摘要
持续性喘息是儿童早期常见的慢性疾病,后期可发展为哮喘。然而,支气管扩张剂使用前和使用后肺功能与学龄前儿童喘鸣表型之间的关系尚不清楚。
一项前瞻性出生队列研究(在比利时安特卫普)涉及围产期因素和哮喘和过敏的发生,邀请4岁儿童参与用强制振荡技术测量肺功能。对喘鸣表型进行评估通过(bi)年度问卷调查。
325名儿童喘息表型和基线呼吸阻抗数据可用,其中96%的儿童进行了支气管扩张试验。早期瞬态(11.0 hPa·s·L)儿童4 Hz基线电阻较高−1, n = 127)或持续性喘息(11.9 hPa·s·L)−1, n = 54),而无喘息患儿(10.3 hPa·s·L)−1, n = 144)。支气管扩张后,阻力平均下降22%。持续喘息者的下降幅度大于从不喘息者(3.4与2.3 hPa·s·L−1).
持续喘息的4岁儿童的基线肺功能较差,支气管扩张剂的反应比从不喘息或早期短暂喘息的儿童更大,这意味着前者的支气管运动张力更高。
持续性喘息是幼儿常见的慢性疾病,也是幼儿发病的主要原因。据报道,在1-5岁的儿童中,咳嗽、喘息和/或呼吸困难的复发天数的患病率为32%,尽管目前进行了治疗,但仍有多达24%的学龄前儿童每周出现症状1.
幼儿的特异反应性和气道反应性增加与以后生活中的持续性喘息和哮喘有关2- - - - - -4.此外,婴儿时期肺功能异常已被证明是随后呼吸道症状和肺功能的重要决定因素,独立于特异反应性和气道反应性5- - - - - -7.最近有报道称,学龄时持续喘息和气道功能低下与成年早期的慢性哮喘独立相关8.这些发现提高了我们对早期呼吸事件对成年后呼吸道疾病发展影响的认识。然而,目前仍未充分确定患有持续性哮喘的高风险儿童9.
诊断技术的最新进展导致了一些评估学龄前儿童肺功能的技术的标准化10.在反复喘息的学龄前儿童中使用这些技术可能对正确识别儿童在以后的生活中发展严重哮喘的风险具有重要意义。Brusseeet al。11最近有报道称,患有持续性喘息的4岁儿童比年龄匹配的从不喘息的儿童或患有早期短暂喘息表型的儿童表现出更高的中断阻力。
哮喘至少部分是由肺功能异常所定义的,包括可变气道阻塞。除了报告基线肺功能测量(呼吸阻力和抵抗,由强制振荡技术确定)和4岁儿童的支气管扩张剂反应性,本研究还旨在确定基线和支气管扩张剂抵抗和抵抗之间的关系,以及儿童喘息的表型。
方法
研究设计和研究人群
围产期因素对哮喘和过敏发生影响的前瞻性队列研究(PIPO)是一项涉及1128名儿童的前瞻性出生队列研究。1997年6月至2001年12月,比利时安特卫普地区的怀孕女性被邀请参加筛查问卷调查。通过使用邮寄问卷收集了关于人口统计学、呼吸道症状和哮喘危险因素的数据:第一份问卷涵盖出生后的第一年,随后每6个月进行一次问卷调查,直到4岁。调查问卷基于已验证的国际儿童哮喘和过敏研究(ISAAC)问卷12.参与PIPO研究的儿童在4岁时被邀请到安特卫普大学医院(比利时安特卫普)进行体检和肺功能测试。定期使用支气管扩张剂的儿童被要求在检查当天停止使用,而吸入皮质类固醇的使用没有中断。通过血液样本中针对常见食物和吸入性过敏原的特异性免疫球蛋白(Ig)E水平评估儿童和父母的特应性状态。研究的所有部分都得到了大学伦理委员会(安特卫普大学,安特卫普,比利时)的批准,并在每次评估前获得了父母的书面知情同意。
肺功能测量
强制振荡技术
呼吸阻抗(Zrs)的频率范围为4 - 32hz,使用符合美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)要求的自制装置进行测量188bet官网地址10,13.测量是根据最近的国际准则进行的10.录音持续了16秒,平均3到5秒可以接受Zrs数据用于进一步分析。
测量协议
孩子们坐在父母的大腿上,测量时头部处于中立位置。家长用双手托着孩子的下巴和脸颊。孩子在观看录像时被指示正常呼吸。
可逆性的测试
基线之后Zrs测量时,200 μg沙丁胺醇通过间隔器(OptiChamber;呼吸onics New Jersey Inc., Parsipanny, NJ, USA),无需额外的口罩或吹口。的Zrs15分钟后重复测量。支气管扩张剂使用前和使用后的测量由同一名技术人员进行。
短期的再现性
随机选取50名儿童,对其短期重复性进行了研究Zrs在15分钟的时间间隔后,通过重复基线测量来评估数据。
数据分析
由测得的呼吸阻力(Xrs)数据,“电抗曲线下面积”(AX),即。所有的综合区域Xrs数据在0以下,直到共振频率(fres)。数据以均数±表示sd,除非另有指明。使用SPSS for Windows 15.0版(SPSS Inc.,芝加哥,伊利诺伊州,美国)进行统计分析。
在对数据进行正态性检验后,用配对t检验分析两个基线测量值之间的差异。用单因素方差分析评估四组喘息表型之间的差异,事后最小显著性差异分析或曼-惠特尼分析(或卡方检验)。p<0.05时接受显著性。
在线补充资料提供了测量技术、问卷、喘鸣表型的定义和潜在混杂因素调整分析的额外细节。
结果
基线Zrs获得了535名儿童和支气管扩张剂后的数据Zrs501名儿童的数据(在线补充资料包括参与研究的儿童的流程图)。在203名儿童(38%)中,由于调查问卷不完整或缺失,无法确定喘鸣表型。这些孩子被排除在研究小组之外。其余儿童(n = 332)分为从不喘息(n = 144,43%)和早期短暂喘息(n = 127,38%)、晚发喘息(n = 7,2%)或持续性喘息(n = 54,16%)。患有晚发性喘息的儿童群体被认为太小,无法进行进一步分析。其余325名儿童中的313名(96%)也评估了支气管扩张剂后的反应。表1列出了各子组的一般特征⇓.不同哮鸣表型患儿的人体测量特征和性别分布无差异。与从不喘息的患儿相比,持续性喘息患儿的特应性和在4岁时使用过抗生素的比例明显更高,而早期短暂性或持续性喘息患儿在4岁时发生下呼吸道感染的比例明显更高。
的短期可重复性Zrs对27名年轻男性和23名年轻女性进行了评估。在喘息表型的分布方面,该组儿童与研究组(n = 325名儿童)没有显著差异(在12名儿童中,喘息表型未确定;18个孩子从未喘息过;16例患儿有早期短暂性喘息表型;4个孩子有持续性喘息表型),或值R4(4hz电阻)或AX(见后面)。两次呼吸阻力基线测量结果(Rrs),Xrs如图1所示⇓.的Rrs间隔15 min得到的数据除上述外无显著性差异R6而且R8略低(~ 0.4 hPa·s·L−1)在第二次基线测量中(p<0.05)。第二个基线有一个小的上升Xrs几乎所有数据点相对于第一个曲线(p<0.01);的Xrs第二次基线测量数据平均为0.4 hPa·s·L−1比第一次测量的要大。
基线Rrs而且Xrs在具有不同喘息表型的儿童组中,报告见图2⇓.Rrs在从不喘息的儿童中表现出轻微的负频率依赖。Rrs增加的幅度和负频率依赖性Rrs在具有早期短暂性或持续性喘息表型的儿童组中逐渐变得更加明显。与从不喘息的孩子相比,Xrs变得更加消极,表现出越来越高的fres序列中早期短暂性喘息和持续性喘息表型(见表1)⇑在线补充材料)。因为最大的差异在Zrs在基线之间的喘息表型组在低频范围内观察到,我们后续的分析集中在这些频率上。R4,R6,R8, 4hz时的电抗(X4),X6,X8, AX进行分析。图3⇓给出的值R4和AX在基线和支气管扩张后。早期短暂性、迟发性或持续性喘息患儿的基线值为R4和AX明显大于从不喘息的儿童。持续性喘息患儿的基线值明显增大R4价值比患儿早期有短暂性喘息。
支气管扩张显著降低R4和AX在所有儿童组。平均而言,R4支气管扩张减少了22%。但对于持续性哮鸣患儿,则减少R4支气管扩张后患儿明显大于从不喘息和早期短暂喘息患儿(p<0.05)。支气管扩张后R4持续性喘息患儿的哮喘发生率仍显著高于从不喘息的患儿(p<0.02)。相对于从不喘息的组,早期短暂性和持续性喘息儿童的AX下降明显更大,因此在三组具有不同喘息表型的儿童中,支气管扩张剂后AX值具有可较性(图3)⇑表2⇓).
从不喘息的儿童的特征被用来确定显著支气管扩张剂反应的临界值。从第5百分位开始,分界点设定为5.5 hPa·s·L的绝对下降−131.0 hPa·L−1为R4和AX,相对降低43%和81%。与相对变化相比,以绝对变化表达支气管扩张剂反应被证明是一种更敏感的区分组间的手段(表3⇓).持续性喘息患儿(13%)明显多于从不喘息患儿(4%)R4被认为(p<0.05)。当AX的绝对变化被用来定义阳性反应时,早期短暂喘息(14%)或持续性喘息(23%)的儿童明显比从未喘息的儿童(4%)对支气管扩张有明显反应。在支气管扩张后,不同喘息表型组在4hz时的阻力和电抗的综合变化遵循相同的路径(图4⇓).
讨论
虽然两组间肺功能数据有相当大的重叠,但我们的研究确实揭示了具有不同喘息表型的学龄前儿童在基线呼吸功能和支气管扩张剂反应方面的显著差异。在4岁时,早期短暂性喘息的儿童比从未喘息的儿童产生更高的基线阻力值,尽管43%的早期短暂性喘息的儿童在生命的前3年只经历过一次喘息发作。持续喘息的儿童,其中三分之二在四岁时经历过几次喘息,显示出较差的基线肺功能,而从不喘息或早期短暂喘息的儿童,他们的支气管扩张剂反应更大。
在我们的研究中有相当高的辍学率:在出生时进入队列的儿童中,有一半在4岁时无法进行检查,其余儿童中有38%的问卷不完整或缺失。然而,尽管数据丢失,但我们认为退出并不影响或限制我们对结果的解释。我们不打算在人口的代表性样本中研究肺功能和喘鸣表型;我们这项研究的目的是调查肺功能和喘鸣表型之间的关系。从我们的研究人群的描述(表1⇑),很明显,孩子的母亲受教育程度相对较高(这可能解释了低吸烟率),特应症母亲更有可能将自己的孩子纳入我们的出生队列。我们不认为这种无代表性的选择是一种缺陷;相反,它更倾向于在喘息表型组中儿童的均匀分布。
遵循图森的定义2在美国,关于学龄前儿童喘息障碍的ERS工作组最近描述了定义3岁和6岁儿童喘息表型的截止年龄14而我们在3岁和4岁时定义了分界点。然而,许多先前的流行病学研究采用了不同的喘鸣表型定义:3岁和5岁的截止年龄15,163年和7年174年和10年18已经描述过了。我们对喘息显型的定义与Brussee所采用的相似et al。11.
的基线重现性Rrs显示孤立的、小的下降(~ 3%)R6而且R8还有一个显著的上升Xrs与第一次基线测量相比,第二次基线测量的整个频率范围曲线(图1)⇑).最可能的解释似乎是,由于幼儿处于更放松的状态,他们在一定程度上适应了新的实验环境,胸壁顺应性发生了变化。尽管有系统的差异Xrs在两个基线测量之间,相对于支气管扩张引起的变化较小:相对增加X4而且X6分别为6%和12%,而支气管扩张引起的变化分别为24%和35%。
除了对原料的分析Rrs而且Xrs低频数据点,我们也分析了AX,所有Xrs以下数据点fres因此被考虑在内。因此,AX可以看作是反映呼吸系统弹性的一个指标,它实际上具有弹性的维度。它最近的引入是因为AX不太受个体测量噪声的影响Xrs数据点19.事实上,AX能更好地区分具有不同喘息表型的组或更强的喘息表型组(表2)⇑)比X4,X6或X8.
与大多数以前的儿童强迫振荡技术(FOT)测量相比,我们获得了高度的可重复性Zrs数据在4赫兹(见在线补充材料),因此我们选择分析R4.然而,应该指出的是,当R6而且R8表2⇑).我们的结果与布鲁塞尔的结果非常一致et al。11,他前瞻性地调查了干扰者气道阻力(Rint)在四岁儿童中;他们采用了类似定义的喘鸣表型,但在他们的研究中纳入的儿童数量是我们的2.5倍。他们发现,持续喘息的儿童有更高的基线Rint比那些从不喘气的人。相比之下,我们的FOT抵抗也区分了早期短暂性喘息儿童组和从不喘息儿童组,持续喘息儿童组和早期短暂性喘息儿童组。这表明用FOT测量电阻比用ft测量电阻更敏感Rint这个年龄段儿童的测量。据此,德拉库尔et al。20.得出结论,FOT比Rint哮喘或慢性咳嗽儿童肠梗阻的检测方法及其可逆性。
劳et al。21研究了特异性气道阻力R亚历山大-伍尔兹)在参加预期出生队列的3岁儿童中进行。年代R亚历山大-伍尔兹研究发现,经历过两次以上喘息发作的儿童比从未发生过喘息的儿童明显更高。在我们的研究中,在3岁时停止喘息的儿童(早期短暂喘息的儿童)在4岁时的呼吸阻力仍明显高于从未喘息的儿童。
据我们所知,支气管扩张剂的反应以前没有评估在学龄前儿童不同的喘息表型。我们检测到短效支气管扩张剂的反应有显著差异:持续喘息的儿童表现出更大的下降Rrs与从不喘息或有早期短暂喘息的儿童相比(表2⇑).值得注意的是,基线Xrs值和支气管扩张剂使用后的变化也区分了不同的喘息表型组。相比之下Rrs低频时,支气管扩张剂Xrs不同哮喘表型组的数据都非常相似。这些数据应该如何解释?
更高的基线Rrs总是和下等人联系在一起Xrs频率较低,因此AX和的值较高fres(表2⇑表1⇑在线补充材料)。此外,短效支气管扩张剂的效果是上升的Xrs,这在基线最低的组中是最大的Xrs值。有许多机制可以解释与之相伴的变化Rrs而且Xrs.也许这是最可能的解释Xrs在小孩子气道阻力值较大的情况下是上呼吸道分流的作用22.这种分流效应由脸颊和口腔底部软组织的弹性特性所施加,随着气道阻力的增加而增加。它导致压力和流量之间的相移,特别是在低频时,其净效应为Xrs随着气道阻力的增加而减少。当这些年幼儿童的外周气道狭窄足够严重和不均匀,导致外周时间常数差异和肺阻抗频率依赖性改变时,也会得到类似的效果23.这种机制早前被认为是成人哮喘患者支气管扩张后观察到的明显组织顺应性增加的最有可能的解释24.上述两种机制都解释了在Rrs而且Xrsbronchodilation之后。事实上,所有喘鸣表型组都表现出支气管扩张剂诱导的改变的联合路径R4而且X4(图4⇑).气道狭窄的儿童表现出更高的阻力,与更多的负抗有关。在这些儿童中,支气管扩张剂诱导的阻力和电抗变化较大,这导致各组间支气管扩张剂后阻抗相当均匀。
在我们的4岁儿童组中,支气管扩张剂的反应非常大。在从不喘息的孩子中,平均减少22%R4在支气管扩张后观察到,表明在基线时有显著的支气管运动张力。当我们使用的重复性系数R410作为临界值,高达35%的从未喘息的儿童表现出显著的支气管扩张剂阳性反应。据我们所知,从未喘息的儿童的支气管扩张剂反应性以前没有在前瞻性研究中评估过。然而,在横断面研究中,健康幼儿的支气管扩张剂反应有显著性。Thamrinet al。25,只是et al。26当使用较高剂量的沙丁胺醇时,报告了类似的下降(19-21%),而Hellinckxet al。27尼尔森和比斯加德28观察到更小的变化(10-13%)。
的阈值R4在从不喘息的儿童中检测显著的支气管扩张剂反应为基线值的-43%。确定了类似的临界值R6而且R8(分别为-41%和-43%;见表2⇑在线补充材料)。这些分界值接近先前公布的健康学龄前儿童的阈值,其范围为-28%至-42%25- - - - - -28.在使用这个阈值时,不同喘鸣表型组的应答者数量相似(表3)⇑).根据这一发现,无论是塔姆林et al。25和Hellinckxet al。27报告说,使用这一阈值无法将患有哮喘或喘息的儿童与健康的学龄前儿童区分开来。据我们所知,只有一项研究调查了有持续哮喘风险的学龄前儿童,因为他们在年轻时反复喘息。马洛塔et al。29报告怀疑哮喘的儿童表现出较大的相对变化R5比没有哮喘的儿童,但肺功能基线相当。
当我们使用基于绝对变化的临界值来检测支气管扩张剂阳性反应时,在喘息表型组之间观察到显著差异,这表明基于绝对变化的限值比基于相对变化的限值更敏感(表3)⇑).较高的基线气道阻力,由增加的支气管运动张力引起,将与对支气管扩张剂更大的绝对反应相关(图4)⇑).因此,相对于初始水平的变化的表达将趋向于均匀化具有不同基线支气管运动音调的受试者对支气管扩张的不同反应。
特纳et al。5证明1个月大时肺功能下降和气道反应性降低与11岁时持续喘息独立相关。此外,最近得出的结论是,6岁时的喘息模式和肺功能水平决定了青少年的呼吸症状和呼吸功能30..有两个因素可以解释早期肺功能下降和儿童期喘息增加之间的关系:1)由于狭窄狭窄的气道引起的喘息,2)气道壁特性的改变可能导致更明显的喘息。据报道,有喘息史的无症状婴儿的气道壁顺应性低于年龄匹配的健康对照组31.最近的一项研究报告称,在患有严重反复喘息的学龄前儿童的气道中,网状基底膜增厚已经被检测到32.在1个月大的婴儿中发现肺功能减弱,随后出现喘息或咳嗽发作,这表明气道的改变可能先于喘息发作33.布鲁塞尔的调查结果et al。11我们自己的研究结果一致表明,与从不喘息的儿童相比,持续喘息的4岁儿童表现出气道阻力的增加。此外,我们关于支气管扩张剂反应的结果表明狭窄的气道(至少部分)与支气管运动张力增加有关。
综上所述,我们的研究表明,具有不同喘息表型的4岁儿童具有不同的基线肺功能。持续性喘息儿童的基线呼吸阻力升高,他们的支气管扩张剂反应比从不喘息或有早期短暂喘息的儿童更明显。
支持声明
这项研究得到了比利时佛兰德斯研究基金会(FWO)(编号7.0015.00)和佛兰德政府(PBO98/26/143)的资助。
权益声明书
没有宣布。
致谢
我们感谢参与研究的儿童和家长以及所有PIPO研究人员,特别是C. Daenen, R. Vroom, D. Stappers, F. Willekens和R. Heyndrickx(都是比利时安特卫普大学流行病学和社会医学系)对本研究的贡献。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2009年2月11日。
- 接受2009年11月4日。
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