摘要
肺动脉高压(PH)与血管扩张剂一氧化氮(NO)的产生受损有关。Riociguat(湾63 - 2521;Bayer Healthcare AG, Wuppertal, Germany)直接作用于可溶性鸟苷酸环化酶,刺激酶和增加对低NO水平的敏感性。本研究评估了利ociguat治疗中至重度PH(肺动脉高压、远端慢性血栓栓塞性PH或轻至中度肺间质性疾病PH)患者的安全性、耐受性和有效性。
4例PH患者通过递增剂量确定最佳耐受剂量;分别对10例和5例PH患者单次给药(2.5 mg或1 mg)进行药效学和药动学参数评估。所有受试者(n = 19)进行了安全性和耐受性分析。
单次剂量≤2.5 mg时,利ociguat具有良好的安全性。与吸入NO相比,它更能显著改善PH值患者的肺血流动力学参数和心脏指数,且呈剂量依赖性。尽管利ociguat对全身也有显著的影响,且无肺选择性,但平均收缩压仍保持>110 mmHg。
本报告首次描述利西瓜特在肺动脉高压患者中的应用。该药耐受性良好,疗效和持续时间均优于一氧化氮。因此,利西瓜特有潜力作为一种新的治疗肺动脉高压的方法,值得进一步研究。
肺动脉高压(PAH)定义了一组以肺血管阻力增加(PVR)导致右心功能下降和最终心力衰竭为特征的疾病1.它是一种进展性疾病,预后极差;如果不治疗,诊断后的平均寿命为2.8年2.虽然在一般人群中很少见(每百万人15-52例)3.那4.在美国,它的流行程度随着某些条件而增加。例如,在HIV感染者中,PAH的确诊率为~ 0.5%5., 8-29%的硬皮病患者6.那7.以及镰状细胞病患者的11-32%8.那9..
肺动脉高压是由肺血管收缩和血管重塑,形成网状病变和原位血栓形成,这是由于一些信号因子的异常产生而发生的。血管收缩剂内皮素的表达增加,而血管扩张剂如前列环素和一氧化氮(NO)的产生减少10.在健康个体中,内皮细胞来源的NO通过增加第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)的产生作用于平滑肌细胞,从而诱导血管舒张。通过可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化11那12.
近年来,随着以NO、内皮素和前列环素信号通路为靶点促进血管舒张的姑息疗法的发展,PAH的治疗取得了实质性进展。然而,尽管这些进展改善了PAH患者的预后,但生存率和生活质量仍然相对较低13.
使用no释放剂(如硝酸盐)治疗肺动脉高压(PH)未能产生有益的长期效果,因为在大多数情况下,可忽略的肺血管扩张被外周血管阻力和反射性心动过速的显著降低所抵消14吸入NO被广泛用作一种短期血管扩张剂,以确定钙通道阻滞剂的所谓应答者15.然而,NO的长期使用受到管理技术问题的阻碍,并且在NO吸入中断或停止后,PH值可能出现危及生命的反弹14.一种替代的治疗策略通过抑制磷酸二酯酶-5来靶向NO信号通路的下游成分,磷酸二酯酶-5调节第二信使cGMP向GMP的转化16.Sildenafil一直是这组药剂中的铅物质,表明PAH患者急性和长期有益效果17那18.然而,磷酸二酯酶-5抑制在所有pH值中都不有效19.因此,NO信号通路的全部治疗潜力仍有待开发。
Riociguat(湾63 - 2521;拜耳医疗集团(Bayer Healthcare AG, Wuppertal, Germany)为PAH的治疗提供了一种新的作用模式:在临床前研究中,它被证明可以直接刺激sGC,增加不依赖NO的酶的活性,同时也增加了对低水平NO的敏感性。用利西瓜特治疗两种PH鼠模型可降低肺动脉压(PAP),部分逆转心脏肥厚和血管重塑20..目前临床研究的目的是评估利ociguat在中重度PH患者中的短期安全性、耐受性和疗效。
方法
病人
男性和女性患者年龄在18-80岁,如果他们的平均PVR >300 dyn·s·cm符合纳入条件-5诊断肺动脉高压、远端慢性血栓栓塞性PH或与轻至中度间质性肺疾病相关的PH。用于血流动力学测量的导管被放置在独立于试验的临床基础上。急性血管扩张物质如钙通道阻滞剂和磷酸二酯酶-5抑制剂的洗脱期为12小时。
如果患者有以下任何疾病,则被排除在研究之外:已有的肺部疾病(协议中定义的间质性肺病除外)、严重的左心功能障碍、严重的气体交换障碍(动脉血二氧化碳分压(P.,有限公司2)> 55 mmHg(> 7.3 kPa)),血液凝固缺乏或潜在出血风险的证据,镰状细胞贫血,外周器官功能障碍或免疫缺乏。如果没有使用可靠的避孕措施,则排除了育龄潜力的女性。如果他们在本研究前的30天内参加了另一项研究,或者如果他们经历过以前的肺癌或纵隔的治疗辐射,则患者也被排除在外。在试验期间,仅在与调查员咨询后允许使用除调查产品以外的药物,并记录所有伴随药物。
研究设计
在慢速期≥8小时后,早上施用Riociguat。在持续30分钟的第一个基线评价后,每位患者均未在10分钟内进行吸入(10-20ppm,最大血管舒张所需),其次是50分钟的第二个基线。在没有吸入期和第二个基线期间测量血液动力学和气体交换变量。在溶液口服施用湾63-2521(剂量:0.5mg·ml-1)后,血流动力学变量恢复到基线值。
在研究的第一部分中,设计用于鉴定具有最大临床效果的Riociguat的剂量而不损害安全性和耐受性,每小时给予4名患者(0.5 + 1 + 1mg = 2.5mg(n = 2)和1 + 2 + 2 mg = 5mg(n = 2))。如果平均动脉压降到<60mmHg或者心率超过140次拍打·min,则终止剂量滴定-1(图1⇓).在B部分,分别对5名和10名患者单剂量1 mg和2.5 mg利ociguat进行了评估(图1b)⇓).将Riociguat处理获得的测量与吸入NO和后不干涉基线值的峰值干预值进行比较。
研究方案和任何实质性修订均由Bundesinstitut für Arzneimittel and Medizinprodukte (BfArM;(德国波恩)和吉森大学医学院伦理委员会(德国吉森)。每位患者均给予书面知情同意。
安全性和耐受性
采用标准生命体征和实验室生物化学方法评价其安全性和耐受性。通过询问受试者不良事件或通过自发报告不良事件来评估利ociguat的主观耐受性。根据不良事件的严重程度(轻、中、重)对临床不良事件进行分类,并注意不良事件是否严重。给药48小时后对患者进行评估。
药效学
如前所述,采用Swan-Ganz导管、血气测量和多重惰性气体消除技术(MIGET)评估药物的药效学效果21.
Swan-Ganz血流动力学测量包括直接测量,如平均右心房压力(mRAP;mmHg)、肺动脉压(收缩期PAP、舒张期PAP和平均PAP;(mmHg)),肺毛细血管楔压(PCWP;mmHg)、心率(心跳·分钟)-1),全身血压(收缩期(SBP),舒张压和动脉平均值(MSAP); MMHG),心输出(CO; L·MIN-1(三次测量的平均值,由CO热稀释装置执行和计算)),体重(kg)和身高(cm)。计算的测量包括身体表面积(BSA;式1,Dubois公式),PVR(式2),系统血管阻力(SVR;式3)和心脏指数(式4)。
BSA(米2) =重量(kg)0.425×身高(厘米)0.725×0.007184 (1)
PVR(达因·s·厘米-5) = 80×(pap-pcwp)/ co (2)
SVR(达因·s·厘米-5) = 80×(mSAP-mRAP)/CO (3)
心脏指数(L·min)-1·米-2) = co / bsa (4)
血气分析测量包括动脉氧张力(P.啊,一个2;毫米汞柱),P.,有限公司2(mmHg),动脉氧饱和度(%),混合静脉血氧张力(mmHg)和静脉血氧饱和度(%)。
MIGET测量了总通气(L·min)-1),总灌注量(L·min)-1)、死区通风(占总通风的百分比)、低通气/灌注(V.' /问:”)灌注(V.' /问:'总灌注0.001-0.1%),正常V.' /问:“灌注(V.' /问:“总灌注的0.1-10%)、通气-灌注分布(灌注标准差和通气标准差)和肺内分流流量(总灌注的百分比)。
为了评估利西瓜特血药浓度与PAP、SBP、PVR、SVR和心脏指数(以与基线的比值测量)之间的关系,计算各参数和所有受试者的Spearman秩相关系数和95%置信区间。
药物动力学
在给药后48小时内定期取血样,用HPLC-MS法测定利西盖特的血浆浓度。主要参数包括:血浆浓度下面积与从零到无限的时间曲线(AUC);AUC除以剂量(mg),表示每公斤体重(AUC)规范);单次给药后血浆最大药物浓度(C马克斯);和C马克斯除以剂量(mg),表示每公斤体重(C马克斯,规范).次要参数包括达到血浆中最大药物浓度的时间,以及与最终消除相关的半衰期。计算给药后末期表观分布体积和给药后血浆中药物的全身清除率。
采用探索性方差分析(包括“剂量”因素)评估利ociguat剂量对药动学参数的影响规范和C马克斯,规范在单剂量研究中。
结果
病人的人口统计
在线补充资料中总结了患者的人口统计资料。研究A部分和B部分患者的人口统计学特征没有临床相关差异。B部分纳入的患者在年龄、身高、体重或体重指数(body mass index)方面在剂量组间无统计学差异。1毫克剂量组的女性比例高于2.5毫克剂量组。在线补充资料中有患者在研究前使用的药物。
安全性和耐受性
本研究未发生严重不良事件(表1)⇓).总的来说,19例患者中有4例记录了6例轻微不良事件,所有这些事件在研究完成后都得到了解决。三个不良事件被认为与药物相关,并可归因于试验化合物的药理特性。
Riociguat剂量≤2.5 mg对生命体征、心电图或实验室值无临床相关影响,血气无重大变化(P.啊,一个2那P.,有限公司2即血氧饱和度)或V.' /问:'匹配。Riociguat耐受高达2.5毫克的耐受性,而研究部的总剂量为5毫克,在一个患者中引起无症状的低血压。因此,在B部分中使用2.5mg剂量以证明疗效;选择1mg以测试第一效果水平。
药效学
基线药效学参数见表2⇓.吸入NO导致mPAP、SBP、PVR和SVR较基线小幅、无显著降低,心脏指数或心率未见相关变化(图2)⇓).吸入1 mg和2.5 mg剂量组的mPAP、SBP、PVR和SVR对NO的反应均出现相似的最大下降。
在mPAP、PVR、SBP和SVR方面,1和2.5 mg剂量的利西瓜特均可导致与基线相比有临床相关性和统计学意义的降低,且降低程度相似。两种剂量的心脏指数均有临床相关和统计学意义上的升高(p值介于0.0151和<0.0001;图2⇑),而仅在2.5 mg剂量组观察到心率显著增加。两种剂量的利ociguat在降低PVR、SBP、SVR和提高心脏指数方面均优于NO (p值为0.0220 ~ <0.0001;图2⇑), 2.5 mg剂量在降低mPAP方面优于NO (p = 0.0341;图2一个⇑).Riociguat在肺动脉高压或慢性血栓栓塞性PH的亚组患者中也有类似的作用,显著增加心脏指数,比NO更大(图3)⇓).Riociguat血浆浓度与mPAP、SBP、PVR和SVR的降低以及伴随的心脏指数的升高显著相关(表3)⇓;图4⇓).既不考虑剂量都不会产生气体交换的任何劣化V.' /问:匹配(由MIGET测量),尽管会导致强烈的肺血管扩张(见在线补充材料)。
讨论
在目前对PAH患者的概念验证研究中,远端慢性血栓栓塞性PH或与轻至中度间质性肺疾病相关的PH(平均PVR >300 dyn·s·cm)-5),剂量为1或2.5mg的Riociguat显着降低PVR,并且还以浓度依赖的方式改善了PAP和心脏指数。两种剂量表现出比吸入的效力更高和持续时间,这在研究中具有小,统计学上微不足道的效果,这与大量比例的pH患者没有反应没有吸入22.既不考虑剂量都不会产生气体交换的任何劣化V.' /问:匹配,尽管肺血管强烈扩张。
Riociguat具有良好的安全性,单剂量2.5 mg耐受性良好。总剂量为5mg,每小时一次,在A部分中有1例患者出现无症状低血压;因此,随后的试验限制在最大剂量2.5毫克。本研究中观察到的有利的安全性与之前的一项i期研究一致,在该研究中,健康男性志愿者对口服剂量高达5.0 mg的利ociguat耐受性良好23.
在本研究中口服利ociguat是有效的,从而为患者提供了一种简单方便的给药方式。目前批准用于PAH治疗的口服疗法包括内皮素受体激动剂(ERAs)和磷酸二酯酶-5抑制剂。尽管这些疗法有助于改善肺动脉高压患者的预后,但生存率仍然相对较低13,这表明需要一种新的方法。此外,ERAs与肝毒性风险增加有关24.在目前的短期研究中,Riociguat并没有显示出任何肝毒性,这支持了之前在实验模型和人类志愿者研究中的工作23:除了在研究前接受ERAs治疗并有间歇性肝酶升高史的患者中有一例谷氨酸脱氢酶轻微升高外,没有与试验相关的显著实验室值的记录。
磷酸二酯酶-5抑制剂Sildenafil被广泛使用和耐受性作为PAH的治疗,并且尽管口服施用,但仍证明了肺部选择性程度25,可能是由于肺中磷酸二酯酶-5的相对高表达26.然而,其疗效依赖于完整的NO-sGC-cGMP轴的存在27,并且在NO水平低的情况下可能受到限制;西地那非阻断了cGMP的降解,因此,依赖于NO刺激sGC的存在,而利ociguat可以在没有NO的情况下增加cGMP的合成。尽管有不同剂量的西地那非(20-80毫克)t.i.d。)用于Super-1(Sildenafil用于肺动脉高压症)试验18,长期使用该药物的经验主要是>20 mgt.i.d。,代理商只批准了20毫克的最低剂量t.i.d。长期治疗,这对一些患者来说可能太低了16.具有低水平的Riociguat的协同作用可以提供增加CGMP水平的手段,从而促进与西地那非或不响应西地那非的患者组合的血管舒张,同时也确保维护V.' /问:'匹配。
在目前的研究中,Riociguat显著降低了SBP和SVR,因此没有显示肺选择性,但有趣的是,全身血管舒张没有伴随任何相关的副作用(表1)⇑).这可能是由于CO的代偿性增加。尽管在目前对仰卧病人的短期研究中观察到利ociguat的全身效应是无症状的,但其对移动病人的长期影响可能更显著,必须在未来的研究中进行检验。
目前的研究有一定的局限性,例如暴露于药物的患者群体小且异质性,缺乏安慰剂组,仅观察短期疗效。此外,血浆cGMP水平,本可提供有关利ociguat对sGC活性直接影响的信息,但未进行评估。然而,这项研究的结果表明利ociguat是一种有前景的新的治疗原则,值得进一步研究。
直接不依赖NO的sGC刺激和使sGC对低水平的内源性NO敏感,可能比当前的治疗方法具有明显的优势,并为心血管适应症开放了一种全新的药物28.Riociguat刺激没有目标国网公司直接创建一个强有力的血管扩张性效果无论内皮功能的完整性,没有生产,并协同行为不在场的情况下,提供一个新的行动方式治疗博士在目前的研究中,方便的口服剂量的Riociguat功效,耐受性和持久的作用,没有恶化的气体交换。在未来的研究中,将这种有前途的药物与现有的治疗方法(如西地那非)进行比较,并评估其作为附加疗法或对现有治疗方法无反应的患者的疗效。
综上所述,本研究证实利西瓜特对中至重度肺动脉高压患者有降低肺血管阻力和改善心功能的作用。因此,作为迄今为止尚未在心血管疾病中评估的一类新药物的代表,利ociguat在治疗肺血管疾病方面具有巨大的治疗潜力。当前急性血流动力学研究的令人鼓舞的结果为该领域进一步的长期临床对照试验提供了依据。为解决这一问题,最近开始了一项多中心二期试验。
兴趣表
F. Grimminger, G. Weimann, R. Frey, N. Weissmann, W. Mück, S. Unger, G. Wensing, R. t . Schermuly和H.A. Ghofrani的兴趣声明,以及该研究本身的兴趣声明可以在以下网站找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
致谢
D. Bölkow博士论文的部分内容包含在本报告中。来自Oxford PharmaGenesis™的C. Mulligan提供了由拜耳医疗保健公司资助的编辑协助。
脚注
有关编辑意见,请参阅第717页。
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com.
- 收到了2008年3月14日。
- 公认2008年11月21日。
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