摘要
瘦素对啮齿动物来说是一种强大的通风刺激物。在人类中,对瘦素的抵抗一直与肥胖有关。据报道,患有睡眠呼吸暂停或肥胖-通气不足综合征的受试者瘦素水平升高。本研究的目的是通过多变量分析评估呼吸中枢损伤和血清瘦素水平之间可能的相关性。
共364名肥胖受试者(体重指数≥30 kg·m)−2)进行了下列测试:睡眠研究、呼吸功能测试、基线反应和高碳酸血症反应(口腔咬合压力(P0.1)、空腹瘦素水平、身体成分和人体测量。排除肺活量测定中气道阻塞的受试者。
在346名接受测试的受试者中,245人被纳入了当前的分析。肺容量、年龄、瘦素水平、呼气末二氧化碳张力、体脂百分比和最小夜间饱和度是预测基线的因素P0.1.186名受试者进行高碳酸血症反应测试;在男性中,瘦素水平是高碳酸血症反应的预测因子,但在女性中没有。
高瘦素血症与呼吸动力和高碳酸血症反应的减少有关,而与体脂量无关。这些数据表明瘦素抵抗延伸到呼吸中枢。
肥胖受试者有呼吸障碍1由于全身脂肪的增加,导致顺应性降低,呼吸阻力和功增加。此外,相当一部分人患有阻塞性睡眠呼吸暂停。一小群人,大多数有睡眠呼吸暂停综合征,有低氧血症和高碳酸血症的日间低通气2.标准肺功能检查显示强迫肺活量(FVC)和一秒强迫呼气量(FEV)轻微下降1),呼气储备容量(ERV)下降更为明显。大多数受试者的呼吸动力增强3.高碳酸血症反应减弱。后者在肥胖-通气不足综合征患者中尤其如此3.,4.这些变化主要是由机械因素解释的,因为额外的脂肪负荷会引起更高的呼吸工作和睡眠时上呼吸道的阻塞。
然而,一些作者提出了几种脂肪衍生因子的参与5,6.在这种背景下,瘦素已经成为一种相关的脂肪因子,发挥着促进通风的作用5而患有睡眠呼吸暂停综合征或肥胖-通气不足综合征的受试者的睡眠呼吸暂停水平则有所提高6.这种升高的原因要么是由于缺氧刺激,要么是肥胖受试者瘦素不敏感。总的来说,在一定的体脂量下,通气不足的受试者似乎表现出较高的瘦素水平。
本研究的目的是评估高瘦素血症与呼吸中枢参数之间的关系,在调整呼吸障碍和肥胖严重程度后(睡眠呼吸暂停、夜间去饱和、限制模式、体脂百分比和脂肪分布、年龄和性别),考虑到女性的更年期状况。血清瘦素水平主要与体脂率相关,对数变换可改善线性关系。因此,选择log血清瘦素作为自变量。
方法
主题
肥胖成人受试者(≥17岁,体重指数(BMI)≥30 kg·m)−2)被纳入目前的分析。诊断为限制性肺疾病、神经肌肉疾病或既往肺切除术者被排除在外。受试者有阻塞性肺活量测量模式,定义为FEV1/FVC <70%也被排除在外。这项研究的方案已经得到了当地伦理委员会的批准。
身体成分
体脂率通过空气置换容积描记术(Bod-Pod®;Life Measurements, Concord, CA, USA),这是一种以前验证过的双室法7.采用标准方法测量所有患者的腰围和臀围8.腰围测量在侧下肋骨和髂骨之间的中点,臀围测量在臀部最大伸展水平。
血清中瘦素水平
空腹瘦素水平采用双抗体放射免疫分析技术(Linco Research Inc., St Charles, MO, USA)测定。试验内和试验间的变异系数分别为5.0和4.5%。
障碍研究
那些之前没有接受测试的患者接受了多导睡眠描记术研究。使用Harmonie 5.2 (Montreal, QC, Canada)记录夜间睡眠,使用Lamont 32-Sleep放大器(Lamont Medical, Madison, WI, USA)。记录包括7个脑电图通道,参考平衡乳突、左右电图、氧饱和度、胸腹气流带、体位传感器和心电图。呼吸暂停定义为鼻或口腔气流停止≥10 s。低呼吸被定义为气流通道下降50%持续10秒。呼吸暂停/低呼吸指数(AHI)计算为每小时睡眠中呼吸暂停和低呼吸事件的平均数。根据标准标准对催眠图进行脱机可视化分析,程序自动计算AHI和氧饱和度降低的频率和严重程度。
肺功能测试
肺活量测量使用校准的干滚密封肺活量计(SensorMedics 2130 System;SensorMedics公司,约巴林达,CA,美国)根据当前的指导方针。用体容积描记术(SensorMedics V6200 Autobox;SensorMedics有限公司)。用于肺活量和胸气量的预测值是1993年欧洲订正的预测值9.
患者接受呼吸驱动评估,包括分钟通气(V”E),潮汐卷(VT),吸气时间(t我),在0.1秒吸气时咬合压力(P0.1)及潮末二氧化碳张力(P等,公司2).P0.1是用怀特劳et al。10.使用SensorMedics提供的软件,每2-6个呼吸周期随机自动闭塞闭塞压力阀。高碳酸血症反应采用Read描述的方法进行评估11斜率P0.1/P等,公司2和V”E/P等,公司2用最小二乘回归法计算。
统计分析
变量用平均值±表示sd.采用Mann-Whitney u检验和χ 2检验初步分析性别、绝经状态和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)对描述性变量的影响。使用斯皮尔曼相关来研究二元相关性。
P0.1分析
多变量分析作为与基线的逐步线性回归模型进行P0.1为因变量,年龄、性别、身高、腰围、体脂%、总肺容量(TLC) %预测、基线P等,公司2,记录血清瘦素水平、AHI、最小和平均夜间氧饱和度作为自变量。男性和女性受试者被一起分析,也作为单独的组。将绝经状态作为独立变量纳入女性分析。逐步线性回归纳入变量的标准为p in 0.05, p out 0.10和最小耐受阈值(1-r .20.01)。进行多变量分析的列表排除。
Hypercapnic响应
高碳酸血症反应分析采用相同的自变量和反应斜率(P0.1/P等,公司2)为因变量。使用了类似的回归分析V”E/P等,公司2作为因变量。
结果
描述性的数据
本研究共纳入364名受试者。描述变量和性别之间、绝经前和绝经后女性之间的差异如表1所示⇓.接受不同测试的受试者人数见表2⇓.在多元分析中排除缺失值后,245名受试者被纳入基线呼吸中心评估分析,186名受试者被纳入高碳酸血症反应评估分析。
对194名女性和104名男性进行了睡眠研究。AHI在5 ~ 30·h之间−129.7和23.3%的雌性和雄性,>30·h−1女性为15.1,男性为44.7% (p<0.001)。
呼吸驱动测量在有或没有OSAS的受试者之间没有差异(AHI>或<15·h)−1,分别),如表3所示⇓.与OSA的受试者具有更大的BMI,腰围更大的腰围和更高的呼吸损伤。
体脂率与瘦素的关系通过对数变换得到改善;与瘦素(R = 0.565)相比,log leptin (R = 0.629)与体脂百分比的线性相关性更强。女性和男性体脂与瘦素对数的相关性分别为0.342和0.513。
多变量分析模型
多变量分析包括以下变量:年龄、肥胖参数(体脂百分比和脂肪分布)、log leptin水平、肺功能(TLC % pred)和睡眠研究参数(AHI、最小和平均夜间饱和度)。整个组的分析包括性别作为变量,而女性的分析包括绝经状态。通过双变量分析,分别用腰臀比和腰围来测量男性和女性的脂肪分布。
表7总结了多元线性回归分析的结果⇓.图1⇓与瘦素水平之间有显著的调整偏相关P0.1在多元分析之后,在雄性和前列腺前雌性雌性和日志瘦素水平和Hypercapnic反应中。在补充材料中显示了呼吸中心参数和多变量分析后显着变量之间的其他部分相关性。
基线P0.1
与P0.1在整个样本中包括年龄,体脂百分比,log leptin水平,TLC % pred,基线P等,公司2以及最小的夜间饱和度。在男性中,相关的变量是体脂百分比,瘦素水平,TLC % pred,基线P等,公司2,最小夜间饱和度和腰臀比。在这一组中,瘦素水平的下降导致了r值的变化2为0.029,F变化的p值为0.050。对女性的分析显示,绝经前的女性瘦素水平与log有显著的相关性,但绝经后的女性没有,这解释了r2= 0.05 (p = 0.017)。这一组的其他解释变量是年龄,体脂百分比和P等,公司2.
Hypercapnic响应
高碳酸血症反应的多变量分析表明,可解释的斜率变异性P0.1/P等,公司2为5.6% (p = 0.002),身高和瘦素水平是唯一的解释变量。单独的分析表明,在男性中,瘦素水平是唯一的解释变量(r2= 0.051;P = 0.027),但在女性中不是解释变量。
的回归分析V”E/P等,公司2可解释的变异性为26.1% (p<0.001),身高和瘦素水平为自变量。单独的分析表明,身高是男性中唯一的解释变量。在绝经前女性中,身高和腰围是解释变量;在绝经后女性中,TLC % pred是唯一的自变量。
讨论
目前的研究表明,在肥胖患者中,血清瘦素浓度较高与呼吸驱动减弱和高碳酸血症反应减弱有关。由于瘦素是一种通气刺激物,这些结果表明瘦素抵抗延伸到呼吸中枢。肥胖-低通气综合征的临床研究表明,呼吸驱动和瘦素之间存在关联,但这一点以前没有得到证实。
瘦素是Ob基因,是脂肪细胞分泌的一种蛋白质,调节体重12- - - - - -14通过增加饱腹感和减少食物摄入量。血清瘦素水平与体脂率相关15.研究表明,在小鼠中,由戊二醛引起的瘦素缺乏Ob基因突变与病态肥胖、嗜食、胰岛素抵抗和低通气有关。动物精子学研究描述了与之相关的小鼠典型的低通气Ob突变和随后的改善与外源性瘦素给药,甚至在随后的体重下降之前5.在瘦素缺乏的小鼠中延长瘦素治疗(6周)可改变动物的呼吸模式,增加肺顺应性,恢复膈肌的异常适应16.虽然大多数肥胖受试者的血浆瘦素水平显著升高,但只有少数人瘦素基因异常的病例被报道。肥胖被认为是瘦素抵抗的一种状态。在人类肥胖中提出了两种截然不同的抗性机制:瘦素穿过血脑屏障的运输受损17,18改变信号通路或受体。给动物喂食高脂肪食物也可以诱导瘦素抗性19.
瘦素和人类呼吸参数之间可能的相互作用不像动物模型中看到的那样清楚。这方面的大部分研究都在探讨瘦素水平、睡眠呼吸暂停综合征和肥胖-低通气综合征之间的关系。然而,目前还没有研究评估人类呼吸中枢和瘦素之间的关系。
与bmi匹配的对照组相比,高碳酸血症肥胖和osaas患者的血浆瘦素水平较高20.,21.此外,持续气道正压治疗可降低血浆瘦素水平22- - - - - -26.治疗后瘦素水平下降的可能解释包括脂肪分布的改变25,交感神经的改善27或者瘦素敏感性的改善。然而,瘦素与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征之间是否存在独立联系尚存争议。一些研究未能证明这种关系的存在,这种关系与肥胖无关26,28.
另一种假说是低氧血症导致瘦素分泌;这已在实验研究中得到证实29.在这个假设中,瘦素抵抗和高瘦素血症可能不会导致低通气,但可能是由低通气引起的。辰et al。30.研究了96例有osaas的非肥胖男性患者和52例没有osaas的男性患者的BMI,发现平均动脉氧饱和度(年代啊,一个2)和最低年代啊,一个2是血清瘦素值的解释变量,但AHI、BMI、内脏脂肪或皮下脂肪没有解释变量。这些结果表明,瘦素水平的升高是缺氧的结果,而不是脂肪积累。
本研究的样本量(245例)比以往的研究更大,除身体成分外,还考虑了脂肪分布、夜间饱和度、AHI、肺功能和性别。瘦素水平是呼吸驱动的独立因素,与呼吸暂停事件、夜间饱和、限制性损伤或脂肪分布无关。虽然高碳酸血症和循环瘦素水平之间的关系已被报道,但在人类中没有分析呼吸驱动测量与瘦素相关的研究。然而,由于本研究是横断面研究,结果不能暗示因果关系。这些结果在整个样本和男性中是显著的,但在女性中不能被证明。相关性很弱,记录瘦素水平仅占基线方差的2.9和6.3%P0.1和δP0.1/P等,公司2在男性中,所以样本的大小和女性中瘦素的行为差异可能解释了瘦素在女性中缺乏重要性。
菲普斯et al。6发现肥胖-低通气综合征受试者的血清瘦素水平高于同等体脂但无低通气的受试者;osa的严重程度没有影响。志et al。31研究185名男性OSAS患者(106例高碳酸血症和79例高碳酸血症),通过计算机断层扫描评估内脏和皮下脂肪分布。他们发现瘦素,而不是脂肪分布,是高碳酸血症的唯一预测因素。循环瘦素水平与AHI、夜间平均和最低点氧饱和度、FVC百分比、FEV无相关性1/FVC或脂肪含量。他们认为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的低通气部分是由于中枢神经系统对瘦素的敏感性降低。
本研究的一个局限性是没有进行动脉血气分析,因此不可能确定有多少本研究的受试者已经建立了低通气-肥胖综合征。
在本研究中,以呼吸驱动为基线P0.1与其他研究相比增加了多少32,33,尽管没有进行对照组评估。限制性损伤的存在与呼吸驱动的增加之间存在显著且独立的相关性,正如在肥胖受试者中看到的那样。这表明呼吸功的增加刺激了呼吸中枢。呼吸驱动也与肥胖的严重程度呈正相关(定义为体脂百分比),与基线呈负相关P等,公司2、年龄和最小夜间饱和度。的最低点年代p O2是基线的独立变量吗P0.1男性和绝经后的女性。呼吸中心参数在有和没有osaas的受试者之间没有差异。
双变量分析显示AHI与呼吸控制参数无显著相关性,但与夜间饱和指数有显著相关性。然而,在多变量分析中也通过包括AHI和最小和平均夜间饱和度来评估睡眠期间呼吸障碍的影响。
在AHI或饱和度参数之间没有发现具有过度曲线响应的关联。研究发现,无论睡眠呼吸暂停综合征的存在如何,肥胖女性在肥胖的女性中增加了高速响应,而与没有OSAS的肥胖女性,肥胖的女性在肥胖的女性中缺氧反应显着增加34.
男性的高碳酸血症反应,以分钟通气量的增加来测量,与身高有很强的相关性,因为身高与绝对TLC和基线分钟通气量相关。在女性中,这种反应与身高有关,但也与限制性模式和腰围的存在有关,可能反映了通风的机械限制。
分析了性别间变量的差异。一些肥胖和呼吸变量在男性和女性之间存在显著差异,但BMI没有显著差异。女性的脂肪分布不同,循环瘦素水平更高,体脂比例更高,但肺容量变化更少,睡眠期间呼吸系统疾病也更少、更轻微。瘦素水平的性别二态性已被反复报道35.这一发现可能归因于两性脂肪分布的不同,因为内脏脂肪产生的瘦素较少,而且在男性中比例较高。然而,没有发现女性性别或更年期状态对呼吸中心测量的影响。
总之,肥胖受试者的下呼吸驱动与较高的血清瘦素水平相关,这与呼吸参数、年龄、肥胖严重程度、呼吸暂停-低呼吸指数和夜间饱和度有关。在男性中,较高的瘦素水平也与较低的高碳酸血症反应有关。这些结果表明肥胖受试者的瘦素抵抗延伸到呼吸中枢。
致谢
作者谨感谢T. Jimenez和E. de Miguel(西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学肺医学系肺功能实验室)提供的宝贵技术援助。
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com.
- 收到了2006年8月31日。
- 接受2007年4月10日。
- ©ers Journals Ltd