且仅限于需要儿茶酚胺的严重RV衰竭患者。考虑到本研究的主要目的是描述原发性急性循环衰竭时PAH患者的临床病程,这一特征可能会阻止我们将研究结果外推到其他亚组。然而,PAH是一种罕见的疾病在法国,患病率在百万分之五到二十五之间42,突出了获取大量患者用于临床研究的主要困难。此外,有些参数不能在研究期间每周记录,从而限制了对整个研究期间每个因素的真实变异性的分析。尽管如此,我们的数据足以确定ICU住院期间不良预后相关的临床和实验室参数。最后,缺乏有创血流动力学监测是一个弱点,这可能意味着我们错过了重要的病理生理参数和潜在的预后因素。然而,有创血流动力学监测对严重不稳定的PAH患者可能是危险的。进一步的研究应至少包括已被证实为稳定肺动脉高压患者预后因素的超声心动图参数,如心室大小、收缩期肺动脉压力、心包积液和/或三尖瓣环面收缩期漂移指数43那44.尽管超声心动图可以提供关于收缩动脉压和心脏指数的重要数据,但在进一步的研究中需要确定适当的“右心室预加载”和安全地监测其的方式。
总之,我们已经描述了第一个因急性右心衰竭而在ICU住院的肺动脉高压前瞻性队列。在我们的研究中发现,ICU和3个月的死亡率证实了此类发作的不良预后。一些简单的临床和生物学变量似乎与ICU的临床过程密切相关,这些发现强调了进一步研究的必要性,以便对这一毁灭性的PAH并发症提出未来的建议。
兴趣表
X. Jaïs、O. Stibon、G. Simonneau和M. Humbert的利益声明可在以下网站找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
脚注
编辑评论见第1203页。
- 收到2009年4月30日。
- 公认2009年10月16日。
- ©ers.