摘要
新的治疗方法,如前列腺素或内皮素受体拮抗剂,已引入各种形式的肺动脉高压,但这些治疗对门脉性肺动脉高压(PPHT)的长期影响尚不清楚。
在一项回顾性分析中,作者评估了吸入伊洛前列素(一种前列环素类似物)和波生坦(一种内皮素受体拮抗剂)治疗PPHT的安全性和有效性。总共有31例儿童A或B级肝硬化和严重PPHT患者接受吸入伊洛前列素(n = 13)或波生坦(n = 18)治疗长达3年,并评估其对运动能力、血流动力学和生存的影响。
伊洛前列素组1、2和3年生存率分别为77、62和46%。在波丝群组中,各自的存活率为94,89和89%。无事实生存率,即。无移植存活,右心衰或临床恶化需要引入新的肺动脉高压治疗,波生坦组也明显更好。经6分钟步行试验测定,波生坦对运动能力和血流动力学的影响明显优于吸入伊洛前列素。两种治疗方法都被证明是安全的,特别是在肝功能方面。
在目前的肝功能保存良好和严重门脉肺动脉高压的患者中,吸入伊洛前列素和波生坦治疗似乎是安全的。接受波生坦治疗的患者有较高的生存率,但需要前瞻性对照研究来证实这些发现。
门脉肺动脉高压(PPHT)是指门脉高压患者发生肺动脉高压(PAH),一种罕见但严重的并发症,发生在1-2%的肝硬化患者1,2.受影响的患者通常主诉运动时进行性呼吸困难,并可能表现出右心功能障碍的迹象。如果不进行治疗,PPHT预后不良,1年死亡率在24 - 60%之间3.,4.
在随机临床试验中从未评估过PPHT的治疗,特别是这组患者被排除在几乎所有在PAH领域进行的大型临床研究之外。病例报告和较小的病例系列表明,对其他形式的PAH有效的治疗,即。前列腺素、磷酸二酯酶-5抑制剂和内皮素受体拮抗剂也可能对PPHT患者有益5- - - - - -7.然而,从未评估了PPHT中这些治疗的长期安全性和有效性。
在目前的研究中,我们评估了在PPHT患者中使用两种物质——波生坦(一种内皮素受体拮抗剂)和吸入伊洛前列素(一种前列腺素)的3年经验。包括这些患者在内的初步数据已经在以前的出版物中发表过,但目前的研究是首次在较长时间内评估这两种治疗方法的效果7- - - - - -10.
患者和方法
进行了肝硬化患者和1999年至2004年间开始治疗的肝硬化和PPHT患者的回顾性队列研究。分析基于医疗记录审查。本研究招收除了在指定的时间期间在参与中心看到的PPHT患者,无论儿童班如何。两名患者不包括酒精性肝硬化和精神病疾病,被认为太不符合了;没有进行肺动脉高压的特定药物治疗。
在欧洲的PPHT明确批准了任何药物。所有患者都被告知了这一事实,并同意治疗和科学评估他们的数据。这种方法和本研究由参与中心的机构审查委员会批准。
波生坦或伊洛前列素治疗的选择既不是随机的,也不是分层的,而是基于患者和他们的医生的偏好。伊洛前列素每日6次,每次5µg,使用标准雾化剂。波生坦的起始剂量为62.5毫克b.i.d。4周后服用125毫克b.i.d。作为目标维持剂量。每隔4周监测肝脏转氨酶,每年对实验室结果进行2-3次综合评估。转氨酶水平升高根据波生坦产品特性总结的建议进行管理。
所有患者定期在其大学医院的门诊进行随访检查,每隔3-4个月进行一次。随访调查包括上述实验室检查、功能等级评估、6分钟步行试验、肺功能测试和血气分析。根据临床情况,所有患者在基线和不定期随访期间进行右心导管置管。所有的血流动力学评估都在患者服药前进行。
分析
所有数据均表示为平均值±sd.两组在基线时的差异采用连续变量的Mann-Whitney秩和检验和分类变量的Fisher精确检验进行评估。组内变化分析采用Wilcoxon符号秩检验,组间变化分析采用Mann-Whitney u检验。肝病的严重程度通过儿童分级和模型终末期肝病(MELD)评分来表达11,12.在接受口服抗凝药物的患者中,国际标准化比值1.2用于计算Child class和MELD评分。
主要研究结果是生存;二次结果包括无事实生存,血液力学,功能级,6分钟步行距离和安全性。没有先验对另一个治疗的优越性的假设。整体生存和无事生存(即。使用Kaplan-Meier方法评估无移植存活或需要引入新化合物治疗肺动脉高压的临床恶化),并用分层log-rank检验评估差异。Cox比例风险分析用于调整已知的预后因素。所有分析的截止日期对个体患者设置为吸入伊洛前列素或波生坦治疗开始后36个月,或对未完成36个月观察期的患者设置为2006年10月31日。对于所有分析,p值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
共有13例患者接受吸入伊洛前列素治疗(汉诺威,n = 8;莱比锡,n = 4;和德累斯顿,n = 1)和波森坦,n = 18(汉诺威,n = 13;莱比锡,n = 2;德累斯顿,n = 3)。这些患者的基线特征见表1⇓.最常见的潜在肝病是酒精性肝硬化,绝大多数患者出现在a级儿童。根据最近的定义,所有患者都患有严重的PPHT1,13两组在基础肝病的严重程度、功能等级、6分钟步行距离和血流动力学方面无显著差异。肝脏疾病的严重程度(MELD评分)与肺动脉高压严重程度的反映变量(如6分钟步行距离、右心房压力、平均肺动脉压、心脏指数和肺血管阻力)之间没有相关性(数据未显示)。
结果
在3年的观察期间,10例患者死亡,伊洛前列素组8例,波生坦组2例。伊洛前列素组8例死亡中有6例是右心衰所致;1例患者死于静脉曲张出血(基线为A级儿童),1例患者死于联合肝肺移植(基线为B级儿童)。
在波生坦组死亡的2例患者中,1例死于右心衰,1例死于进行性肝功能衰竭(儿童A级基线)。死于右心衰的患者患有严重PPHT的酒精性肝硬化,在基线时表现为功能IV级。波生坦治疗的初始反应良好,3个月后患者功能II级。随后失访,但6个月后再次入院,再次出现功能IV级晚期心衰和肾衰竭。病人报告说他又开始喝酒了,并且在几周前停止服用波生坦。几天后,他死于多器官衰竭。因肝功能衰竭死亡的患者为隐源性肝硬化,诊断为PPHT时为Child A级。呼吸困难经波生坦治疗后改善,但一年后患者出现进行性肝功能障碍。停用波生坦,但患者在1个月内死于肝功能衰竭。他的照顾者认为波生坦不太可能导致肝功能衰竭,因为在波生坦暴露期间,转氨酶水平一直处于正常范围。
伊洛前列素组1、2和3年生存率分别为77、62和46%。波生坦组的生存率分别为94、89和89%。两组间差异有统计学意义(p = 0.029经log-rank分析;图1一个⇓)。
无事实生存率,即。没有移植的生存,右心力衰竭或临床恶化,需要引入肺动脉高压的新治疗,在波丝坦组也显着更好(通过对数值分析进行P = 0.017)。在吸入ILOPROST的13名患者中,只有三(23%)继续这种治疗在整个3年的观察期没有临床恶化;一个患者在治疗之前死亡,并且一名患者接受了肝脏和肺移植的患者,但从破裂的脾动脉瘤后6个月死亡。五名患者需要过渡到静脉前列腺素治疗;其中四个分别死于1,2,3和6个月后,一名患者在观察期结束之前存活(从吸入到静脉内髂骨后24个月)。四名患者培养的培养南加入其药物中(其中一个被转变为方便,同时稳定在Iloprost治疗中2 Yrs的稳定;出于该分析的目的,该患者在整个观察期的ILOPROST上被认为是稳定的);其中三名患者在观察期结束时活着,并且在27个月后死亡。
在18名开始于波斯坦坦的患者中,14名(78%)患者在没有临床活动的情况下在整个观察期内继续治疗。由于临床恶化,两名患者需要添加西地那非;两名患者的功能性改善(分别在3个月后6分钟距离,分别在10和62米处提高),并在随访期结束之前存活。如上所述,两名患者死亡。Bosentan组中没有一个患者必须转变为静脉内前列环素治疗,无需移植。两组无事实生存的Kaplan-Meier曲线如图1b所示⇑.
考克斯比例风险分析
进行了Cox比例风险分析,以调整可能影响目前研究结果的基线因素。进行了两种不同类型的分析,一种是对已知预后意义变量进行调整的初步分析,另一种是对支持调整后分析结果的次级阶梯式变量选择。初步分析包括药物治疗、MELD评分、儿童分级、纽约心脏协会分级、6分钟步行距离、右房压、平均肺动脉压、心输出量、心脏指数、肺血管阻力和混合静静脉氧饱和度等变量。只有调节与生存显著相关(p = 0.021)。多因素分析以右心房压力/6分钟步行距离为连续变量,MELD评分/用药为分类变量,只有用药与生存显著相关(表2)⇓)。
血液动力学的评估
由于伊洛前列素治疗患者的高临床恶化发生率以及由此导致的高中辍率,阻碍了对两组血流动力学变化的评估。因此,血流动力学参数的分析仅限于基线检查和首次导管随访之间的血流动力学变化,首次导管随访发生在治疗开始后3-18个月(伊洛前列素组8±4个月,波生坦组10±5个月)。在这个时间段,伊洛前列素组有11例患者和波生坦组有13例患者的数据可用。如表3所示⇓和图2⇓,伊洛前列素组右房压、平均肺动脉压、心输出量、肺血管阻力及混合静脉血氧饱和度均无明显变化。相比之下,在波生坦治疗的患者中,所有这些血流动力学变量均有显著改善。
功能评估
开始服用伊洛前列素的患者在基线时属于功能II级(n = 1)或III级(n = 12)。治疗1年后,3例患者死亡;剩下的10个病人,四人在功能性II级,五在功能第三类,和功能性四级。五病人还活着后3年,两人在功能性II级,两个在第三类和第四类。
在Bosentan开始的患者中,16名在基线的功能级别III类中,两者在基线上。在治疗1年后,一名患者已经死亡,12级在功能型II类和功能级别III类中。在10名完成3年后的患者中,六名在当时在III级和第II类中呈现的六个。
在10例经伊洛前列素治疗1年后可评估的患者中,6分钟步行距离从基线时的367±109 m增加到1年后的406±125 m(平均差+44 m;p = 0.278)。然而,3年后,只有3例患者的功能得到了改善。
在波生坦组的17名可评估患者中,6分钟步行距离从基线时的377±64米增加到1年后的448±60米(平均差+70米;p < 0.001相对基线和p = 0.233相对Iloprost组)。这种效果在进一步的随访期间部分丧失,但在3年后续期末可获得数据的10名患者中,6分钟的步行距离仍明显高于基线(403±59相对358±75米;p = 0.049)。
安全
所有患者吸入的ILOPROST良好,除了温和的冲洗,头痛和咳嗽外,没有与任何副作用有关。两名患者从儿童A类到儿童B类恶化,与ILOPROST治疗没有明显的关系。
博森坦也受到大多数患者的耐受性。在一个患者中,肝脏氨基转移酶增加到正常的上层的三倍以上,但是当蕨类植物剂量从125mg降低时b.i.d。到62.5毫克b.i.d。然而,剂量减少导致临床恶化,但患者在加入西地那非后改善。没有其他病人的转氨酶升高超过正常上限的三倍。基线及随访1、2、3年后胆红素水平分别为26±16、26±17、24±12、24±11µmol·L−1MELD评分分别为10±3、10±3、10±2、9±2。如上所述,波生坦组有1例患者死于进行性肝功能衰竭,这被认为是由于基础疾病的进展,与波生坦治疗无关,因为在整个治疗过程中转氨酶水平保持正常。
讨论
在目前的病例系列中,波生坦治疗PPHT的患者比吸入伊洛前列素治疗的患者有更好的结果。尽管根据6分钟步行距离和血流动力学变量确定的基线疾病严重程度在两组之间没有差异,波生坦组1、2和3年生存率分别为94、89和89%,伊洛前列素组分别为77、62和46%;这个差异在统计学上是显著的。伊洛前列素组的死亡率与未接受肺动脉高压靶向治疗的PPHT病例系列报告的死亡率相似3.,4,右心力衰竭是迄今为止最常见的死因。因此,蕨类植物治疗可以改善本患者群体的生存,但是可能会改善本患者群体的存活,尽管需要进一步的数据来证实这一假设。
如何解释这一现象呢?最重要的是,波生坦组的血流动力学改善明显强于伊洛前列素组。在第一次血流动力学重新评估时(伊洛前列素组在8±4个月后,波生坦组在10±5个月后),伊洛前列素组的血流动力学几乎没有变化,肺血管阻力较基线略有增加。最近一些在其他形式的PAH中使用吸入性伊洛前列素的研究也未能证明有实质性的血流动力学改善,特别是在吸入性后未立即评估血流动力学时14- - - - - -16.相比之下,波生坦组的所有相关血流动力学变量均得到改善,肺血管阻力较基线下降37%,与用波生坦治疗的hiv相关PAH患者的报告(-43%)相似。17.这些对治疗的血流动力学反应的差异可以解释运动能力的更深刻和更持久的改善,以及接受波生坦治疗的患者更好的生存率。然而,这些结果必须谨慎解释,因为血流动力学是在不同的时间点测量的,而不是在所有患者中。
案例报告和案例系列迅速越来越多地提出了PPHT患者培养治疗的安全性和疗效。7,8,18- - - - - -22.来自实验工作以及组织病理学和临床研究的证据表明,内皮素-1 (ET-1)在包括特发性肺动脉高压(IPAH)在内的几种形式的肺动脉高压中发挥了致病作用。23,24和慢性血栓栓塞肺动脉高压25.也有研究表明,有PPHT的肝硬化患者血浆ET-1水平明显高于无此并发症的肝硬化患者,提示ET-1可能直接参与了PPHT的发病机制26.尽管ET-1不太可能是参与PPHT发展的唯一致病因素,但内皮素受体阻断的治疗效果支持ET-1是这种情况的重要中介的概念。
此外,目前的数据提供了重要的安全信息。波生坦在PPHT患者中的应用一直受到质疑,因为波生坦具有众所周知的潜在肝毒性,据报道,7-12%的暴露于该药物的患者转氨酶升高27,28.然而,这些转氨酶升高是可逆的,波生坦与严重或永久性肝损害无关。目前的研究支持了波生坦对PPHT患者也可能是安全的观点,即使治疗期延长到3年。然而,值得注意的是,在本系列中所有接受波生坦治疗的患者的肝功能都得到了很好的保存,并且属于a级儿童。最近发表的一份病例报告表明,波生坦对一些较晚期肝功能障碍的患者也可能是安全有效的29但是,需要考虑到儿童B类或C肝硬化患者未经批准该药物,以及Sildenafil或静脉前列腺类别,这些患者可用于这些患者,这些选项可能是先进的肝病患者更安全。研究新的内皮素受体拮抗剂SINAXSENTAN和AMBRISENTAN在PPHT患者中也很重要,因为这些化合物具有不同的受体亲和力,并且可以对该组患者的安全性和功效产生不同的曲线。
为什么吸入伊洛前列素的结果较差,这个问题很难回答。伊洛前列素治疗可暂时改善运动能力,但这种效果在大多数患者中并没有持续。此外,如上所述,治疗8±4个月后右心导管复查血流动力学没有明显改善。在接受雾化伊洛前列素治疗的组中,不依从性不能排除,这可能解释了观察到的结果差异,因为雾化伊洛前列素的常规使用没有受到监测。尽管吸入性伊洛前列素已在临床使用近10年,但支持这种治疗的长期疗效的数据很少,最近Opitz发表了一篇论文等等。16质疑这种治疗对IPAH患者的整体疗效。据目前作者所知,吸入伊洛前列素对PPHT患者的长期治疗结果尚未发表。
本研究存在以下局限性。1)患者数量较少(尽管目前的系列代表了迄今为止研究的最大的PPHT患者群体)。2)患者不是随机的(但大多数基线变量匹配良好,尽管在伊洛前列素组中有更严重肝病的非显著趋势,这可能导致了该组更糟糕的结局)。3)没有正式的研究方案,因此评估没有在相同的时间点进行,也不完整。4)治疗未进行盲法(目前未对患者群体进行单随机、对照或盲法研究)。由于样本量小且缺乏随机化,伊洛前列素组患者的疾病进行性更强,导致治疗反应较差和结果较差的可能性仍然存在,不能排除影响结果的显著偏差。最后,没有调查治疗对门脉高压的影响;这将是未来研究的一个重要问题,特别是有两个病例报告描述了波生坦治疗降低门静脉压8,20..尽管有这些局限性,目前的作者认为,目前的数据提供了重要的信号,并且对于PPH而言,对于其他形式的PHA来说,前往头部疗效研究呼叫。
总之,目前的研究提供了初步证据,证明波生坦是一种安全有效的治疗儿童a型肝硬化和严重门脉肺动脉高压的方法,而吸入伊洛前列素在这一患者群体中的长期疗效是值得怀疑的。需要进一步的研究来证实这些发现。
脚注
有关编辑意见,请参阅第1038页。
- 已收到2007年5月17日。
- 接受2007年7月11日。
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