摘要
炎症和遗传易感性会影响肺癌的风险。以前的研究表明炎症反应可能取决于ABO表型。
与先前与炎症相关的肺癌死亡率和职业因子的关系的假设将取决于53-74 YRS的3,346名男性受试者的长期随访中测试了ABO表型。
在16年期间,170(5.1%)的男性受试者因肺癌死亡;84(5.9%)表型O,70(4.9%)表型A和16(3.2%)的表型B / AB。除了累积的烟草消耗外,高盐摄入长期职业粉尘暴露,高脂肪摄入和醇的消费都显着预测了表型O受试者的肺癌死亡率。多变量调节后,与这些因素中的前三个相关的危险比分别为2.31,2.08和1.67。与禁止者相比,患有1-10葡萄酒饮料的男性的危险比·周-1和男性饮用> 10个葡萄酒饮料·星期-1分别为1.65和2.02。在表型中,只有累积的烟草消耗与肺癌死亡率有关。
炎症相关的危险因素对肺癌死亡率的预测作用比A的麦类在血液中显着强烈。
炎症和炎症反应的性质似乎是肺癌发病机制中的重要决定因素1-4.。但是,这是如何识别这一事实的识别已经导致男性受试者风险预测因子的潜在差异分析,不同的ABO表型?
在哥本哈根男性研究(CMS)中,职业空气传播污染物,ABO表型和缺血性心脏病(IHD)的风险中发现了相对强烈的相互作用,长期暴露与表型o的男性患者的风险显着增加,但不是其他ABO表型的雄性5.. 舍格伦6.建议职业暴露于颗粒状空气污染可能会增加心血管疾病的风险,因为它导致炎症介质释放,包括白细胞介素(IL)-6,反过来刺激肝脏中纤维蛋白原的产生。此外,已经表明,在暴露于时,血液型o的个体显示出增加的炎症反应幽门螺杆菌,IL-6的释放显著增加7.。CMS支持概念,与其他ABO表型相比,表型O的雄性可能在职业暴露于微粒空气污染后表现出更强的全身炎症反应5.。
在另一个最近的文章中,Yudkin等等。8.建议,类似的炎症介质,特别是IL-6,可以是连接肥胖症和冠心病的联系。该建议在CMS中延长,并假设长期职业暴露于空气污染物和肥胖风险之间的关联强度也可能通过ABO表型修饰,具有特别敏感的表型o。该假设得到了支持,因为长期职业暴露于许多可能可吸入空气污染物的终身历史与该组肥胖的患病率较高有关;没有其他ABO表型在雄性中没有观察到这种关联9.。
材料与方法
患者特征
1970/1971年建立了CMS,作为一项前瞻性心血管队列,其前瞻性心血管队列为5,249名白种人男性受试者,平均年龄为48岁(范围40-59 YRS)。考试基于先前完成的调查问卷,从中获得了一份关于生活方式的信息,包括吸烟习惯10.那11.。根据教育和工作特征的信息,雄性被细分为五个社会阶层,如前所述12.。
1985/1986年建立了一个新的基线,提供了关于研究参与者的更全面的信息。该基线用于本研究。1970/1971年研究中的所有男性均通过丹麦中央人口登记册(丹麦哥本哈根)进行追踪。1985年6月至1986年6月期间,原队列中的所有幸存者(34名移民除外)都被邀请参加本研究。总共有3387名(75%)男性受试者同意并给予知情同意;他们的平均年龄是63岁 年(范围53-74 年)。1985/1986项研究在GelsUpUp人口研究(GrutsUp医院,哥本哈根大学,哥本哈根,丹麦)进行。每个受试者都接受了关于之前填写的问卷的访谈,并接受了临床检查;采集静脉血样本以确定ABO表型。关于ABO表型和肺癌死亡率诊断,3346名男性获得了有用的信息。对于未包含的其他单一变量,缺失值的比例是否超过3%。
abo表型
使用常规进行包括逆向打字的确定,包括逆向键入体外血凝技术。如前所述,ABO表型的分布与之前在血库和法医标本上进行的丹麦研究没有偏离13.。
烟草吸烟习惯
男性受试者将自己分为从不吸烟者,以前的吸烟者或目前的吸烟者。目前的烟草消费量由有关香烟,镰刀或雪茄的数量的信息计算,或者每天吸烟烟草的重量。一支香烟被拍摄相当于1吨烟草,一个镰刀煎炸到3克烟草和一个雪茄,为4吨烟草。如前所述通过血清含有血清素水平估计,CMS中烟草报告的有效性很高14.。累积烟草消费(包装 - 年内)是根据关于克革烟草的平均日常使用的信息的基础计算,克乘以几年吸烟者除以20.在多变量分析中,包括累积烟草消费作为a使用五分类别的预测器;截止点分别为3.9,19.0,32.0和45.0包装YRS。
饮食因素
基于以下两个简单问题,粗略地测量盐和脂肪摄入量。你在食物中使用更多的盐吗?你试图避免脂肪食物吗?
酒精消耗
每周饮酒总量来自调查问卷项目,关于平日和周末的平均酒精消费。分别报告啤酒,葡萄酒和烈酒的摄入量。一杯饮料相当于10-12克乙醇。
职业暴露
关于潜在相关的物理和化学可吸引职业暴露的信息是从调查问卷中获得的。长期暴露定义为≥5岁的频繁职业暴露。问题被扣除如下。“经常,在你现在或以前的工作场所有你,IE。几次/周或更长时间,被暴露在灰尘,石棉,等等。还是如果是,有多少年?“≥3%的队列的暴露报告了在分层分析中审查了长期暴露的长期暴露;研究中包括10种不同的曝光。
终点
1985/1986年度到2001年底死亡和死因的通知是从丹麦死亡原因登记册中获得的。使用的国际疾病(ICD)肺癌死亡率诊断的分类是ICD-8的CODES162,1994年,ICD-10的C34。有关170例肺癌死亡中的128种肺癌的组织学类型的信息。关于ABO表型之间的组织学不存在差异;组织学亚组的大小不允许进一步分层分析。
统计分析
基本统计分析,包括未配对的T检验,CHI平方分析,曼 - 惠特秩 - 和测试和回归分析。日志等级测试用于测试生活表中生存分布的平等。EXP(β)估计了相对风险,其中β是利用最大似然比方法和向后逐步消除程序对COX比例危害回归模型的感兴趣变化的危害系数15.。通过检查协变量平均值的日志减去日志功能,满足了关于使用COX比例危害的使用的假设。为了测试两种主要表型之间的肺癌死亡率预测因子的相对重要性,进行多种分析,包括表型O或A之间的乘法相互作用术语以及有问题的因素。将相关的相互作用术语包含在包含表型o和表型A的母体的最终分析中。相互作用项由遗传危险因子的繁殖结果(表型O和表型A的编码1的编码1)和风险因素组成。(对于盐摄入,脂肪摄入量和粉尘暴露,缺乏含盐,脂肪摄入和灰尘暴露,以及葡萄酒摄入量,编码2,用于摄入> 10个葡萄酒饮料·周-1,1〜10葡萄酒饮料·星期-1和0没有摄入)。Kleinbaum描述了交互分析背后的理由等等。16.。P≤0.05的双面概率值是先验显着。
伦理
每个参与者都被告知所有个人数据都是保密的,并给予参与的书面同意。本研究由哥本哈根县的医学研究委员会批准。
结果
总体而言,在有资格进行学习的人口中,170名(5.1%)男性因肺癌而死于2001年底至2001年底,5.9%的表型O,4.9%的表型A和3.2%phenotype B or AB, a significant difference between the three groups on Cox’s proportional-hazards analysis, adjusting for age (p<0.05). Referencing phenotype A subjects, the lung cancer mortality hazard ratio for phenotype O subjects was 1.18 (95% confidence interval (CI) 0.86–3.55), and, referencing phenotype B/AB subjects, it was 2.05 (1.18–3.55).
不同ABO表型主题之间的基线特征
Table 1⇓显示单变量的特征,根据ABO表型分层,受试者因肺癌和他人而死的受试者,IE。那些因肺癌以外的原因而死亡的人或在16年后续期间的遗传患者。由于B和AB表型的雄性中只有少量病例,因此汇集了这些表型,并且对这些分析的结果进行了相应的保守。
肺癌协变量在不同ABO表型的雄性中显着不同。对吸烟特性的表型O和受试者发现强烈关联肺癌;这种关联对于表型O受试者更强大。在84例患者中只有一个受试者(1.2%)在表型O男性中从未吸烟,而七(10%)在表型雄性表型中的七分之一(10%),显着差异(P = 0.02(Chi-Squared测试))。
由于肺癌而死亡的表型O患者表现出比其他人的全部酒精消耗更高;表型A或B / AB雄性中不是这种情况。在表型o食用雄性中消耗的酒精饮料类型的单变量分析,发现肺癌病例和其他强烈的酒精饮料的最强歧视,IE。烈酒。
在由于肺癌因肺癌而死亡的雄性的表型o,28.6%给出了关于它们是否具有比其他人更高的盐摄入量的肯定答案。在没有因肺癌而死亡的雄性的表型o麦克士中,只有11.9%的问题对这个问题进行了阳性答案(p <0.001)。在表型O受试者中,66.7%因肺癌而死亡的人报告不避免脂肪,而非共存中的48.6%相比,这是一个非常显着的差异。
在表型中,肺癌病例和其他关于报告的盐摄入量没有差异。据报道的肺癌病例的比例(65.7%)吞噬脂肪摄入量与表型O受试者观察到的比例相当,而较大比例(53.3%)与表型O受试者相比,报告的较大比例(53.3%)报告的非必填量不避免脂肪。
根据ABO表型分层,分析了长期职业暴露于10种或多或少特定的潜在呼吸性职业因素与肺癌死亡率的关系(数据未显示)。男性暴露于各种因素的百分比≥5. YR如下:1)灰尘(来自水泥、建筑物拆除、矿物纤维、,等等。)7.6%;2)石棉3.4%;3)焊接烟雾8.1%;4)焊接,铸造或吹气管烟雾8.2%;5)有机溶剂9.0%;6)来自涂料,漆或清漆的烟雾5.4%;7)有毒成分5.3%;8)呼吸刺激物7.5%;9)恶臭或强烈嗅觉产品8.9%;10)刺激剂(除了呼吸刺激物或传染性组分)或化学品4.1%。 In separate Cox’s proportional hazards analyses with adjustment for age, long-term occupational dust exposure was revealed to be significant among phenotype O subjects, and was associated with an almost two-fold higher risk of lung cancer mortality (hazard ratio 1.97; 95% CI 1.09–3.57). Thus dust exposure was regarded as relevant for further study. As shown in table 1⇑在表型O受试者中,15.9%的肺癌病例患有长期暴露于职业粉尘,而非癌症病例中的8.4%(P <0.05)。
不同ABO表型主题中的职业和非聚合预测因子
表2.⇓表明表1中鉴定的潜在相关危险因素的相对预测作用⇑。在调整后,在调整后的表型O的雄性中,发现与肺癌的最强相关性用于累积卷烟消费(在包装中)。此外,自我评估的高盐消耗,长期职业粉尘暴露,高脂肪摄入量和葡萄酒摄入量明显与肺癌死亡率显着相关的表型O.的肺癌死亡率。
关于表型对象,只有累积的卷烟消费和年龄是重要的预测因子。关于表型B和AB受试者的分析,只有越来越多的年龄与肺癌死亡率的风险显着相关,并且在长期暴露于灰尘的历史上发现了一种趋势。
在表型o和受试者中的预测因子,包括互动条款
Table 3⇓显示Cox比例危害回归分析的结果,包括只有两个最普遍的表型,o和a。如表2所示⇑,表型o雄性的显着预测因子,但不是表型雄性,是高盐摄入量,长期职业粉尘暴露,脂肪摄入和葡萄酒摄入,以及肺癌死亡率累积卷烟消费的更强协会的趋势表型o的雄性o比表型A的雄性。为了测试肺癌的这些预测因子是否在两种表型之间具有显着性,在每次分析中使用一种倍增相互作用术语进行单独的分析。为了形成相互作用术语,o / a表型乘以以下各项:高盐摄入量;粉尘曝光;葡萄酒摄入;脂肪摄入;和累积卷烟消费。这些乘法相互作用术语中的四种被确定为潜在相关的与表3中提出的最终分析有关⇓。经过多变量调整后,最强的预测因素是累积卷烟消费宾列。在最终模型中仍然存在三个相互作用术语,涉及高盐摄入,葡萄酒摄入量和粉尘暴露的术语。葡萄酒摄入量,烈酒摄入,啤酒摄入,长期粉尘暴露和高盐摄入以及脂肪摄入和o / A表型的相互作用的主要影响被排除在外。类似的分析包括作为连续变量而不是在谨慎的Quintiles中的累积卷烟消耗给出了如此。
说明随着时间的推移相对重要性
Figure 1⇓说明与肺癌死亡率的高盐摄入量,高醇消耗(≥21饮料·周-1)和长期职业性粉尘暴露对O型男性的单独分析。这些因素中的一个或多个的存在与表型为O的男性在整个随访期内肺癌死亡率的过高风险相关,而表型为A的男性中没有发现相关性(数据未显示)。在表型为O的男性中,如果将从未吸烟的男性排除在分析之外,则这种关联更为明显。与没有任何这些危险因素的O型表型男性相比,在Cox分析中,对至少有一个危险因素的人群进行年龄和累计吸烟量调整后,其危险比为2.46(1.54–3.93)。由于40.5%的O型表型男性至少有一个危险因素,计算出人群归因风险为37%(95%可信区间18–54%);在相应的分析中,仅包括基线检查时吸烟的O型男性(1985/1986),人群归因风险为32%(95%可信区间10–52%)。
讨论
肺癌死亡率的风险因素的预测作用受到影响或依赖于ABO表型的强烈影响。除了吸烟历史之外,除了吸烟历史之外,还有三个无助衡度的生活方式因素和一个职业因素是由于肺癌引起的独立预测因素。高盐消耗,高酒精摄入量和长期职业粉尘暴露(基本上无机粉尘)是单独的表型O受试者的肺癌死亡率的显着预测因子,如显着的相互作用所示,图1所示⇑。
在表型A的雄性中,吸烟(累积卷烟消费)是多变量模型中唯一重要的生活方式风险因素。虽然表型B / AB的雄性患者的肺癌病例较小,但应对一些观察结果进行评论。作为一组,与表型O的表型o.此外,这些雄性表现出肺癌死亡率的风险显着降低。此外,还发现职业粉尘暴露是该群体的危险因素。由于表型B或AB的男性中存在少数末端,因此目前研究中肺癌死亡率的危险因素的相对重要性的测试专注于主要表型,O和A之间的差异。
烟草吸烟
关于表型o和雄性中吸烟的相对意义的一些显着结果。在那些从肺癌的表型A中死亡的人,10%从未吸烟,而在基线的基线血清含量低的血清含量低,并且在本集团内部没有吸烟史,支持他们的索赔永远不会吸烟。此外,两种表型在基线之间的血清胞苷水平的关联不同,两种表型与表型O受试者(数据未显示)中肺癌死亡率更强。
高盐摄入
由于盐的高摄入量,几乎没有焦点对肺癌风险的潜在不利影响。这是通过使用与表盐摄入和肺癌有关的各种术语组合的PubMed搜索返回没有物品的事实说明。然而,存在将高盐摄入量的一些间接证据存在于肺癌风险的情况下存在。日本的病例对照研究发现血液汤的高耗材含量高的肺癌风险,日本人民氯化钠之一17.那18.。320例肺癌病例和320个对照的另一个病例对照研究得出结论认为“盐渍肉消费和啤酒摄入量与肺癌的风险增加有关”19.。
高酒精摄入量
醇消费被提出为1984年肺癌的危险因素20.。虽然大多数研究以来,从那时起发现了肺癌具有高水平的酒精摄入量的风险,由于烟草使用充分控制的困难,该问题仍存在争议。在本研究中,发现醇消耗和肺癌水平之间的强烈阳性关联,表型O受试者,42%的肺癌病例≥21杯饮料·周-1与26%的非必要组织相比;在表型中,关联不显着,相应的比例分别略微不同,24和29%。考虑到有关烟草习惯的信息并没有改变酒精预测性作用的这些相对差异。在以前的丹麦研究中,在饮酒灵魂中发现了肺癌的总体风险,并且在葡萄酒饮用者之间观察到肺癌的发展保护21.。
长期粉尘曝光
长期职业粉尘暴露(来自水泥,建筑物拆迁,矿物纤维,等等。)显着与肺癌死亡率的风险显着相关,但不表型雄性。石棉是肺癌的众所周知的风险因素,二氧化硅粉尘暴露也与易感个体的肺癌有关22.。本研究的结果鉴定表型O受试者作为特别易感群体。
脂肪摄入量
关于脂肪摄入量,目前的研究结果符合大多数现有文献,显示出高脂摄入量与肺癌的风险增加相关23.。然而,脂肪摄入作为预测器的相对重要性仅在表型O和A之间略微不同(表1⇑)。通过分析肥胖和脂肪摄入之间的关联的分析来支持这种粗产物的有效性,并在高肥胖风险高危的雄性遗传上呈现出强烈的逆关系,并且在低风险下遗传越来越弱(来自CMS的未发布数据)。
生物合理性
上述所有因素都与炎症有关。食盐摄入以前与呼吸道症状有关,个人食用食盐与咳嗽和痰密切相关24.。最近,一项双盲随机实验研究,包括哮喘患者的饮食含量最高的受试者的炎症反应增强25.。在CMS中,对自评高盐摄入和慢性支气管炎之间的关联进行进一步分析,根据英国普通医科委员会的定义定义26.,慢性支气管炎和肺癌死亡率(数据未显示)。高盐摄入量与吸烟者之间的慢性支气管炎患病率大约两倍。这种关联与ABO表型(未显示的数据)无关。慢性支气管炎独立,IE。根据吸烟史和包括在本研究中的其他风险因素进行调整,与无支气管炎的男性相比,肺癌死亡率高出两倍,这一观察完全符合哥本哈根城市心脏研究的最新分析27.。此外,职业粉尘暴露是慢性支气管炎的既定危险因素22.那26.。利尿剂的使用与增加的尿钠排泄有关。为了支持高盐摄入与肺癌死亡率的可能因果关系,即使利尿剂用于肺癌的预测作用也取决于ABO表型。在表型o的雄性中,使用利尿剂131名男性中的累积发病率为2.3相对6.4%的男性不使用利尿剂(P = 0.035);在表型A,128的雄性中,采用利尿剂,相应的图分别为5.5%和4.9%(P = 0.78)。这种额外的分析间接支持本研究中使用的盐摄入量非常简单评估的方法有效性。
已经显示出高醇消耗与慢性支气管炎有关。在CMS中,先前已经显示出慢性支气管炎患者的醇消耗的J-或U形关系的存在26.。在包括献血者的研究中,在炎症的敏感标志物(C反应蛋白,血清淀粉样蛋白A和IL-6)和醇消耗之间观察到U形关系28.。
此外,脂肪酸的摄入与炎症的几种生物标志物的水平有关,包括IL-6和C反应蛋白,如最近的一项研究所示29.。
先前有人提出,长期职业性接触空气污染物后IL-6水平升高可能是解释在CMS中O型男性中发现的IHD和肥胖风险增加的机制5.那9.。有趣的是,Caruso.等等。30.最近假设低IL-6水平可以更好地控制炎症调控和癌症发展。因此,尽管仍然投机,本研究的结果与本作者的先前发现一致,即表型o的雄性与其他在暴露于炎症诱导剂时表现出不同的生理反应。
方法考虑因素
有关吸烟的信息,先前已被发现在CMS中使用酒精和粉尘暴露的含量高有效性14.那26.那31.。一些曝光措施是原油,例如盐摄入和脂肪摄入的膳食标志物。然而,这种粗糙和定性评估往往不会解释,而是减少与结果的关系。此外,关于所检查的潜在风险因素,在这些因素的整体分布的ABO表型之间观察到边际差异。
报告高盐摄入量的男性真的消耗了比其他人更多的盐,或者他们对盐摄入的简单问题做出答案反映了一个非常主观的感知?没有客观措施的尿盐排泄措施,因此这些问题无法在本研究中得到解答。从膳食盐,表型o的观察结果中得出的结论是肺癌的风险是具有吸烟史的表型,给出了对具有高盐摄入量的简单问题的肯定答案表现出肺癌的风险增加。似乎潜在的混淆因素似乎不太可能解释关于上述协会的非常一致的结果。本研究至少提高了高盐摄入可能是肺癌的重要,潜在可修饰的,具有吸烟病史的肺癌中的重要潜在可修饰的危险因素。
结论
炎症相关危险因素对肺癌死亡率的预测作用比表型A在表型o的雄性中更强烈。
- 已收到2006年5月10日。
- 公认2007年3月14日。
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