抽象的
肥胖是哮喘的危险因素。脂肪组织表达促炎分子,包括肿瘤坏死因子(TNF),TNF的水平也与TNF-α的多态性有关(TNFA基因。目前的作者检查了肥胖和肥胖的关节效应TNFA结合两项基于人群的研究对成人哮喘的变异性。
欧洲共同体呼吸健康调查和成年人空气污染与肺癌和心脏病瑞士队列研究中使用的协议相媲美,问卷调查,肺功能和过敏体质的措施。从9,167参与者的DNA样本进行基因分型TNFA -308和淋巴毒素-α(LTA)+ 252基因变体。
肥胖和TNFA当相互调整其独立效应时与哮喘有关(肥胖的赔率2.4,95%置信区间(CI)1.7-3.2;或者TNFA -308多态性1.3,95%CI 1.1-1.6)。患有携带的受试者的肥胖与哮喘的关联更强大G / A.和/一个TNFA -308基因型比较更常见G / G.基因型,特别是在非原子体中(或G / A.和/一个基因型6.1,95%CI 2.5-14.4;或者G / G.基因型1.7,95%CI 0.8-3.3)。
目前的发现首次为肥胖、促炎遗传因子和哮喘之间复杂的相互作用模式提供了证据。
越来越多的证据表明,肥胖是儿童和成人患哮喘的一个危险因素1-3..肥胖与哮喘的发生和流行以及疾病的严重程度有关。然而,队列研究的结果并不一致。实验研究支持这种联系,但肥胖和哮喘之间的联系机制是复杂的,仍然不确定2那4.-7..肥胖影响肺部生理并引起免疫或炎症状态的变化。脂肪组织表达许多促炎分子,包括肿瘤坏死因子(TNF),其模式可能类似于t淋巴细胞和巨噬细胞的免疫功能8..
双胞胎研究表明,肥胖和哮喘可能是由共同的遗传(遗传多向性)危险因素引起的9..与肥胖相关的一些基因位于上chromosomic地区5Q,6P,11Q和12Q哮喘共识位点6.和肿瘤坏死因子-α(TNFA)是已与哮喘和肥胖相关的几个基因中4.那5..
TNF是一种有效的促炎细胞因子,主要由巨噬细胞分泌。TNF参与调节广谱的生物过程,包括细胞增殖,分化,细胞凋亡,脂质代谢和凝固,并涉及各种疾病,包括自身免疫性疾病,胰岛素抵抗,癌症和哮喘疾病的炎症。TNFA和淋巴毒素-α(LTA;也命名TNFβ.)基因是TNF超级家庭的成员。TNFA和LTA位于染色体6p21.3上的主要组织相容性复杂区域的III区III区内,在13kb的簇中,其还包括LymPhotoxin-β,在不同基因组扫描中先前与哮喘连接的区域。多态性TNFA和LTA可能会影响气道中TNF的水平。这TNFA -308G / A.多态性,位于启动子区TNFA,一直与TNF的启动子活性和分泌增加相关10.这LTA +252A / G多态性,位于第一个内含子的LTA基因似乎与高LTA表达有关11.最近的一项荟萃分析包括了当前研究中报告的人口,该分析表明TNFA -308 A.和LTA + 252克等位基因都与哮喘呈正相关12.
在目前的研究中,评估肥胖和遗传变异的关节效应TNFA和LTA通过检查与本病相关这些生物因素相关的不同提出的途径,提出了哮喘的基因。
材料和方法
学习人口
本报告的分析基于两项研究。欧洲共同体呼吸健康调查(ECRHS)是一项基于人群的队列研究,在10个国家进行13那14.基于人口的瑞士队列关于成人的空气污染和肺和心脏病(Sapaldia)的研究是在八个瑞士社区进行的15那16.最初,来自ECRH的5,065名参与者来自SAPALDIA的6,071名参与者,具有完整的面试数据和基因分型的DNA样品12.来自瑞士巴塞尔的一些受试者(n = 400)最初被纳入两个数据集,但在分析期间仅留在SAPALDIA队列中。由于两项研究纳入时年龄的差异,本分析仅限于纳入时年龄小于50岁的9167名受试者。这两项研究的受试者可以认为主要是欧洲-高加索血统。每个中心都获得了相应机构伦理委员会的伦理批准,并获得了每位参与者的书面同意。
哮喘和特性评估和肥胖评估
ECRHS和SAPALDIA使用了相同的问卷来评估呼吸系统症状和哮喘。在20世纪90年代初(ECRHS-I和Sapaldia-I)评估了基线的哮喘状况,而肥胖症和哮喘变化的影响是在两种队列的后续进行评估。后续行动长度为8.9岁。本分析中使用的哮喘定义与先前出版物中使用的哮喘定义类似12那17.定义为具有哮喘的受试者对初始问题响应了“你曾经有过哮喘?”“目前哮喘”的主要哮喘定义是基于对两个问题中任一项的进一步积极反应:“你在过去的12个月里遇到了哮喘吗?”或者你现在正在服用包含吸入器,气溶胶或哮喘的药片的药物?““医生诊断的哮喘”被定义为对这个问题的进一步积极反应“这是由医生确认的?”
在这两项研究中评估了身高和体重(表1⇓).身体质量指数(BMI)计算为重量平方身高除以以米。BMI was divided into four categories: underweight (BMI <20 kg·m-2),正常体重(BMI 20 ~ <25 kg·m-2),超重(BMI≥25到<30千克·m-2)和肥胖(BMI≥30 kg·m-2).
皮肤刺测试在Ecrhs和Sapaldia(Phazet®; Pharmacia和Upjohn Diagnostics Ab,乌普萨拉,瑞典)。在两项研究中,在基线中,特应受试者被定义为对至少一个共同的Aero-过敏原具有阳性测试(Dermatophagoides Pteronyssinus.,蒂莫西草,猫和枝孢霉).
候选单核苷酸多态性选择和基因分型
在前人研究和功能数据的基础上10-12,在两个队列中选择两个单核苷酸多态性(SNPs)进行遗传分析,TNFA -308(RS1800629)和LTA +252(RS909253)。在Sapaldia,这些多态性是通过实时PCR进行基因分型。在ECRH中,SNP使用SNPLEX进行基因分型TM平台(应用生物系统,福斯特城,加州,美国)。基因分型在西班牙Centro Nacional de Genotipado的巴塞罗那节点的基因组调节中心进行。瑞士(N = 400)的基因科学对象的基因分型协议,他包括在ECRH和Sapaldia并被两种方法进行基因分型,为99.8%。两种等位基因的基因型分布与对照组的Hardy-Weinberg平衡(HWE)一致(P> 0.05)。对这些队列的先前分析12发现了类似的效果TNFA -308和LTA +252,可能是由于基因座之间存在强烈的连锁不平衡(χ 2 = 7516.29,不平衡常数D.')= 0.98,p <0.001)。结果也类似于目前的分析评估肥胖症和结果LTA +252因此,没有显示。
统计分析
使用Logistic回归和SnPassoc(版本1.5-1)R包(版本2.6.1)进行统计分析18那19.采用Logistic回归模型,并根据国家(ECRHS)或研究地区(SAPALDIA)、性别、年龄和吸烟状况进行调整。对照样品的SNPs检测与HWE的偏差20..对照组两种等位基因的基因型分布与HWE一致(p >0.05)。D.'标记物独立性的Chi平方p值估计以确定遗传标志物之间的联动不平衡。使用两种不同的方法评估ECRH数据中的人口分层。首先,通过基因组对照方法进行26种解开标记(补充表E1)的分析21用于前面的分析12.发现人口分层具有最小的效果(充气因子1.06)。其次,使用eigenstrat软件进行分析(版本1.01)22使用同样的26个标记未发现群体分层的证据(补充图E1)。
结果
表1总结了研究人群的一般特征⇑.在对照组中,平均年龄、性别、吸烟状况和平均BMI在队列间有显著但轻微的差异。与对照组相比,目前患有哮喘的患者多为女性和年轻人,而且据报道吸烟较少。
肥胖的多变量分析,TNFA -308多态性与当前哮喘(表2)⇓)表明肥胖和TNFA -308多态性与哮喘有关。风险估计TNFA -308与危险因素相互调整的模型相比,不调整模型中的肥胖在不调整模型中非常相似,表明每个因素的效果不依赖于另一个。通过吸烟状态调整或通过Atopatic进一步调整并未修改风险估计。对于医生诊断的哮喘观察到类似的关联,而BMI类别和Atact之间没有观察到明确的模式。
对载体的载体的体重和肥胖受试者的百分比较高/一个TNFA -308基因型(分别为18%和2%)与更频繁的比较G / G.基因型(分别为13%和1%)。这些差异仅对体重重量受试者有统计学意义(P = 0.02)。协会TNFA -308只有在ECRH中才观察到体重,而不是在SAPALDIA中观察,但研究之间的差异并不统计学意义。
图1⇓通过分层显示了肥胖和当前哮喘的风险估计TNFA -308基因型。分析结合了G / A.和/一个载体(显性遗传模型)因为由于低患病率而无法分析每个基因型/一个(3%)。对于那些人来说,风险趋于G / A.和/一个基因型(优势比(OR) 3.17, 95%可信区间(CI) 1.73-5.66)G / G.基因型(或1.94,95%CI 1.28-2.85),但相互作用没有统计学意义(p = 0.40)。对于当前哮喘的非储物学(或6.09,95%CI 2.49-14.39)和医生诊断哮喘(或5.62,95%CI 2.79-11.02),这种风险差异更加明显。TNFA -308多态性似乎似乎没有修饰肥胖症和哮喘在Atopics(或1.67,95%CI 0.77-3.28和或1.66,95%CI 0.84-3.15)中的影响。之间的互动TNFA在非含有物之间的哮喘相关的肥胖症是统计学上显着的(P = 0.05对于当前哮喘,P = 0.03对于医生诊断的哮喘)。
协会TNFA -308哮喘按BMI分层如表3所示⇓(与图1相反⇑,这显示了BMI分层的或者TNFA -308).积极的联系TNFA -308所有受试者均观察到当前哮喘的多态性(OR 1.34, 95% CI 1.10-1.62)。体重过轻者(OR 1.94, 95% CI 1.00-3.68)和肥胖者(BMI≥30 kg·m)的风险最高-2;或1.70,95%CI 0.89-3.19)。增加风险TNFA -308在Sapaldia(或2.42)和ECRH(或1.56)中观察到肥胖受试者,而在重量维度的结果之间存在异质性(异质性试验Q = 5.00,P = 0.03)。在体重减轻体内,目前哮喘的风险增加与TNFA -308无论特应性状态如何(表3)⇓),虽然风险增加TNFA -308在肥胖的受试者中,仅针对非储物学观察,用于当前哮喘的3.15(95%CI 1.18-8.54),1.93(95%CI 0.85-4.26)用于医生诊断的哮喘。互动术语TNFA -308肥胖与图1所示的相同⇑.
讨论
在目前的研究中,肥胖和TNFA基因在具有哮喘的成人中评估。调查结果表明肥胖和TNFA与哮喘的哮喘有关,其涉及独立和组合途径,并且这些途径中的一些可以通过性和特应地状态来修改。两项研究的组合增加了统计功率,而且还用于验证两种群体中发现的调查结果的一致性,而是由不同的研究组进行检查。
该机制,使肥胖所引发哮喘仍不清楚。常见的遗传途径已被提议作为肥胖症和哮喘的共变的解释5..目前的研究是第一个同时评估肥胖和TNFA在大的人口样本中同时出现变异。图2提出了一个显示肥胖、TNF和哮喘之间可能联系的模型⇓.
有上升的证据表明肥胖和肥胖症TNFA哮喘的变异(途径A和B,图2⇑).几个横断面和前瞻性研究的结果1那2那4.那8.以及最近的Meta分析1,认为肥胖是哮喘的危险因素(途径a,图2⇑).ECRH和SAPALDIA研究结果,特别是在新发病哮喘发生的随访期内体重增加的影响,支持这些发现23.肥胖可能影响肺部生理学并改变免疫系统,导致促炎过程4.-6.那8..一些研究表明体重患者中哮喘和哮喘相关症状的风险增加24-27.体重减轻对哮喘的影响的原因尚不清楚24并且需要进一步研究来阐明潜在的途径。虽然目前的研究中未观察到这种效果,但增加了风险TNFA -308在体重减目中被观察到,这可能表明体重和全身炎症状态在哮喘上的作用。
这TNFA -308多态性与增加的TNF表达式已连接10并且已经与哮喘相关联12.目前的结果表明TNFA -308与哮喘相关(途径B,图2⇑),但不适用于特异反应性12.
只发现了一个薄弱的关联TNFA -308和肥胖(途径C,图2⇑),并且虽然仅在ECRH中而不是在Sapaldia的研究中观察到这一点,但也发现了一个关联。荟萃分析的结果表明TNFA -308与肥胖的发展有关28.相反,实验研究表明TNF通过增加脂肪分解、促进肌肉细胞分解和刺激一般蛋白质水解参与体重稳态29.
在反向途径中,TNF可以参与通过肥胖产生的炎症变化(途径D,图2⇑).该途径只能通过评估肥胖是否对哮喘的影响进行调节而间接检查TNFA-308.多态性。如假设,与肥胖有关的哮喘风险在载体中最强TNF -308 A.等位基因。这种观察结果与假设一致,即脂肪组织对TNF信号传导的影响是基因型依赖性。脂肪组织表达几种细胞因子,包括TNF-α8.,可以模拟T淋巴细胞和巨噬细胞的免疫功能4..在肥胖的科目中观察到血清中的TNF水平增加30.那31,以及哮喘学32.TNF介导的炎症在肥胖症和哮喘中是常见的,并且它在两个条件下都上调5..
有人建议,肥胖对哮喘和特性的影响可能是性依赖性的,在普育和成年女性中比男性更大1那4.那6.那8.那23.目前的结果表明,与男性相比,女性的肥胖对医生诊断的哮喘的影响略强。本研究还报道了女性特应性变的风险增加,以及性别和特应性肥胖之间的显著交互作用。然而,总体结果并不一致1那4.那7.那8.那14,包括最近的Meta分析中的那些33.
目前的研究发现,肥胖的影响对于具有非含有哮喘的受试者更强。其他研究还报告了类似的发现34那35或发现与哮喘有关,但与其他特应性疾病无关36那37.吉利兰等等。34和克伦丹等等。35无论性行为,发现非含有哮喘的风险增加,而他们只观察到肥胖女性中的特应性哮喘的风险增加。发现高敏感性C-反应蛋白的升高水平,已知与吸烟,肥胖和心血管疾病有关的炎症标志物显着与呼吸系统症状和非过敏性哮喘显着相关,但不具有过敏性哮喘38.
目前的分析首次在一项基于大人群的研究中提出了肥胖和TNF的联合评价。尽管样本量大,评估哮喘和肥胖与未成年人的关系TNFA -308基因型(/一个)基于少数。此外,与肥胖有关的一些途径可能在预期和绝经后女性中产生不同的影响。在目前的研究中,大多数女性是绝经前的。在本研究中无法充分解决的其他问题,以其他肥胖的肥胖措施(例如腰背阶)相关,所述肥胖比例已被证明与心血管疾病的高风险相关39.最后,如果测量了循环TNF-α水平,那么对肥胖对TNF-α信号的影响的分析将更有意义。
本研究加强了的肥胖和肿瘤坏死因子在哮喘的效果现有的证据,并示出了用于第一次与在哮喘的因果关系遗传因素肥胖相互作用。总之,研究表明,肥胖和肿瘤坏死因子在一个复杂的图案,其涉及两个独立的和组合的效应与哮喘有关。
支持声明
这项研究得到了西班牙加泰罗尼亚MaratoTV3的资助;瑞士国家科学基金会,瑞士;肺联盟Zürich,瑞士;西班牙基因组和西班牙科学与创新部。每个研究中心都有额外的资金用于数据收集。
兴趣表
没有宣布。
致谢
作者的观点如下。F. Castro-Giner和J.R. Gonzalez:环境流行病学研究中心、市政医学研究所(imim - del Mar医院)和卫生流行病研究所Pública (CIBERESP),西班牙巴塞罗那。M. Kogevinas:环境流行病学研究中心、市政医学研究所(imim - del Mar医院)和塞伯尔流行病学Pública,巴塞罗那;希腊赫拉克里翁克里特岛大学医学院。M. Imboden:苏黎世大学和苏黎世大学医院社会和预防医学研究所、外科病理学、分子流行病学/癌症登记处和苏黎世大学医学分子遗传学和基因诊诊部医学遗传学研究所,瑞士苏黎世。R. de Cid: CIBER流行病学Salud Pública (CIBERESP)和基因与疾病计划,基因调控中心,西班牙巴塞罗那。D. Jarvis和P. Burney:英国伦敦帝国理工学院国家心肺研究所呼吸流行病学和公共卫生小组。M. Mächler和N.M. Probst-Hensch:瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院社会和预防医学研究所、外科病理学、分子流行病学/癌症登记处。伯杰:瑞士苏黎世大学医学遗传学研究所,医学分子遗传学和基因诊断学分部。K.A.富兰克林:瑞典Umeå大学医院呼吸内科。 J. Heinrich: Institute of Epidemiology, Helmholtz Centre, Munich, Germany. C. Janson: Dept of Medical Sciences, Respiratory Medicine and Allergology, Uppsala University, Uppsala, Sweden. E. Omenaas: Haukeland University Hospital Bergen, Bergen, Norway. I. Pin: Inserm, U823, Centre de Recherche Albert Bonniot, Immunobiologie et Immunothérapie des cancers, La Tronche, University Joseph Fourier and Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Grenoble, France. T. Rochat: Division of Pulmonary Medicine, University Hospitals of Geneva, Geneva, Switzerland. J. Sunyer and J-M. Antó: Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL), Municipal Institute of Medical Research (IMIM-Hospital del Mar), CIBER Epidemiologia y Salud Pública (CIBERESP) and Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain. M. Wjst: German Research Center for Environmental Health, Helmholtz Centre GSF, Munich, Germany. X. Estivill: CIBER Epidemiologia y Salud Pública (CIBERESP), Genes and Disease Program, Center for Genomic Regulation, and Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain.
该SAPALDIA研究已经不能没有参与研究,技术和行政支持,医疗队和现场工作人员的帮助下在当地学习网站以及整个团队SAPALDIA完成。作者还感谢E. Glaus提取DNA和O. Senn的基因分型(苏黎世大学都苏黎世,瑞士)。瑞士当地的田野工作者如下。阿劳:M.德布罗意,MBünter和D. Gashi。巴塞尔:R. Armbruster的,T.达姆,U. Egermann,M.肠,L.迈尔,A.Vögelin和L.沃尔特。达沃斯:D.犹和N.卢茨。日内瓦:M.战神,M.本努尔,B. Galobardes和E.纳默。卢加诺:B. Baumberger,S.硬地滚球索尔达蒂,E.格里克-VAN Essen的和S. Ronchetto。蒙大拿:C.邦万和C.巴瑞斯。佩耶纳:S.相思,A.V. Ebinger, M.L. Fragnière and J. Jordan. Wald: R. Gimmi, N. Kourkoulos and U. Schafroth. Administrative staff: N. Bauer, D. Baehler, C. Gabriel and R. Nilly. Study directorate: T. Rochat, U. Ackermann-Liebrich, J.M. Gaspoz, P. Leuenberger, L.J.S. Liu, N.M. Probst-Hensch and C. Schindler. Scientific team: J.C. Barthélémy, W. Berger, R. Bettschart, A. Bircher, G. Bolognini, O. Brändli, M. Brutsche, L. Burdet, M. Frey, M.W. Gerbase, D. Gold, W. Karrer, R. Keller, B. Knöpfli, N. Künzli, U. Neu, L. Nicod, M. Pons, E. Russi, P. Schmid-Grendelmeyer, J. Schwartz, P. Straehl, J.M. Tschopp, A. von Eckardstein, J.P. Zellweger and E. Zemp Stutz. Scientific team at coordinating centres: P.O. Bridevaux, I. Curjuric, S.H. Downs, D. Felber Dietrich, A. Gemperli, D. Keidel, M. Imboden, P. Staedele-Kessler and G.A. Thun.
该中心的主要研究人员和高级科研人员名单如下(#:ECRH指导委员会的成员)。墨尔本,澳大利亚:M.亚伯东,R.伍兹,E.H。Walters,F. Thien和G. Benke。南安特卫普和安特卫普市,比利时:P.Vermeire#韦勒、范斯普兰德尔和奈伦。爱沙尼亚塔尔图:R. Jogi和A. Soon。法国巴黎:Neukirch#,B. leynaert.#,r. riard和m zizik。格勒诺布尔,法国:I. Pin,J. Ferran-Quentin。Erfurt,德国:J. Heinrich#, m . Wjst#,C.Frye和I. Meyer。Reykjavik,冰岛:T. Gislason#.都灵,意大利:M.Bugiani,P. Piccioni,A.Carosso,W.Carosso,E.Caria,G. Castiglioni,E.Migliore,C. Romano,D.Fabbro,G.Ciccone,C.Gabbro,G.Ciccone,C.Magnani,P。D.almasso, R. Bono, G. Gigli, A. Giraudo, M.C. Brussino, C. Bucca and G. Rolla. Verona, Italy: R. de Marco#,G.Verlato,E. Zanolin,S. Cencientini,A. Poli,V.Lo Cascio和M. Ferrari。Pavia,意大利:A. Marinoni,S.Villani,M. Ponzio,F.Frigerio,M.Comelli,M. Grassi,I. Comeli,I. Cerveri#和a . Corsico。荷兰格罗宁根:J. Schouten#.卑尔根,挪威:A.Gulsvik,E. Omenaas,C. Svanes#和B.莱瑟姆。巴塞罗那,西班牙:J-M。Antó.#,J. Sunyer.#、M. Kogevinas、J.P. Zock、X. Basagana、A. Jaen和F. Burgos。西班牙韦尔瓦:J.马尔多纳多、A. Pereira和J. l . Sanchez。西班牙阿尔巴塞特:J. Martinez-Moratalla Rovira和E. Almar。西班牙加尔达考:N. Muniozguren和I. Urritia。西班牙,奥维耶多:F. Payo。瑞典乌普萨拉:C.詹森#,G. Boman,D. Norback和M. Gunnbjornsdottir。哥德堡,瑞典:K.Goren,L.Lillienberg,A. Dahlman-Höglund和R. Sundberg。Umeå,瑞典:E. Norrman,M. Soderberg,K.A.富兰克林,B. Lundback,B. Forsberg和L. Nystrom。巴塞尔,瑞士:N.Künzli#、B. Dibbert、M. Hazenkamp、M. Brutsche和U. Ackermann-Liebrich#.伦敦,英国:P. Burney#,S. Chinn.#和D. Jarvis.#.英国诺维奇:D.贾维斯和B.哈里森。英国伊普斯维奇:D.贾维斯,R.霍尔和D.西顿。美国俄勒冈州波特兰:M. Osborne, S. Buist, W. Vollmer和L. Johnson。
脚注
本文可以使用补充材料www.www.qdcxjkg.com.
- 收到了2008年9月12日。
- 公认2009年1月10日。
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