文摘
低唤醒阈值被认为引起睡眠过程中呼吸不稳定。目前作者提出,曲唑酮,nonmyorelaxant促进睡眠代理,会增加effort-related兴奋阈值在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者。
总共9个阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,意味着±sd49岁±9年,呼吸暂停/ hypopnoea指数52±32事件·h−1,研究了2日晚上,一曲唑酮在100毫克一安慰剂,双盲随机的方式。而接受持续气道正压(CPAP),重复微觉醒是诱导:1)增加了有限公司2和2)逐步减少CPAP的水平。呼吸努力测量食管的气球。End-tidal有限公司2紧张(P等,公司2)监测鼻导管。
在夜晚,曲唑酮与安慰剂比较的夜晚,微觉醒发生在更高P等,公司2水平(平均±sd7.30±0.57与6.62±0.64 kPa (54.9±4.3与分别为49.8±4.8 mmHg))。微觉醒增加灵感触发时有限公司2水平,最大食管压力更大(19.4±4.0摆动与13.1±4.9而言不啻2O)和微觉醒前的食管压力最低点低(-5.1±4.7与-0.38±4.2而言不啻2O)曲唑酮。微觉醒逐步引起CPAP滴时,微觉醒前的最大食管压力波动并没有不同。
曲唑酮在100毫克增加effort-related兴奋阈值对阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血碳酸过多症,使她们能容忍更高的公司2的水平。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)综合症是一种常见的障碍发生在至少4%的中年男性和2%的女性1。它的特点是重复咽在睡眠中崩溃,导致睡眠失调、微觉醒和夜间动脉氧饱和度下降。
呼吸暂停和hypopnoeas通常最终觉醒。从睡眠觉醒,因此,被认为是一个重要的机制重建气道开放在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。然而,最近的一项研究尤尼斯2证明了气道开放可以唤醒和之前可能没有兴奋的呼吸事件在某些情况下。这一发现表明,一个唤醒并不总是需要恢复呼吸暂停或hypopnoea后流。尤尼斯2也证明了一个兴奋的发生上呼吸道开放(呼吸暂停结束)是关联到一个更大的通气过度和更大的后续未达到目标,这可能会进一步促进呼吸不稳定。这个观察表明,微觉醒可能导致睡眠呼吸暂停的严重程度。
基于这一概念,一些作者试图治疗睡眠呼吸暂停患者通过增加兴奋阈值与镇静剂,如苯二氮卓类,没有成功3。这种失败可能是由于myorelaxant苯二氮对上呼吸道扩张器的影响肌肉。曲唑酮是一种抗抑郁药物经美国食品和药物管理局在1982年批准。似乎工作通过增加大脑血清素(5 -羟色胺),但水平无关的化学选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂,三环类抗抑郁药(TCAs)或单胺氧化酶抑制剂。曲唑酮也是使用最广泛的促进睡眠代理在美国。现在的作者提出,曲唑酮会增加兴奋阈值根据其催眠的属性。但是,与苯二氮卓类,它不应该减少上呼吸道肌肉活动,如5 -羟色胺,尤其是曲唑酮,已被证明是一种兴奋剂上呼吸道肌肉活动的睡眠呼吸暂停症的英国牛头犬模型4。
在正常受试者,唤起来自非快速眼动(NREM),二级低氧血,没有气道阻塞,isocapnic是否5或hypocapnic6令人惊讶的是不一致的。血碳酸过多症通常是一个更强的兴奋刺激比低氧血7。氧血碳酸过多症的研究已经发现,唤起往往发生在end-tidal有限公司2紧张(P等,公司2)达到1.3 - -2.0 kPa(10 - 15毫米汞柱)高于基线唤醒水平8。睡眠呼吸暂停患者的,呼吸暂停导致激励机制不完全清楚。呼吸暂停症的特点是低氧血和血碳酸过多症恶化与进步增加呼吸的努力。尽管高碳酸血症和低氧血发生在每个呼吸暂停,健康受试者通常引起胸内压在一个特定水平的负面,这表明呼吸努力是主要的刺激兴奋9。然而,由于血碳酸过多症没有呼吸努力报道诱导微觉醒8,一个独立的角色血碳酸过多症的可能性不能排除。目前的作者,因此,试图确定曲唑酮可以增加所需的刺激引起兴奋通过增加灵感有限公司2和进步的上呼吸道崩溃(逐步持续气道正压(CPAP)滴)。一些目前的研究报告的结果10。
材料和方法
研究对象
总共10个科目与严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在一夜之间由多导睡眠图,用CPAP治疗,都参加了这项研究。主题与任何医疗问题影响上呼吸道(非阻塞性睡眠呼吸暂停综合症),或服用任何药物与曲唑酮被排除在研究之外的交互。考虑格里森的结果et al。9,他们报告说,他们的话题引起了意味着±sd食管压力而言不啻为-14.7±2.42啊,这是计算出至少7受试者需要,为了检测4±3而言不啻80%力量2O食管压力波动差(呼吸努力)曲唑酮和安慰剂之间,用配对t检验与α= 0.05。的有限公司2水平在觉醒之前,至少需要六名病人,80%功率检测0.40±0.27 kPa(3±2毫米汞柱)曲唑酮和安慰剂之间的区别,使用α= 0.05的配对t检验。
研究设计
科目2日晚上在两个不同的条件下,研究了安慰剂或100毫克曲唑酮(口服,睡觉前90分钟),在一个随机双盲交叉时尚(4块)。所有数据进行分析之前的随机显示的代码。安慰剂是由医院药房和曲唑酮分开的平板电脑。
方法
过夜的研究中,受试者报告给临床研究中心(马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心,美国)在20:00 h,已经没有食物摄入至少4 h。粘贴上的电极应用于头皮,下巴,胸部和脸记录脑电图(EEG)、肌电图、electro-oculogram和心电图。与盐酸oxymetazoline鼻孔被反拥挤,一个鼻孔,曝露了4%利多卡因(1 - 1.5毫升)。10厘米泄气乳胶气球与压力导管插入通过反拥挤,犀牛鼻孔和导管的尖端位于远端食管的第三。一旦到位,气球充气部分0.5毫升的空气和连接到一个校准压力传感器。面具是放置在主题的鼻子和肩带的地方举行。导管放置在自由鼻孔来衡量P等,公司2(Capnograph /血氧计监测;美国BCI沃基肖,WI)。脉搏血氧计被用来监测血氧饱和度。
受试者允许与CPAP睡着了在通常的水平。如果需要,CPAP水平滴定,以消除任何呼吸事件或流量限制。一旦观察到稳定的第二阶段非快速眼动睡眠,有限公司2管理是通过吸气的呼吸器。的有限公司2水平逐渐增加,直到这个话题引起了从睡眠(图。1⇓)。这个过程被重复连续的10倍。最大P等,公司2受试者可以容忍出现之前,以及食管压力就在觉醒之前,被记录。唤起被定义为一个突然的转变脑电图频率包括theta-alpha模式和/或频率> 16赫兹(但不是纺锤波)≥3 s的持续时间。
每天晚上学习期间,CPAP水平也降低了3而言不啻的循序渐进的步骤2o .如果这个话题没有1分钟的冲动,下一个3-cmH2O递减步骤执行。这是一直持续到主题源自睡眠(图。2⇓)。最低点食管压力和最大食管压力波动之前记录的唤醒。这个过程被重复10次。
分析
数据报告为±sd。之前所有的数据分析了随机代码被释放了。同样的蒙蔽调查员得分在所有录音微觉醒。评估最大呼吸努力在觉醒之前,这两个最大食管压力波动(平均微觉醒前的最后三个吸气努力)和微觉醒前的最低点食管压力测定。比较呼吸努力和P等,公司2之前觉醒安慰剂和曲唑酮之间用配对t检验,因为每个主题是他/她自己的控制。
结果
10的受试者中,一个不能完成协议,因为她感到虚弱和头晕后约30分钟服用100毫克曲唑酮(随机代码被打破了这个病人)。因此,另外九名患者报告的结果。表1中人口数据报告⇓。在晚上曲唑酮与安慰剂相比,微觉醒发生在更高P等,公司2水平(平均±sd7.30±0.57与6.62±0.64 kPa (54.9±4.3与分别为49.8±4.8毫米汞柱);p = 0.038)。微觉醒增加灵感触发时有限公司2水平,最大食管压力波动(平均微觉醒前的最后三个吸气努力)是更大的(19.4±4.0与13.1±4.9而言不啻2O;p = 0.002;图3⇓)和食管压力最低点之前有较低的微觉醒曲唑酮(-5.1±4.7与-0.38±4.2而言不啻2O;p = 0.02;请注意,患者接受CPAP)。然而,当微觉醒被逐步诱导CPAP下降,最大食管压力波动之前觉醒曲唑酮和安慰剂之间没有差别(16.9±6.3与15.5±6.9而言不啻2O;p = 0.39;图3⇓)。食管压力最低点的差异也是无意义的(-6.0±8.2与-5.0±9.7而言不啻2O;p = 0.53)。
讨论
本研究的主要发现是,在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者中,曲唑酮增加呼吸effort-related兴奋阈值以应对血碳酸过多症,并允许这些人容忍更高的公司2没有唤醒水平。阻塞性睡眠呼吸暂停患者当前作者推测,在一些没有高度受损上呼吸道,低唤醒阈值可能导致严重的疾病和药物如曲唑酮可能会减少呼吸暂停症状。相反,高度受损患者咽部气道,气流阻力显著增加在睡眠和完整的上呼吸道阻塞是常见的。在这些患者中,兴奋阈值的增加可能只有延长呼吸暂停的持续时间为冲动很可能会被要求重新崩溃上呼吸道。
当一个人没有一个主要解剖气道问题入睡,睡眠诱发上呼吸道扩张器下降肌肉可能只产生轻微阻力增加,这将导致hypopnoea。随着时间的推移,O2张力下降,公司2增加紧张和通气增加。最终两个事件必须发生。一方面,咽扩张器的肌肉可以招募充分觉醒之前发生,从而允许足够的睡眠,保持通风。另一方面,一个唤醒可以发生,伴随着突然增加通风(过度),这将导致后续的呼吸暂停或hypopnoea当个人回到睡眠。在第二种情况下,如果发生唤起每一次有一个轻微的上呼吸道阻力增加,个体将盈亏的睡眠和清醒之间循环呼吸事件。根据现行力学咽部气道,中央或阻塞性呼吸暂停可能的结果11。然而,如果能够增加兴奋阈值与曲唑酮等药物,病人可能入睡足够长的时间来招募上呼吸道扩张器肌肉和重开上呼吸道没有觉醒12。换句话说,增加兴奋阈值在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者在睡眠中有效的补偿机制可以稳定通风没有觉醒,至少理论上如此。
其他药物已经用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。柠檬酸药物,如protriptyline,已被证明在猫舌下神经活动增加13。然而,这种药物在人类对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的影响不大,这可能是通过抑制介导的快速眼动睡眠14,15。苯二氮卓类倾向于减少猫舌下神经活动13以及人类舌头的肌肉16,但一些积极的影响在人类已报告中央睡眠呼吸暂停17。浆果et al。3尝试使用苯二氮(三唑仑)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。尽管他们做了观察兴奋阈值的增加,呼吸暂停/ hypopnoea指数并没有减少,轻度呼吸事件的持续时间增加3。这种消极的结果可能是由于缺乏选择的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人没有高度受损上呼吸道。如前所述,增加兴奋阈值肯定不会帮助阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者高度折叠上呼吸道,因为他们可能会需要一个唤醒恢复咽开放。此外,苯二氮卓类myorelaxant效应,从而降低上呼吸道扩张器肌肉活动。曲唑酮,至少在理论上,上气道肌肉组织产生了相反的效果,因为其中央血清素激活的效应,Veasey提出的et al。18。其他药物与血清素激活的活动,如氟西汀、米氮平与帕罗西汀,已经与一些成功在动物身上测试,尽管只有有限的成功已经被报道在人类中,可能由于兴奋阈值最小的影响15,19- - - - - -23。
可能还有其他原因抑制冲动不会提高窒息严重程度。低上呼吸道扩张器肌肉“响应”有限公司2在睡眠中可以防止一个适当的在一个呼吸暂停或hypopnoea咽部肌肉的反应,即使有限公司2水平大幅上升。通气控制显著不稳定(高环路增益)或高通气唤起反应24也可能导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度,通过诱导过度通气反应轻微的呼吸障碍,促进循环呼吸25。因此,抑制兴奋的药物,如曲唑酮,不太可能帮助所有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。
等有一个清晰的曲唑酮的效果有限2全身的兴奋阈值,当前作者感到惊讶缺乏显著影响兴奋阈值对CPAP逐步减少。CPAP水平下降时,一些患者可能是引起的面部压差或惊吓微觉醒多由上呼吸道阻力的增加。另一个可能性是曲唑酮影响唤起反应化学刺激(即。有限公司2),但不是机械刺激;然而,如果这是真的,它将挑战个人清醒的观念在特定食管压力,不管刺激(缺氧、装入血碳酸过多症)9。
本研究的主要局限是曲唑酮的作用在人工条件下测试(通过增加有限公司2和减少CPAP级),而不是在“自然”在睡眠中呼吸暂停和hypopnoeas。因此,曲唑酮在临床阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的影响仅仅是投机。然而,这些标准化的条件要求精确的比较曲唑酮和安慰剂之间呼吸的努力。曲唑酮的有益效应的假说的一个子集阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,轻度受损上呼吸道和招募肌肉的能力,意志,因此,必须在未来的临床试验测试。最好的方法来确定哪些患者可能对提高刺激阈值在当前时间也还不清楚。本研究的另一个限制是相对比较小的样本大小。然而,应该强调,样本量确定所述基于严格的功率计算,并且为每个参与者目前的结果相当一致,制造一个假的结果不太可能。
总之,曲唑酮增加呼吸effort-related兴奋阈值在阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血碳酸过多症,使她们能容忍更高的公司2的水平。引起的兴奋阈值递减水平的持续气道正压曲唑酮没有改变。曲唑酮对兴奋阈值的影响可能会打开新的治疗机会在未来,对阻塞性睡眠呼吸暂停患者的一个子集。
支持声明
这项工作是由美国国立卫生研究院(NIH),授予HL48531 HL60292, NIH /国家心脏、肺、血液研究所授予T32 HL007901,和NIH / RR01032。支持也收到喜欢的国家瑞士de la任职(瑞士伯尔尼)SICPA基金会(瑞士洛桑)和法国Academique Vaudoise(洛桑)。
感兴趣的语句
感兴趣的语句D.P.白色和a . Malhotra可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
- 收到了2007年6月5日。
- 接受2008年1月22日。
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