全身炎症反应增强是慢性疾病的典型特征,包括慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、类风湿关节炎和慢性心力衰竭。尽管原发器官病理不同,但这些情况下的全身细胞因子升高的模式和程度具有显著的可比性。有趣的是,这些疾病的病程中骨骼肌无力和消瘦是一种常见现象,使用不同急性和慢性疾病模型的实验研究明确表明,细胞因子介导的作用,特别是肿瘤坏死因子(TNF)-瘤,对肌肉收缩、肌肉萎缩和再生的影响。
TNF-α被认为在内分泌对骨骼肌细胞的作用,以及自分泌/旁分泌方式,但至今也不清楚这种细胞因子是否有因果关系(改变)骨骼肌重塑和其是否影响促进或肌肉干扰可塑性COPD。一种方法是解开TNF-α的在萎缩的作用,再生和肌纤维类型换档是肌肉重塑期间比较TNF-α的局部表达,如。伴随着骨骼肌质量、结构或代谢活动的改变。
有限的研究已经调查了COPD患者肌肉活检中TNF- - TNF-的表达,不幸的是,目前还没有研究可以比较同一受试者不同肌肉之间的表达水平。一些研究1,2已经证明,在患有COPD的患者与健康对照受试者相比升高肌TNF-α的表达,但该发现没有被其他研究证实3,4。
肌肉活检通常选自下肢肌肉采取(股外侧肌)。然而,GEA等。五是第一个提请注意差动代谢和呼吸道和下和上肢肌肉,这可能与在活动模式的差异的结构调整。这种“隔间”理论暗示,从股外侧肌肌肉得到的异常不能轻易地与久坐的生活方式或COPD患者谁可以从两个呼吸和肢体肌肉无力遭受科目外推到上肢或呼吸肌,尤其如此。事实上,比较肌肉结构和代谢研究表明,在控制和慢性阻塞性肺病患者隔膜具有比股外侧较高的氧化电位,而这些肌肉适应较早的隔膜比在股外侧出现轻度至中度慢性阻塞性肺病6。然而,这些研究受到以下事实的阻碍:几乎不可能从没有明显合并症的患者中收集样本,而且没有关于COPD患者膈肌细胞因子表达改变的数据。作为一种替代方法,在最新一期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志卡萨德沃尔,等。7从积极参与通气的外肋间肌采集活组织切片。对COPD患者和健康对照组的活检结果进行比较,发现COPD患者肋间肌中促炎细胞因子表达增加,特别是TNF- TNF- - -。
如何可以这些发现涉及到呼吸肌功能障碍的慢性阻塞性肺病?实验研究已经清楚地表明,高水平的外源或内源性的TNF-α诱导隔膜肌的收缩功能障碍8-10。相反,在TNF-小鼠中,肌肉营养不良相关的膈肌功能障碍减弱11。相比之下,TNF-α对四肢肌肉收缩功能的行动是有争议9,10。根据隔室理论,假设呼吸肌和肢体肌对炎症刺激的反应存在差异,膈肌中基底糖和脂多糖诱导的炎症基因表达明显高于胫前肌12。然而,原因和增加的TNF-α表达的功能性后果,相对于改变的收缩蛋白组合物和在COPD呼吸肌通常观察到的氧化性表型仍不清楚,因为很少或没有研究调查了肌肉氧化表型炎症介质的影响。
在Casadevall的研究中等。7,增加的促炎症细胞因子的表达在COPD患者的肋间肌伴随着增加的肌膜损伤的倾向,诱人的作者推测本地TNF-α表达可能在肌肉损伤和/或再生有关。TNF-α表达可能是引起或所观察到的损伤的结果,如对肌肉再生有益和有害作用已被归因于TNF-α信号传导。在肌病患者的骨骼肌,以及在实验模型中,肌肉再生与增加的TNF-α表达相关13-16。然而,使用TNF-小鼠或双TNF-小鼠受体敲除小鼠来评估TNF-小鼠是否需要表达TNF- -才能有效再生的研究产生了相反的结果15,17。类似地,研究中,TNF-α的肌水平实验揭示增加抑制18-21以及刺激16肌肉分化和再生。这些明显矛盾的发现可以通过取决于浓度和持续时间不同的作用相协调,如响应于TNF-α的水平低,观察到分化的刺激,而在核因子(NF)-κB的高水平TNF抑制再生和分化的依赖时尚,其中涉及生肌调节因子MyoD基因的不稳定。一些对再生TNF-α的水平低的有益效果可涉及巨噬细胞和中性粒细胞募集,以及成肌细胞的趋化性22,23。
除了对再生的影响,实验研究了大量已证实外周肌肉萎缩是由诱导并取决于TNF-α和随后的NF-κB信号传导和肌肉蛋白水解通过在26S泛素蛋白酶体途径18,21,24,25。有趣的是,Ottenheijm等。26在COPD患者的膈肌,其中,在光的炎症信号的萎缩诱导效果,表明通过增加卡萨德瓦利在研究中观察到TNF-α的表达证明肌球蛋白重链耗尽等。7也可能参与呼吸肌肉萎缩。基于这些发现和TNF- -细胞表达增加的报道1和NF-κB的活化27恶病质在COPD患者的肢体肌肉,抗TNF-α治疗可能看起来是一个有趣的治疗方法。近日,Rennard等。28英夫利昔单抗研究的临床疗效,抗TNF-α抗体,在中度至重度COPD。在一般情况下,没有观察到效果,但一事后分析显示在恶病质患者亚组于6分钟的步行距离的显著积极效果。
但是,考虑到从关于肿瘤坏死因子α和在再生炎症信号的作用的实验研究相对的证据,看来,这取决于定时,持续时间,幅度和炎症反应的组合物,肌肉再生可以有利或不利地影响由肿瘤坏死因子α。因此,治疗方法恢复或肌肉功能的维持在慢性阻塞性肺疾病通过肿瘤坏死因子α/炎性信号传导的调节将需要的生物标志物可以提供关于在为了防止与用于有效再生所需要的炎症方面的干扰的局部炎症反应的性质的信息的可用性。此外,由于可用的小的信息表明炎性线索呼吸和外周的肌肉之间的差分响应和灵敏度,需要在不同类型的骨骼肌炎症信号的一个更基本的理解为炎症的安全定位,以防止或恢复在慢性阻塞性肺疾病的肌肉(DYS)函数。
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