文摘
四个随机、安慰剂对照试验以前记录的临床效益阿奇霉素(AZM)囊性纤维化(CF)的病人。本研究检验AZM的有益作用相当于每日或每周的管理。
双盲,随机研究是208年进行的CF患者年龄6-58年分配给AZM每天250毫克(n = 103)或1200毫克(n = 105) 6个月,每周评估基线和1、3、6和7个月。患者从五成人和儿童CF中心昆士兰东南部,澳大利亚。
两组(每日之间的等价性证明与每周)对改善肺功能(在一秒钟用力呼气量和最大肺活量),c反应蛋白,天在医院,住院率和营养(体重指数、z分数)使用95%置信区间的容许区间±10%。
患者年龄< 18岁每日组更好改善z分数在6个月之后身高和体重。儿童营养优势日常管理。胃肠道不良反应与每周治疗更为常见。除了这些发现,每日和每周管理阿奇霉素展示类似的囊性纤维化患者的治疗结果。
使用大环内酯类的想法在囊性纤维化(CF)是来自日本的一项研究中,证明了红霉素的有利影响扩散panbronchiolitis, CF疾病有许多相似之处1。迄今四个临床试验开展的有利影响阿奇霉素(AZM) CF患者2- - - - - -5。尽管差异研究人群(成人,儿科和混合),持续时间(3 - 12个月)和剂量,所有研究证实临床改善,其中包括显著改善肺功能四分之三的研究2- - - - - -4。有趣的是,最长的研究(12个月)没能证明显著改善肺量测定法在病人接受AZM与安慰剂相比。减少住院治疗和抗生素治疗的要求,减少系统性炎症的标志,已报告和改善生活质量。呼吸加重和要求注射。在三个研究抗生素减少2,3,5此外,AZM一直容忍在一年的四个研究。
没有研究证明了一个明显的呼吸道菌群的变化。有持续的长期影响的担忧大环内酯物疗法,这种疗法是否会使抗菌素耐药性的细菌包括增加金黄色葡萄球菌,链球菌引起的肺炎和流感嗜血杆菌6,7。
AZM已经显示出组织内积累相关和中性粒细胞,这是其长期的生物效应8- - - - - -10。这些属性是不同的其他常用的大环内酯类,如红霉素、罗和克拉霉素,可能是负责AZM证明提出的抗炎作用的CF患者。在最近的一次研究的药物动力学AZM在等离子体中,中性粒细胞和CF患者的痰,霍奇金病et al。11演示了在中性粒细胞显著积累AZM平均半衰期为12天。AZM在痰液的浓度也很高,10天后仍可觉察到最后注射。作者认为这长半衰期和毅力在痰可能允许少剂量(如。在CF患者一周一次),这可能会鼓励坚持。
仍存在许多问题关于AZM治疗使用的CF患者和其他大环内酯类,包括:加药方案(剂量、频率和持续时间);谁应该处理;其他大环内酯类是否有效;和长期持续AZM治疗的益处和风险12。本研究的主要目的是确定AZM管理的临床效果在儿童和成人每周CF使用平行组,随机双盲研究设计6个月的时间。这项研究是动力,以确定每周和每日AZM相当于他们的影响在一秒用力呼气量(FEV1)%预测。
方法
设计
每天250毫克的双盲随机对比研究与在成人和儿童每周1200毫克AZM CF五澳大利亚中心进行。招聘的合格标准是:1)年龄≥6岁;2)重量≥25公斤;3)临床稳定性定义为患者出现肺功能(FEV1)≥90%的门诊FEV的意思1记录在过去6个月,≥2周以来完成的注射肺恶化。/口服抗生素;和4)没有并发改变药物。患者无论是否被感染假单胞菌绿脓杆菌。排除标准包括:1)无法提供知情同意;2)已知的过敏大环内酯类;3)大环内酯物治疗在前8周;4)严重肝脏疾病(定义为证明肝硬化和/或门静脉高压);5)non-tuberculous分枝杆菌隔离在痰在前2年;6)毕业典礼的黏液溶解的或抗炎治疗,没有治疗试验之前报名的一部分;7)伴随用药禁忌的病人服用大环内酯类(地高辛、环孢霉素terfenadine, zidovidine或麦角胺);8)移植接受者的病人;9)患者怀孕了,他们的伴侣怀孕或打算怀孕在接下来的6个月;在另一个临床试验和10)积极参与。 Usual concomitant therapy, including physiotherapy, maintenance antibiotics, inhaled medications and pancreatic and vitamin supplements, continued throughout the trial and was monitored by the clinic physicians.
伦理批准了在每个参与的医院。书面知情同意后的病人,或者家长/监护人对病人年龄< 18岁,患者随机接受AZM每日或每周6个月。
随机
随机是由医院药房独立于审判人员研究开始之前。随机发生在10块患者和性和疾病严重程度(FEV分层1< 40、40 - 70和> 70% pred)。进一步分层按年龄的成年人13儿童和高度14以确保在治疗平等代表权。
分配的一代
一个随机生成的时间表是板牙医院药学(南布里斯班,昆士兰,澳大利亚)使用中心。使用Microsoft Excel程序随机生成数字,和随机分配计量政权病人人数的10块。审判人员指定每个病人在他们的下一个可用的随机数字分层组随机安排。患者呈现给药房的随机分配数量和提供治疗组A或B,根据主随机安排代码由药房。
分配隐藏
藏在两个治疗剂量相同的胶囊生产的板牙医院药房和泡罩包装。泡包被贴上代码“A”或“B”,以确保药房工作人员提供他们的研究治疗患者对治疗分配也不清楚。这个标签被删除前包提供给病人。所有病人都要参加三个胶囊一星期,包括整个每周的周剂量治疗组,或一个每日胶囊称赞和两个安慰剂(乳糖)日常治疗组。所有的胶囊外表和味道一样。每日组继续一个250毫克胶囊每天剩下的6天,而并发剂量剂型药方案包括安慰剂。截断符号发生后续的统计分析。
结果测量
患者在基线,评估后1、3和6个月的治疗,在治疗后的1个月。在每个时间点的评估包括病人肺功能(FEV的主要结果1以肺量测定法)。肺量测定法进行在专门的呼吸功能实验室根据美国胸科学会(ATS)标准15和预测百分比计算使用特定参考范围为成人13和孩子14。少量的接触患者评估使用便携式肺活量计(麦蓝3500;微型医疗有限公司,肯特,英国)提供的板牙儿童医院呼吸系统实验室,这是定期校准使用3 l校准注射器(汉斯·鲁道夫Inc .,堪萨斯城,MI,美国)。
二次结果也在每个评估和测量包括用力肺活量(FVC);通过肺量测定法测定),比例的病人承认,的意思是天在医院呼吸迹象,意味着呼吸迹象的招生数量,营养状况通过成年人身体质量指数(BMI)(≥18岁)和身高、体重和体重指数标准化z得分为儿童和青少年患者(≤18岁)。血清肝酶天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和炎性介质c反应蛋白(CRP)是衡量昆士兰健康病理服务使用浊度测定法(布里斯班,昆士兰,澳大利亚)。感染的血清学证据军团菌pneumophilia或肺炎支原体在基线和治疗6个月后试图确定临床改善可能归因于生物容易AZM待遇。
急性呼吸道急性加重通常被视为通过参加住院医师和在适当的时候增加呼吸道症状。AZM治疗贯穿这段时期。正式的定义标准呼吸加重并没有利用在目前的审判。
在可能的情况下,一个咯血痰样本收集在每个标准的技术评估和培养的典型病原体,包括铜绿假单胞菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌和伯克不过16。咽喉拭子采集检测的存在肺炎链球菌。AZM灵敏度测试金黄色葡萄球菌分离培养之前,期间和之后疗法也被执行17。
阀瓣扩散(嗜血杆菌spp)和VITEK易感性面板(金黄色葡萄球菌)在一个自动化系统(bioMerieux、马西l 'Etoile、法国)是用来确定抗生素的敏感性。克拉霉素是用来测试大环内酯物磁化率的嗜血杆菌spp。国家临床实验室标准委员会的断点被用来确定易感性的隔离,由Phaff之前已经申请了et al。7。根据这些标准,金黄色葡萄球菌与红霉素的最小抑制浓度(MIC)≥8 mg·L−1与克拉霉素和嗜血杆菌种虫害盘区≥13毫米,对应于麦克风≥32毫克·L−1,被归类为耐药。
生活质量(QoL)评估使用特定疾病生命质量问卷:版本1囊性纤维化问卷(CFQ)对成人和青少年> 14岁,对年轻孩子或孩子和家长版本(研究员6尺11寸岁患者管理和自我治疗对于那些年龄在12 - 13岁)。
统计分析和样本大小
主要的研究结果是FEV基线的改变1% pred。额外的分析是进行二级FVC的变化结果,c反应蛋白,营养状况恶化和时间先住院。进一步次要结果包括招生数量的变化,停留时间和比例的病人需要住院的呼吸加重相对于随机前6个月期间立即。反应异质性决定通过sub-analyses肺疾病严重程度(FEV的水平1< 40、40 - 70和> 70% pred),对患者和不同年龄组分析< 14岁和≥14岁在肺功能评估治疗反应,CRP,招生数量和长度。
在先前的研究中,涉及30个病人每臂sd22.5%是观察到的主要结果(FEV的变化1% pred)2。在此基础上sd,当前作者最初估计的样本量92例/手臂将被要求显示等效FEV主要结果的变化1% pred容许区间±10%和85%的力量和5%的显著性水平。然而,sd实现在当前的研究中是20.04%;因此,它是计算样本量为77名患者手臂被要求显示等价。目前的样本大小的计算是基于主而不是次要的结果。这些数字都超过担忧关于摩擦和不完整的数据。分析的数据进行了使用一个intent-to-treat原则。首先,组织之间的人口因素退出研究,其余组比较。任何人口因素之间没有发现显著差异(表1所示⇓),这意味着引入的偏见不是辍学。随后,广义估计方程被使用,因为他们的能力来分析相关的纵向数据缺失值,假设随机数据完全丢失。招募和随机的参与者都包括在分析中。所有分析报告意义p < 0.05级(双尾)。在二元层面,分析涉及确切概率法检查独立分类变量之间的关系的重要性。假设正常的进行了测试通过夏皮罗和地区测试,假设不能被满足,对数转换或数据通过平方根变换进行分析。当数据不能代表一个正态分布的Wilcoxon Mann-Whitney等级和测试工作。类内平均变化从基线和群体间的比较计算使用广义估计方程分析和可行的可交换的相关结构。评估微生物变化的治疗采用κ系数测量基线和治疗6个月分数之间的协议。只有两个离散程度的结果,精确McNemar检验法检验是用来测试的意义在治疗期间的变化。
结果
总共有208 CF患者(47%的女性)平均21.2岁(范围)(6-58)年是从共有379名患者招募的资格评估五个CF中心(两个大人,两个儿科和一个混合;图1⇓)。患者的基线特征在每个手臂是表1所示⇑。没有任何差异的参数检查。患者完成6个月的试验中,26日开始在夏天,51在秋天,在冬天和春天56 37,但每周和每天的起始季节等效武器(p = 0.42)。208年入学的患者,26日在位于远程站点外布里斯班(澳大利亚),但他们的关心是协调五个中心之一。
表2⇓- - - - - -⇓4⇓显示,FEV的变化1% pred从基线到1、3、6和7个月。比较值显示为病人年龄> 14岁和< 14岁。没有区别在任何的跨度为每日和每周的组。当所有患者中包括从基线变化的分析,两治疗组相当于±3.2%的区间。在治疗期间,成人和青少年≥14岁和< 14岁证明相当于±2.4±8.7%,分别。也没有区别时,两组相对变化FEV的基线1% pred比较,如图2所示⇓。
FVC值也显示没有区别病人每周或每天的手臂的成人或儿童(数据没有显示)。
CRP的变化如表5所示⇓。降低CRP在日常组大于3和6个月每周小组(分别p = 0.04和0.02)。没有这种差异在1或7个月(分别p = 0.31和0.25)。
病人的比例在研究期间,花在医院的天数,招生的数量和时间先恶化如表6所示⇓。在前6个月的研究中,呼吸道入学人数更大的日常组但两组住院天是一样的。每日和每周的组之间没有差异了医院天,招生数量或时间呼吸住院过程中学习。
两组营养状况的变化时没有检查身体质量指数的变化差异的每日和每周的组患者年龄≥18岁后6个月的治疗(p = 0.88)。然而,在患者< 18岁,每日组织更好的改进的z分数身高和体重在6个月(图3所示⇓),但这不是BMI z得分。
健康相关生命质量模式相当于每日和每周的组在基线(数据未显示)。为患者≥14岁的年龄,组间有显著差异的每周AZM在物理域与基线相比在6个月(+ 8.2分;p = 0.02)。没有团体之间的差异在任何其他领域的研究。病人年龄< 14岁,健康领域CFQ的父母(父母的反应)明显高于在6个月的每日AZM(+ 15.6分;p = 0.02),但没有在任何其他领域的差异。儿童(儿童)没有发现差异的反应与基线相比在6个月时两组的任何CFQ域。
铜绿假单胞菌被发现在66%的病人的痰在招聘,每周和每日治疗组之间没有差异。在这个比例没有变化研究持续时间。
金黄色葡萄球菌被确定在181例痰从47基线和22 141名患者在6个月。之间的隔离率没有显著差异了每日和每周的组。每日和每周的组的患者数量的隔离金黄色葡萄球菌在基线和6个月的检查,没有发现两者之间的差异。在24隔离患者在基线和至少一个其他时间点,14金黄色葡萄球菌AZM隔离是敏感,其中5家成为耐药的治疗。这五个隔离,两人在每周的组和三人在日常组。没有差别的FEV的变化1这五个病人和其他病人之间。没有肺炎链球菌隔离任何病人在毕业典礼上或在研究过程中。
组没有区别在隔离的基线流感嗜血杆菌,每周和每日的两个隔离组,6个月的治疗后,没有隔离。
不过复杂的分离从五的91名患者在基线测试每周治疗组,和一个从日常治疗组90例。6个月,年底隔离率三个69和78的每日和每周的组,分别。6个月的治疗后,没有发现差异群体之间的隔离不过复杂(p = 0.46),没有患者感染这个过程中治疗。
这项研究的不良事件表7中列出⇓。两组之间最明显的区别是肠道的更高的利率影响的病人采取每周AZM。很可能这是归因于更大的剂量。在6个月每天5参与者退出治疗手臂和12已经退出了每周治疗手臂(优势比为0.40,95%置信区间0.134 - -1.166)。最常见的不良反应包括恶心(每日n = 2,每周n = 11),其次是腹泻(每日n = 3,每周n = 8)和呕吐(每日n = 0,每周n = 5)。
AZM 6个月的总成本是407澳元和622澳元每周和每天使用,分别;0.65倍。AZM成本的计算是基于电荷分布的板牙医院药房,不包括任何辅助的指控。
讨论
的好处AZM清楚地证实了CF患者在四个安慰剂对照、随机对照试验(相关的)2- - - - - -5,列于表8所示⇓。还需要进一步的试验来确定最优的使用CF AZM。先前的研究已经涉及AZM管理每日或每周3次。目前的研究调查了每周的潜在使用剂量超过6个儿童和成人与CF年龄6-58年。每周的剂量是每星期1200毫克;这被选中,因为它是养生法广泛用于艾滋病毒/艾滋病患者低CD4淋巴细胞计数的预防鸟型分支杆菌感染和已被证明是可容忍的集团18。
在基线,没有明显的特征差异两组。当前的研究证明了等价之间的每日和每周的管理AZM主要终点,FEV1% pred。FEV的大小变化1的日常治疗类似于在3个月在早期研究和三分之二的先前相关的出版。值得注意的是,最近的和最长(12个月)个随机对照试验未能证明改善肺量测定法5。二级终端,包括呼吸治疗,住院治疗注射。抗生素率、住院时间和生命质量,在本研究等效处理部门之间。
当前作者不能证明任何区别那些收到每周或每天AZM。不过,令人鼓舞的是,在早期研究中看到对住院治疗的影响2,4同样明显的是在当前的研究中,并在治疗武器。的天数在医院病人的生命质量可能是一个重要因素,具有重要的社会和金融影响病人和卫生系统。同时为肺急性加重协议定义并不包括在目前的研究中,一个代理标记,使用住院肺迹象,两者之间并没有不同治疗武器。在早期研究中2并从美国的一项研究4有一个减少的天数在医院病人AZM。没有这样的减少是来自英国的一项研究中观察到3。治疗方式,可以减少花在医院的日子值得详细的评估,特别是在长期研究。
CF的大环内酯类的作用机制尚未建立;然而,消炎抗菌的效果。证据支持这些机制曾被总结12。沃尔特的研究et al。2患者证明AZM减少他们的意思是CRP值相比,患者给予安慰剂。目前研究发现每周和每日治疗患者之间的差异在3和6个月大的时候,但不是在1和7个月(表5所示⇑)。这些发现可能表明的有利影响AZM需要几周内建立和消失一个月的戒烟药物治疗是否每日或每周的。
不良事件类似的整体治疗组之间却有增加胃肠道不良事件在每周的组。在当前的研究中没有BMI z得分差异每日和每周治疗病人的成年人(图。3⇑),但更好的改进指出在身高和体重z得分在日常组< 18岁的病人。增加生长参数的大小相对较小,尽管这需要考虑在短时间的研究(6个月),可能是一个重要的临床措施确定受益于年轻的CF患者AZM。后者结果出乎意料;然而,他们可能在某种程度上,与增加每周接受AZM胃肠道不良反应的患者。如果在其他研究证实,这可能影响未来的管理。在此期间,每周治疗年轻患者应该被避免。评价营养状况的变化已经在四个变量安慰剂对照研究。在澳大利亚2和英国的研究3没有组间体重改变。在美国学习4有一个显著的体重增加AZM-treated病人比接受安慰剂。在法国学习5之间没有不同BMI z得分每日AZM和安慰剂组。需要更多的研究的影响AZM年轻的CF患者。
的微生物从病人隔离部门当前试验没有进行了广泛的研究。痰液样本进行分析根据每个医院的微生物实验室的建立方法。的速度金黄色葡萄球菌隔离在基线符合澳大利亚CF患者报告19。在澳大利亚,的速度金黄色葡萄球菌37岁的40岁以上的儿童和31%清廉岁,分别与CF, 17岁年岁青少年和成年人。当前的分析金黄色葡萄球菌隔离表明,五个病人产生抗AZM过程中学习。这些耐药隔离的病人被发现没有任何不同的结果(一级或二级)。肺炎链球菌不是孤立的,也不是任何其他上呼吸道细菌期间获得6个月;然而,认识到这样的生物可能是存在于少量在正常呼吸道菌群。抗生素耐药性与长期使用AZM一个潜在的问题6,7,虽然人数较少在当前的研究中潜在的大环内酯物抵抗的金黄色葡萄球菌发展是被指出7。这一现象的临床影响需要进一步的研究。
有几本研究的局限性。详细的口咽细菌学微生物调查没有进行。文化方法用于常规临床实践的五个CF中心和可以预见的低收益率。事实上,没有肺炎链球菌隔离被发现,因此,不足为奇。它将在未来的研究更详细的文化理想的方法来检查细菌、大环内酯物磁化率的变化等肺炎链球菌。
医疗利用的参数,包括集呼吸道症状入院治疗和住院时间,在目前的研究报道。协议的定义,呼吸加重不应用;然而,患者在治疗处理同样的手臂。未来的长期研究大环内酯类的影响应该包括发作的定义。
临床AZM对患者的影响多药耐药细菌感染,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和不过复杂,还没有正式的研究。这些生物患者纳入研究,但患者的数量小,还需要进一步的研究来定义AZM潜在作用的多药耐药细菌感染患者。同样,AZM在非常年轻的病人是不确定的,尤其是那些没有证据铜绿假单胞菌感染,和额外的研究预期(L。引起,哥伦比亚大学,纽约,纽约,美国;个人沟通)。当前研究和法国最近发表的研究包括年幼的孩子;然而,数字小,研究持续时间短(6 - 12个月)。
目前的研究表明,虽然每天和每周的管理阿奇霉素提供类似的结果超过6个月,治疗1200 mg·周−1与增加胃肠道不良事件和日常用250毫克温和但更积极的治疗对儿童成长与囊性纤维化的影响。后两组之间的差异是很重要的;未来的研究涉及250毫克每星期将有助于确定这些观察大剂量或相关的固有优势与每周的管理。在这个领域还有许多其他悬而未决的问题,例如当阿奇霉素治疗应该开始,持续受益,政府应连续或有一个最佳的时间限制,其他大环内酯类也可以是有益的,可以抵抗毒性和/或代表一个重要的问题?在这些问题上都需要进一步的研究来优化阿奇霉素治疗囊性纤维化患者的好处。
确认
作者感谢美国疼痛,k . Gilshenan和a . Chang(板牙研究支持中心主任;板牙卫生服务所有的研究都支持中心,南布里斯班,澳大利亚)统计的帮助,和m .赫韦格(医学部门,昆士兰大学,母亲大人医院,昆士兰,澳大利亚),神职人员协助。作者还要感谢所有的病人和他们的家属,药房工作人员所有的医院和中心工作人员在很多方面协助执行的研究。
- 收到了2006年12月14日。
- 接受2007年5月19日。
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