文摘
肺容积发生变化后造血干细胞移植(HSCT);偶尔报道气道高反应,没有机械的解释。目前作者研究了17名标准醋甲胆碱(MCh)挑战之前,然后HSCT后3个月和12个月(n = 16 n = 13,分别)。6患者挑战之前和3个月HSCT后使用修改后的挑战深吸气的影响进行调查。
没有病人发达闭塞性细支气管炎或闭塞性细支气管炎组织肺炎。在3个月,用力肺活量(FVC)显著降低了0.33±0.55 L, 1秒钟用力呼气容积(FEV1),0.31±0.50 L,肺活量(TLC) 0.39±0.37 L和次呼吸的肺一氧化碳扩散能力(DL,有限公司)15±12%。在12个月内,TLC下降了0.43±0.36 L和DL,有限公司8±8%。与标准的挑战,FEV无显著变化1妇幼保健HSCT后观察但FVC HSCT后显著降低少而HSCT之前,建议减少空气滞留。修改后的挑战,深吸气逆转MCh-induced减少部分呼气流量HSCT后与之前相比HSCT,这与TLC的精神性。
总之,增加气道反应不太可能认为造血干细胞移植后,至少在病人没有肺部并发症,反对气道缩小可能的支气管收缩的响应机制。
患者接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)易受发展严重肺部并发症1,2闭塞性细支气管炎和闭塞性细支气管炎等组织肺炎(BOOP) ()。前的报道发生率为0 - 48%,结果在一个纯粹阻塞性功能异常在发病后期(大约1年post-HSCT),而后者是罕见的(< 2%),特点是早期(通常在第一个100天内)限制性异常与减少次呼吸的肺一氧化碳扩散能力(DL,有限公司)3。
接受HSCT患者的前瞻性研究表明,肺功能也发生改变(BOOP)发展的独立或闭塞性细支气管炎4- - - - - -6。总的来说,这些研究显示一致的减少用力肺活量(FVC),在一秒用力呼气量(FEV1)、肺活量(TLC)和DL,有限公司,因此建议限制的发展障碍可能由于随之而来的治疗。增加气道反应乙酰甲胆碱(妇幼保健)之前也偶尔报道7,8或之后8HSCT。在移植受者气道高反应的临床相关性可能取决于其潜在机制。在肺移植受者发生频繁9- - - - - -12,一直被视为一个风险因素发展的闭塞性细支气管炎11,12,可能反映气道力学的早期错乱。或者,可能是由于呼吸气道高反应在低肺体积,从而反映出减少通常表现气管平滑肌弹性负载。
目前的前瞻性研究旨在调查气道反应性的变化是否发生在接受HSCT的患者。此外,支气管的反应是两个气管平滑肌收缩性的结果和机械调制的气道狭窄13,14,一个标准的妇幼保健挑战第一次被用来评估FEV的气道反应1和FVC,后跟一个修改的挑战来评估深吸入支气管扩张剂的效果之前使用一个参数呼吸道口径不全肺的通货膨胀。
方法
学科特点
从2004年到2007年,23个白种人患者接受同种异体HSCT(采购从骨髓)血液学的恶性肿瘤进行了研究(表1所示⇓)。所有患者在临床条件下稳定的研究,没有一个有支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或其他重要呼吸道疾病。研究协议是经当地伦理委员会批准(意大利热那亚)和所有病人给书面知情同意。
临床资料和空调方案
病人的基础疾病状态包括急性髓系白血病,非霍奇金恶性淋巴瘤和其他条件。所有患者接受骨髓治疗包括要么全身照射(TBI)≤12 Gy或non-TBI-based方案。他们准备与传统空调方案包括环磷酰胺、环孢霉素a,甲氨蝶呤和适当的抗生素预防。为了防止贪污,与- - - - - -宿主病(GvHD)、环孢霉素A(6 - 10毫克公斤−1每日)持续≥1年和17名患者同时接受antithymocyte球蛋白15。高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的胸部被用来评估(BOOP)闭塞性细支气管炎和/或的迹象。急性和慢性移植物抗宿主病的诊断和分期是建立使用临床、组织学和实验室标准16。病人被诊断为急性移植物抗宿主病与强的松治疗(2 mg·公斤−1连续5天每天)。
肺功能测量
标准肺量测定法和煤层瓦斯曲线(FEV1和FVC)获得使用质量流量计(VIASYS-SensorMedics Inc ., Yorba琳达、钙、美国)和流信号的数值积分,根据美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS)建议188bet官网地址17。气道阻力(R亚历山大-伍尔兹)是衡量整个身体体积描记器(V62J;VIASYS-SensorMedics Inc .),而这个话题是气喘吁吁的频率略> 1.5赫兹。后每R亚历山大-伍尔兹胸测量、气体体积(TGV)获得的喘息与快门关闭在一个频率范围从0.5到稍微< 1.0赫兹,和特定的气道电导计算为1 / (TGV·R亚历山大-伍尔兹)。功能余气量(FRC)纠正TGV的区别和呼气末前4到6卷的潮汐呼吸。快门打开后,恢复最后一个潮汐潮汐呼吸呼吸进行了最大慢过期紧随其后最大灵感允许测量薄层色谱和残余容积(RV)。TLC获得通过添加房车吸气至关重要的能力。根据at /执行的测量人的建议18。的DL,有限公司测量(Vmax22D;VIASYS-SensorMedics Inc .)和预测值进行调整的有效血红蛋白浓度(g·dL−1)获得最接近时间的测量DL,有限公司执行19。肺功能测量的质量控制是定期根据at /人的建议17- - - - - -19。所有的值预测肺量测定法,肺容积和DL,有限公司得到从Quanjeret al。20.欧洲白人人口。
部分煤层瓦斯曲线得到和叠加在恒定绝对肺容积测量TGV然后要求受到end-tidal灵感的到期有力房车立即重启后快门。在每一个主题,部分用力呼气流量(V′部分)总是以相同的绝对肺容积pre-HSCT基线FVC的30 - 40%,根据最大的房车妇幼保健吸入后的变化21。
气溶胶生成和交付
气道反应性测试MCh挑战使用剂量计方法。解决方案的妇幼保健0.2和1%准备通过添加氯化3毫升蒸馏水干粉妇幼保健(Laboratorio Farmaceutico Lofarma,米兰,意大利)。气溶胶生成并交付通过DeVilbiss 646 nebuliser (DeVilbiss医疗保健公司,萨默塞特郡PA,美国)附加到可可(Rosenthal-French) breath-activated剂量计(美国路易斯维尔,法拉利公司),由压缩空气驱动的(30磅·−2),1 s驱动。气溶胶在嘴里10μL /驱动输出。呼吸时吸入气溶胶安静潮汐坐姿。
实验程序
所有的肺功能测试(击球)和支气管挑战pre-HSCT得到每个空调方案开始之前的急性移植物抗宿主病发作。
标准妇幼保健挑战研究
大约1周,HSCT 3 - 12个月后,17个病人标准增量妇幼保健协议的挑战。20潮汐吸入生理盐水作为控制后,受试者吸入增加剂量的妇幼保健直到FEV减少1≥20%的控制是实现。提高妇幼保健剂量从20、40、80、160、300、600、1200和2400μg获得通过使用两个妇幼保健浓度(2.0 mg·毫升−1和10 mg·毫升−1)以适当的数量的潮汐呼吸(1 - 24)。连续地吸入之间的延迟时间(即。从一开始的一个剂量的开始下一个)30至60年代不等。FVC和FEV1测量每一步和妇幼保健造成减少FEV的剂量120%(挑衅浓度导致FEV下降了20%1(PD20.)是由两个相邻点之间的插值日志剂量反应曲线。克服困难时产生FEV的主题1的斜率未能下降20%,减少FEV比例之间的关系1增量对数转换剂量的妇幼保健作为一个索引的响应22。困气的发生是推断的绝对值(L)提交FVC和FEV1以妇幼保健挑战的所有步骤简单线性回归分析(最小二乘拟合最好)。在这种方法中,任何斜率下降或增加FVC的截距与FEV1代表一个衰减的困气(绝对增加RV)对于一个给定的FEV诱导支气管狭窄程度(绝对减少1),反之亦然23,24。
修改妇幼保健挑战研究
HSCT前大约1周和3个月后,六个病人没有参与标准的研究挑战三个提高妇幼保健剂量(600年、1200年和2400年μg)吸入在安静的潮汐呼吸(图。1⇓)。每次剂量后,每个病人都要求呼吸不适的发生在管理下一个剂量。基线测量FVC和FEV之后1,病人被要求避免深呼吸或叹息的第一测量前10分钟V′部分到最后的挑战。所有的测量V′部分然后采取一次1分钟后最终的妇幼保健剂量。后的最后剂量(2400μg)妇幼保健和V′部分测量,受试者被要求从FRC深呼吸5 TLC在30年代期间的测量V′部分1分钟后再次。妇幼保健和深吸气的影响呼吸道口径是从变化推断的V′部分使用放松和量化指数(RI)。
国际扶轮= ((V′部分说−V′部分妇幼保健)/ V′部分Bas)(1)
在哪里V′部分说,V′部分妇幼保健和V′部分Bas是用力呼气部分流动测量妇幼保健挑战后说,年底年底妇幼保健挑战,分别在基线。
统计分析
组之间的差异进行评估的意义一个未配对t检验。改变群体内部测试通过,或与邓肯的双因素重复测量方差分析因果比较和皮尔逊相关系数。PD20.前值对数转换分析。当一个FEV1下降< 20%是记录过去的2400μg妇幼保健剂量后,这个值被保留为PD20.。p < 0.05的值被认为是具有统计学意义。数据意味着±sd。
结果
没有一个病人参与本研究显示辐射的迹象(BOOP)闭塞性细支气管炎和/或胸部HRCT。在3个月,九个病人显示瞬时mono-segmental整合的存在,暗示曲霉菌感染。此外,10个病人显示存在急性(n = 4)或慢性移植物抗宿主病(n = 6),特别是皮肤变化和新铸的卢比综合症,眼睛和嘴干燥。在基线,击球时预测正常范围内(表2所示⇓和3⇓),没有差异的研究对所有比较(p > 0.10)。当两组的患者被认为是在一起,有一个趋势(p = 0.073)为TLC减少在那些接受3个月超过那些不接受TBI-based调节方案(分别为10±8、5±6%)。
标准妇幼保健挑战研究
组患者中研究了标准妇幼保健的挑战,有一个温和但显著的绝对衰减FVC (0.33±0.55 L;FEV p = 0.030)1(0.31±0.50 L;p = 0.026)和TLC (0.39±0.37 L;p = 0.0007)从基线到3个月。后者还显示减少类似的大小(0.43±0.36 L;在12个月post-HSCT p = 0.007)。显著减少的DL,有限公司是3个月和12个月观察到post-HSCT (15±12%;p = 0.0002和8±8%;分别为p = 0.048)。
HSCT之前,五个病人显示累积PD20.< 800μg(148 - 720年μg)指示mild-to-borderline妇幼保健,气道高反应三个主题对剂量的800 - 2400μg,和九个科目2400μg没有回应。意思是PD20.倾向于从基线增加到12个月(p = 0.064),和五个科目PD20.增加了不止一倍剂量。此外,意味着FEV的斜坡1与妇幼保健log-dose在3到12个月没有显著不同于之前HSCT(分别为p = 0.33, p = 0.21)。然而,FVC的减少对于任何给定FEV的减少1与其说是HSCT后,指出的显著降低斜坡FVC的绝对值(L)与FEV1(p = 0.010, p = 0.008, 3个月和12个月分别)和更高y拦截在12个月(p = 0.014;图2⇓)。这些结果暗示不那么困气的对于一个给定的程度的MCh-induced支气管收缩。
修改妇幼保健挑战研究
在HSCT后3个月,薄层色谱定量但不显著的减少大于观察患者参与研究(0.85±0.57 L标准的挑战与分别为0.39±0.37 L;p = 0.23),尽管它未能实现预设水平的统计学意义对pre-HSCT值(p = 0.053)。DL,有限公司降低了,类似于观察标准妇幼保健挑战研究(20±13%;p = 0.016与pre-HSCT)。
的减少V′部分由4200年的累积妇幼保健剂量μg HSCT前后相似(p = 0.95)。重复深吸气后妇幼保健逆转减少V′部分显著(p = 0.020),但在HSCT后(p = 0.79);这种差异在深吸气的影响具有统计学意义(p = 0.043的交互项;图3⇓)。深吸气HSCT后的松弛剂效果显著相关(r = 0.88;p = 0.021),减少百分之TLC(图4所示⇓)。
讨论
本研究的主要发现是:1)薄层色谱DL,有限公司减少HSCT后,证实了先前的研究;2)气道反应妇幼保健作为评估标准挑战并没有改变;和3)的能力深吸气后扭转引起的支气管收缩增强HSCT这与TLC的减少。
先前的研究已经记录的发生轻度肺限制4,8和减少DL,有限公司4- - - - - -6,8发展中HSCT后3 - 6个月内(BOOP)即使没有。与先前的研究一致,薄层色谱和轻微减少DL,有限公司HSCT后发现3个月没有HRCT的迹象(BOOP)暗示,如不完整的整合、毛玻璃衰减和/或结节状的透明。
以前气道高反应的两项研究调查。HSCT之前,妇幼保健在五气道高反应的Rodriguez-Roisin 25例et al。8并通过Krowka 53名患者中有11个等。7。在目前的研究中,5个23个病人显示mild-to-borderline气道高反应性。报道的范围内的所有这些数字是在普通人群中气道高反应的发生率25。因此,它不能被认为是一种气道高反应的特性需要HSCT的血液学的恶性肿瘤。在研究中通过Rodriguez-Roisinet al。8HSCT后,五个病人气道高反应性。这一发现并不证实了本研究的结果。当前作者认识到本研究的样本量很小,这可能导致II型统计误差(接受虚假的“零假设”)。然而,随着PD20.FEV HSCT后倾向于增加而变化1与妇幼保健log-dose远统计显著性水平的,不太可能包含额外的病人会Rodriguez-Roisin的结果类似et al。8。
除了不同的挑战协议外,其他因素之间的差异可以解释当前和先前的研究8。大约四分之三的病人收到的礼物antithymocyte球蛋白GvHD预防和骨髓调节方案包括使用环磷酰胺和紧随其后的是环孢霉素a /甲氨蝶呤HSCT后所有病人,而在以前的研究8只有两个患者接受HSCT后环孢霉素A。此外,创伤性脑损伤骨髓中调节方案在目前大约一半的病人,但绝大多数的研究Rodriguez-Roisinet al。8。这些不同的治疗是否影响气道高反应性是一种投机行为。环孢霉素A气道平滑肌的影响是有争议的。在哮喘动物模型,环孢霉素熔化的高反应性26,但并不影响孤立nonsensitised鼠支气管平滑肌的收缩27。在血管平滑肌细胞中,环孢霉素增加核扩散和减少细胞凋亡28。类似的效果是否会发生在人类是未知的。增加气道反应后照射在隔离灌注大鼠肺29日,但没有数据在活的有机体内是可用的。在目前的研究中,没有观察到HSCT之前和之后的区别在深吸气时应对妇幼保健避免(修改妇幼保健挑战研究)表明气管平滑肌的收缩反应是修改的。总的来说,这些数据使得它不太可能不同的气道反应性的变化之间的当前和先前的研究8是由于不同的治疗方案。其他原因增加气道反应移植患者post-HSCT传染病和非传染性的肺部并发症。在研究中通过Rodriguez-Roisinet al。8,六个患者肺炎的病原学和20 25急性或慢性移植物抗宿主病。
最近的研究表明,气道反应是由机械调制的航空公司之间的相互依存和肺实质30.,31日。现在的作者发现,对于任何给定的FEV的减少1少,FVC减少HSCT后与之前相比HSCT,表明,对于一个给定的气管平滑肌的激活水平,减少空气滞留23,24。类似的发现是哮喘患者中观察到低剂量吸入型皮质类固醇激素,这是归因于减少外围气道壁的厚度24。此外,减少空气滞留可能反映了更大的稳定周边航空公司,可能是因为他们在墙上增加负载。当前修改的结果妇幼保健挑战显示出更大的深吸入支气管扩张剂的效果进行评估V′部分,后者倾向于支持机制。
深吸气的支气管扩张剂效应的大小正比于气道扩张(应变)32反过来,在肺容积的大小变化33。在目前的研究中,深吸气扭转支气管收缩能力的增加与减少的大小在TLC,表明气道壁压力增加,尽管减少肺体积膨胀。尽管它必须记住一个重要的相关性并不证明一个明确的因果关系,这一发现和减少空气滞留可能意味着亚临床肺间质纤维化增加弹性反冲可能发生在这些患者因此反对气道狭窄。
先前的研究已经记录后肺气道高反应的发生或心肺移植9- - - - - -12。对移植后可能的解释包括气道高反应去神经过敏症,上皮损伤或粘液性质和间隙的变化,减少基线呼吸道口径,中断的淋巴管或肺灌注和药物的影响9,10。在这种情况下,缺乏HSCT建议移植后增加气道反应本身和相关的治疗不是气道高反应性的一个原因,而瀑特异性机制可能在肺移植中发挥重要作用。
总之,本研究的结果表明,增加气道反应不太可能发生造血干细胞移植后,至少在病人没有肺部并发症,反对气道狭窄和机制可能冲响应部分代理。
感兴趣的语句
没有宣布。
确认
当前作者要感谢r . Pellegrino(呼吸系统病理生理学和呼吸困难单位调查,美国Croce e卡尔医院,Cuneo,意大利)为有用的意见和建议。技术援助的m . Giuseppina马拉(部门预防和职业医学——呼吸系统病理生理学实验室、圣马蒂诺大学医院,圣马蒂诺,意大利)也感激地承认。
- 收到了2007年10月23日。
- 接受2008年7月24日。
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