文摘
最初的疾病的活动性结核病复发后的治疗事件可能发生由于内源性再活跃或外源性再感染。
复发肺结核病例在澳大利亚新南威尔士州的状态在1994年和2006年之间被确定通过数据链接分析的案例记录确认评论。不止一个培养阳性患者疾病发作在那段时期曾完成了初始治疗疾病事件都包括在内。基因分型的结核分枝杆菌被用来确定是否复发可能是由于再活跃或再次感染。
在1994年至2006年之间,有5723结核通知3731培养阳性。15(0.4%)患者培养阳性复发疾病在一个平均5.7年的随访(原油年度发病率每100000人口71)。复发肺结核可归因于再活跃(所用菌株)11(73%)例,感染(不同的菌株)4 (27%)。
在低发生率的肺结核,控制项目将直接观察治疗活动性疾病导致一个非常低的水平复发肺结核长期随访。比再活跃再次感染可能性不大,但仍然大大有助于疾病复发的病例数。
的复发肺结核(TB)反映结核病治疗的长期疗效,结核病控制策略的有效性,底层结核病发病率在社区和社区的免疫状态。利率设置结核病复发的low-to-intermediate结核病发病率据报道范围1.2 - -7.0%1- - - - - -4。最初的疾病的活动性结核病复发后的治疗事件可能发生由于内源性再活跃与相同的应变结核分枝杆菌或外源性再感染有不同的压力。在国家或中间结核病发病率低,复发通常是疑似发生由于再活跃而不是再次感染1- - - - - -8。相比之下,在高发病率国家,似乎再次感染复发性疾病的一个主要原因9,10。艾滋病毒感染复发性疾病的风险增加,因为艾滋病病毒感染者感染结核分枝杆菌迅速发展成疾病。此外,有证据表明,他们可能有更高的风险暴露后感染结核分枝杆菌11。传统上,人们认为复苏结核病的一集至少部分保护个体对后续由于再次感染结核病和另一个压力。然而,从南非最近的一项研究表明,结核病人一旦风险增加的疾病的另一个情节9。
在新南威尔士(NSW);澳大利亚),结核和艾滋病毒感染的发病率都很低。结核病例,> 80%发生在海外出生的人,可能代表再活跃潜伏结核感染。几乎所有病人都接受直接观察治疗(点)。本研究的目的是建立复发性疾病的发生率和再活跃的相对贡献,在此设置再次感染。
患者和方法
设置
本研究在新南威尔士、澳大利亚人口最多的州,人口∼6800000(几乎澳大利亚总人口的三分之一)。结核病的发病率在新南威尔士州是6.5每100000人口12。结核病治疗提供免费通过当地胸部诊所。胸部诊所public-hospital-associated门诊中心是专门从事结核病的管理。
研究人群
结核病是一种法定传染病在新南威尔士州。有证据表明,新南威尔士州结核病通知是一个完整的数据库,因此敏感,结核病例在新南威尔士州的记录13。1994年和2006年之间的所有结核病通知在这个综述了数据库。数据库中的数据链接用于识别结核病病例经历过不止一个通知在那段时期。患者如果包含在分析,从1994年到2006年,他们有一个以上的疾病发作,这两种培养阳性,他们已经完成了治疗结核病的初始集。
数据链接、数据分析
记录在新南威尔士州结核病通知数据库相同的出生日期被确定通过电脑生成的搜索。这些成对的记录然后手动检查类似的名字,性别,原产国和到达日期在澳大利亚。通知日期不同的记录相同的病人必须≥6个月,否则它是假定他们重复同一事件的通知,如。情况下,病人被转移到另一个胸部诊所治疗期间和两个机构通知病人。例≥6个月分开多个通知都进一步分析通过访问临床记录。重复相同的事件或明显的通知与culture-negative疾病复发被排除在外。文化的验证结果(通过访问临床记录)是寻求复发的情况下,即使数据库表示消极的文化。整个人群的结核病通知,一个案例作为培养阳性,如果有一方或者双方都接受了以下记录:1)积极的文化结核分枝杆菌从一个过时的标本;2)文化被所述disease-identifying方法。例耐多药结核病(MDR)确定记录的新南威尔士州分枝杆菌参考实验室研究所的临床病理学和医学研究(韦斯特米德医院、悉尼、新南威尔士、澳大利亚)。
治疗
患者治疗根据新南威尔士卫生部结核病(澳大利亚悉尼)指南,需要点≥6个月,最初使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇≥2个月,紧随其后的是随后的4个月的利福平和异烟肼,在完全敏感的疾病14。所有患者直接观察服用剂量的药物在胸部诊所或在家里,除了每天治疗的患者没有观察到剂量服用他们的周末。不同治疗方案没有一个病人是否接受药物治疗胸部诊所或在家里。耐多药结核病例治疗点使用二线治疗的12 - 24个月。
随访期间
患者通常受到积极的辐射监测≥2岁后停止治疗。目前分析,同时从2006年12月停止治疗,进行连锁分析,为5.7岁。
基因分型的结核分枝杆菌隔离
一个结核分枝杆菌隔离从每个疾病事件从每个培养阳性患者复发性结核病被用于基因分型。基因分型结果进行第二个疾病发作或回顾的时候,在目前的研究中,从存储文化材料研究所的临床病理和医学研究。交叉污染是排除使用适当的分子实验室技术,即。使用积极的、消极的和污染控制和通过测试隔离在同一个批次无关。DNA指纹分析是由使用三种方法的结合,即spoligotyping15,分枝杆菌点缀重复单元(MIRU)打字16插入序列是6110年限制片段长度多态性(RFLP)打字17。隔离被分类为不同,如果他们被这三种方法的明显不同。RFLP打字的是通常只进行隔离,无法区分spoligotyping和MIRU打字。疾病归因于再次感染定义为复发性疾病发作的病毒有基因型不同于被隔离在最初的事件。复发的菌株从两集都归因于再活跃是没有区别的。
数据分析
发病率计算后续的人年数;95%置信区间(CIs)在估计利率根据弗莱斯的渐近方法计算18。kaplan meier方法被用来构造一个存活曲线,与生存定义为自由的活动性结核病。
结果
复发肺结核的发病率
15 (0.40%;95%可信区间0.23 - -0.68)患者完成治疗后复发的培养阳性病最初的疾病发作在一个平均5.7年的随访。反复发作发生1.5 -100个月(平均17个月)后停止治疗最初的疾病发作(图。2⇓)。培养阳性结核复发的发生率为70.7 (95% CI 16.6 - -241.6) / 100000 person-yrs随访。表1⇑显示结核病群作为一个整体的特征,也与结核病复发的病例。由于结核病复发的病例数低,没有正式的统计进行了测试。成对的DNA指纹所有15例。结核病复发可归因于再活跃(所用菌株)11例,再次感染(不同菌株)4。(表2⇓总结了临床和分子输入数据)。
51例耐多药结核病的初始或只有一集,只有一个有复发性疾病,和被证明是由于感染菌株独自耐异烟肼(病人2;表2⇑)。剩下的14例复发性疾病,三个耐多药结核病在第二个疾病发作,其中两个是由于再活跃和一个再次感染耐多药结核病菌株,在最初感染完全敏感菌株。
在所有结核病通知,包括culture-negative情况下,有26个复发病例的5723(0.45%)通知。因此估计的复发率没有改变通过限制单独培养阳性病例进行分析。
再活跃
再活跃发生在11 (0.29%;95%可信区间0.15 - -0.54)。时间复发再活跃情况下范围1.5 - -100.0个月(平均21.5个月)后停止治疗最初的疾病发作。再活跃的年发病率为51.9 (95% CI 8.6 - -213.3)每100000 person-yrs后续的情况下。耐多药结核病的11例再活跃,两人在第二疾病发作。其中一个病人(病人10;表2⇑)最初有一个完全敏感的生物。病人被诊断为艾滋病病毒/艾滋病的时候表示第一集的活动性结核病。严重腹泻,可能与艾滋病有关,这个病人是一个持续的问题,可能会改变结核病药物的吸收(无药物进行水平测试)。病人复发性疾病治疗6周后完成第一次疾病发作。在其他情况下再活跃与耐多药结核病(病人12;表2⇑),最初的事件是由于耐异烟肼的有机体。该患者使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇长达9个月,面对重新激活疾病10个月后停止治疗的第一集。
再次感染
再次感染发生在四(0.11%;95%可信区间0.03 - -0.29)期间所有培养阳性病例的随访。时间复发再次感染病例范围8.0 - -56.5个月(平均16.3个月)后停止治疗最初的疾病发作。原油由于再次感染复发疾病每年的发病率为每100000人18.9 (95% CI 0.3 - -160.9)情况下person-yrs,四个半倍新的培养阳性结核的发病率(每100000人4.2例person-yrs)。
四例结核病复发再次感染,至少三个(病人1 - 3;表2⇑)曾访问过的国家结核病高发的治疗后的初始集在澳大利亚。假设再次感染发生在这些访问。其中一个病人(病人3;表2⇑)收到一个自体骨髓移植治疗多发性骨髓瘤,经历与α-interferon前两集的结核病。尽管这个病人出生在澳大利亚,病人曾访问过的国家之间的结核病发病率高的完成第一次疾病发作和治疗的复发性疾病。再次感染病例数太小的统计分析外源性再感染的危险因素。
分子类型
菌株中发现的差异归因于再次感染的意义除了考虑突变事件。只有四分之一的病人隔离显示spoligotype相同,但是,在5个12的MIRU基因座在这些分离株,重复1 - 2数字不同。
两个病人的隔离被RFLP类型(1997年唯一可用的方法)的复发性疾病。在这两种情况下,成对的隔离是没有区别的,表明再活跃。这些隔离不再用于spoligotyping和MIRU打字。有一系列spoligotype家庭中剩下的隔离,最常见的是北京(表2⇑);两三个MDR隔离spoligotyping结果获得北京。一个病人有单独的感染两种不同北京株(病人2;表2⇑)。一般来说,spoligotypes反映病人的国家原产地。
讨论
目前的研究表明,在当前的人口,生活在一个设置与结核病的发生率低和低的HIV感染发生率和管理与点,有一个非常低的复发性结核病的发病率。一年一度的结核病复发的发生率,在平均随访5.7年,71例/ 100000 person-yrs。只有0.4%的培养阳性通知是复发性疾病。复发的病例比例新南威尔士州似乎大大低于此前报道治疗结果的可比性研究low-to-intermediate-incidence人口,1.2 - -7.0%不等1- - - - - -4,其中大部分没有使用点。
虽然耐多药结核病患者的数量很小,当前点与二线药物的结果是令人鼓舞的。事实上,没有一个病人治疗耐多药结核病在第一集显示再活跃疾病最初的有机体在随访中。
与药物敏感结核病复发是最可能发生的生物。目前只发现两个与再活跃有11例耐多药结核疾病在第二集与他人的研究结果是一致的1,2,8,21,22。这个发现支持目前的作者的当前实践不定期从患者的二线治疗结核病复发的病例。
结核病的发病率低或中间的国家,结核病复发主要归因于再活跃。在这种背景下,复发病例的比例可归因于再次感染被报道范围4 - 33%1- - - - - -7。相比之下,在高发病率国家,再次感染可能占到77%的病例复发性疾病9,10。尽管再次感染的速度反映了该地区,结核病的发病率较低的速度再活跃是治疗功效的结果,在最佳的药物治疗和病人的依从性。再活跃在当下研究的低利率导致了一个相对更高的比例(27%)的复发病例归因于再次感染。复发性疾病的发病率相对较高,由于再次感染在目前的人口,相对于最近诊断为培养阳性病的发病率很低,也可能与高水平的海外旅行在澳大利亚人,特别是那些在海外出生。旅行者的结核病高发领域已经被证明在实质结核感染和疾病的风险23,24。再次感染4例,至少有三个已经保持在一个高的国家结核病发病率在澳大利亚后最初的治疗。
当前研究的一个优势是使用数据从一个结核病控制项目,实践比经验更代表真实的临床试验。然而,也有相关的限制使用这些数据。队列是不限于患者符合治愈的标准是由世界卫生组织定义的25,但还包括患者分为已完成治疗。这是因为后续文化结果不定期记录。有两例完成治疗后6个月内复发的第一集。一个案例中,6周后再活跃(病人10;表2⇑显示痰涂片转换治疗期间的证据,但是没有痰检查期间执行的最后一个月的治疗。5.5个月后的情况再活跃(病人15;表2⇑)最初诊断使用支气管灌洗而不是痰标本和后续的支气管镜检查不定期执行。因此这两种情况的可能性代表主要治疗失败而不是不能排除复发性疾病。进一步限制目前的研究是不可能占复发病例发生在病人离开新州在随访期间。如果离开新南威尔士州的相似率被发现在一个随机抽取的200名难民抵达悉尼新南威尔士,1984年和1994年之间13假定,据估计,15%的劳动者离开新州在平均5.7年的随访期间。然而,当前队列包括许多长期的居民新南威尔士州这可能是一个高估的移民。因此这可能只是一个小对估计的影响。
再活跃率低的原因本研究人群只能猜测的主题,因为缺乏对照组不允许任何明确的结论。一个可能的解释是,治疗结核病是由单位专业管理和治疗结核病的点。目前作者认为的一致应用点,大力提倡由世界卫生组织在活动性结核病的治疗方案,可能至少部分负责良好的治疗结果。然而,目前的作者都知道,高发人群的前瞻性随机试验未能证明点,本身,导致结果的改善活动性结核病的治疗26,27。再活跃率低的另一个可能的解释可能是结核病治疗集中在专门的中心,确保标准化治疗方案被证明疗效,使用推荐剂量推荐的时候,规定。除了监督、专业中心可以提供适当治疗的支持,这是特别重要的不合规的病人和病人经历结核病治疗的可能副作用。在低发生率设置,集中所有结核病治疗的专业中心也可能改善卫生专业人员的专业知识,形成一个治疗小组的一部分。这也可以提高耐多药结核病患者的管理。最后,这一事实,在新南威尔士州,所有结核病治疗是免费提供的,独立的保险和居住状况,可能会提高患者的依从性治疗方案,从而导致好的结果。
虽然再次感染疾病的发病率(每100000人18.9例person-yrs)很低,还是四倍半新的培养阳性结核(4.2每100000 person-yrs病例)。从南非的一项研究中,一个结核病的发病率高的国家,报告了相似的发现9。然而,再次感染的发病率在外国出生的人(每100000人17.6例person-yrs)类似于整个培养阳性结核病发病率在外国出生的人在新南威尔士州(16.2每100000 person-yrs病例)。这是一个更现实的比较,因为这是人口中85%的结核病例发生。因此,在这个人口,再次感染发生在一个类似的最初的感染。
在目前的组,507例(13.6%)的3731个患者评估他们的艾滋病毒状况,其中64名(12.6%)艾滋病毒阳性。最近,人们一直努力介绍日常所有结核病例在新南威尔士州的艾滋病毒检测。2005年,在393个(占通报病例总数的37%)情况下,艾滋病毒状况进行评估,只有9个(2.3%)呈阳性。这些发现表明,在早些年,显著减少患者进行了艾滋病毒检测,测试是偏向患者艾滋病病毒的风险。虽然与结核病复发的病例数进行了艾滋病毒检测是非常小的,目前的数据表明,艾滋病毒阳性患者的状态往往是更普遍比在整个人群的结核病复发疾病通知(表1⇑)。
最近开发的分子类型的方法使它相对容易区分再次感染和再活跃,和pcr方法(spoligotyping和MIRU类型)可以执行不能存活的隔离或储存DNA样本。RFLP打字的,生物体必须是可行的和培养的大部分时间来生成所需的相对大量的细菌的DNA。虽然三种输入方法的结合提供了最高水平的歧视、孤立spoligotyping和所用的MIRU,在复发性疾病的背景下,几乎肯定会属于同一压力。少Spoligotyping单独是歧视性的,特别是在北京人口的家庭是比较常见的。一个病人(病人2;表2⇑)有两集的感染与北京家族菌株spoligotyping无异,但容易区分MIRU打字。最常见的基因型在新南威尔士州是北京(26%)28。再活跃的11例,九spoligotype家庭/应变可用的信息。2(22.2%)例北京家族菌株,这反映了北京基因型在新南威尔士州的患病率。
有一些不确定性的分类情况下可归因于再次感染或再活跃的基础上打字。例如,一个的11个病人(病人9;表2⇑),复发疾病归因于相同的应变初始疾病发作,是一种已知的基因分型结果证实了集群的结核病例和流行病学联系。这个疾病集群的成员当时继续联系第二个疾病事件发生29日。因此它是可能的,在这种情况下,第二种疾病发作是由于外源性再感染具有相同应变,而不是再活跃。相反,还有一种理论上的可能性情况下分类为再次感染由于不同菌株有同时感染不同菌株的初始集。如果只有一个基因型检测最初和其他基因型检测复发的时候这将被错误地归类为被归因于再次感染30.。虽然这是低的可能性,这种可能性不能被完全排除在外。
得出,在结核病发病率低的地区,在几乎所有情况下直接观察治疗活动性疾病管理的专业中心、结核病复发的比率非常低。此外,疾病由于再活跃更可能比非耐。在此设置,高流行国家旅行,再次感染的贡献超过四分之一的所有病例复发和访问期间可能获得高发病率国家。病人得到有效治疗活动性结核病仍容易再次感染疾病,尤其是前往国家结核病的发病率高。耐多药结核病更不可能比完全敏感的疾病复发,可能暗示治疗中心,专门从事结核病的管理和治疗活动性疾病的情况下,通过直接观察治疗结果在成功控制耐多药结核病的低发生率。
支持声明
国家卫生和医学研究理事会在呼吸和睡眠医学临床研究中心卓越(澳大利亚悉尼)为c多布勒提供了资助。这资金是独立于具体的研究。
感兴趣的语句
没有宣布。
确认
作者要感谢新南威尔士卫生部(澳大利亚悉尼)授予访问肺结核通知数据数据库链接,新南威尔士和地区肺结核协调人帮助访问临床记录。
- 收到了2008年7月9日。
- 接受2008年9月13日。
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