文摘
本研究的目的是测量气道,口咽和胃肠道的沉积99米吸入后Tc-labelled hydrofluoroalkane-beclomethasone dipropionate通过高压metered-dose吸入器和垫片(Aerochamber优先TM哮喘儿童的)。
5 - 17岁一组24孩子(岁)有轻度哮喘吸入标记药物。总共12个孩子花了五潮汐呼吸后每个驱动(潮汐组)。其他12名儿童使用缓慢最大吸入后跟5-10-s屏息(屏息组)。同时前部和后部平面γ-scintigraphic扫描(120 - s收购)都被记录下来。
潮集团意味着±sd肺沉积(% ex-actuator,衰减校正)是35.4±18.3,47.5±13.0,54.9±11.2 5 - 7岁的病人(n = 4), 8 - 10 (n = 4)和17岁年(n = 4),分别。口咽和胃肠道积为24.0±10.5、10.3±4.4、10.1±6.2。屏息技术,肺部沉积为58.1±6.7,56.6±5.2,58.4±9.2。口咽和胃肠道积为12.9±3.2、20.1±9.5、20.8±8.8。
吸入的屏息的超优的配方技术显示显著提高肺沉积与潮汐呼吸在所有年龄。口咽和胃肠道沉积明显减少,不管吸入技术应用,相比前一个儿科研究使用相同的配方通过一个breath-actuated metered-dose吸入器。
哮喘是被认为是一种慢性炎性疾病影响成人和儿童的大型和小型航空公司1- - - - - -3。吸入激素(ICS)推荐预防性治疗儿童哮喘的持续性哮喘的症状4,5。气道局部目标很大程度上决定了ICS的功效6,7。影响疗效的因素包括年龄、气溶胶的粒径,交付设备,吸入剖面和几何的航空公司8,9。
含氯氟烃(CFC)推进剂被淘汰,取而代之的是hydrofluoroalkanes (HFA)加压metered-dose吸入器(pMDI)。二丙酸倍氯米松(BDP)新配方与hfa - 134 a (HFA-BDP或QVARTM;3 m医疗有限公司,英国拉夫堡,产生超优的气溶胶的质量平均空气动力学直径1.1∼µm10随着推进剂蒸发。制定较低的喷射力,温暖的温度,解决方案,而不是暂停11。气溶胶的性质的变化与改善肺部沉积,改善了气溶胶的渗透到周边航空公司。这可能与改善哮喘控制和健康相关的生活质量12,13。临床研究显示疗效HFA-BDP CFC-BDP剂量的一半14- - - - - -16。
高肺沉积HFA-BDP吸入后交付通过breath-actuated MDI (AutohalerTM;3 m公司卫生保健有限公司)已被证明在之前的儿科沉积研究17。然而,胃肠道沉积在吸入后为5 - 14岁的儿童年≤60%通过AutohalerTM。毒品吞入胃肠道没有治疗价值和可能导致的副作用11,18。隔离设备附加到pMDIs建议儿童使用吸入型皮质类固醇激素,减少药物粒子嵌入更大的口咽和胃肠道药物达到最小化19,20.。本研究的目的是使用γ-scintigraphy评估HFA-BDP的沉积通过pMDI附带一个垫片(Aerochamber +TM;Trudell医疗国际,伦敦,加拿大)5 - 17岁儿童年。提出,口咽和胃肠道沉积HFA-BDP可以显著减少,而HFA-BDP的交付通过AutohalerTM肺仍维持在较高水平时,超优的粒子的沉积。
年轻的孩子们能够利用潮汐呼吸与隔离设备,从而最小化问题协调与驱动的吸入。的全球倡议哮喘指南21表明,儿童可以使用Aerochamber +TM最优吸入技术是一个缓慢的,深吸一口气,屏息∼10 s。建议孩子们无法执行此吸入技术使用潮汐呼吸。因此,目前的作者还评估了全身的差异沉积HFA-BDP交付通过pMDI和垫片潮汐呼吸而缓慢的单一最大吸入技术,后跟一个10的屏息,在可能的情况下。所有的孩子都包括在本研究能够保持屏息≥5 s。潮汐的呼吸技巧和屏息技术时,临床医生通常建议训练孩子使用pMDI和垫片。
方法
主题
共有25名儿童5 - 17岁(男性)年与温和,稳定哮喘是从玛格丽特公主医院的门诊招募儿童(西澳大利亚珀斯)。在研究一天,每个孩子都有体重、身高和肺功能测定(表1所示⇓)。只有那些患者在一秒用力呼气量(FEV1)> 80%的预测值(% pred)参加了这项研究22。所有孩子都保留任何支气管扩张剂治疗前4 h学习。总共23个孩子吸入两剂沙丁胺醇®(GlaxoSmithKlein Pty Ltd,墨尔本,澳大利亚;100年µg·剂量1)前30分钟闪烁扫描法。一个孩子没有收到沙丁胺醇®闪烁法之前,但是他的FEV1pred 98%。一个孩子被排除在研究因为他不能达到一个FEV1> 80%。
排除标准:过去或现在诊断心血管、肾脏或肝脏疾病;BDP已知过敏;之前包含radiolabel沉积研究研究目的;前4周内哮喘症状的恶化;或无法执行所需的呼吸技巧。
吸入技术
每个孩子被训练来执行潮汐呼吸(n = 12)或一个最大吸入后跟5-10-s屏息(n = 12)。一个低阻滤波器(Curity®麻醉过滤器;美国泰科医疗、曼斯菲尔德马)连接到一个Aerochamber +的喉舌TM间隔,这样孩子可以排练的潮汐潮汐呼吸呼吸技巧与五发射100µg BDP后间隔。另外,孩子排练一个最大吸入,后跟一个5-10-s屏息。这是重复3 - 5次,这样孩子在吸入放射性标记BDP之前理解正确的技术。这些团体被称为潮汐和屏息,分别。孩子们根据年龄分为三个亚组:5 - 7年(n = 4), 8 - 10年(n = 4)和17岁年(n = 4),为了比较结果与前面的儿科Autohaler沉积研究使用TM设备交付相同的配方。在沉积研究之前,间隔浸泡在洗涤剂的稀溶液(Pyroneg;DiverseyLever澳大利亚企业有限公司,悉尼,澳大利亚新南威尔士州)≥10分钟,然后快干性的。
γ-Scintigraphy
一个双头γ-camera (GCA 7200迪;东芝澳大利亚,澳大利亚珀斯)是用于scintigraphic成像。每个主题都有一个初始2分钟前传输在仰卧位扫描使用统一的洪水来源包含37个兆贝可锝(99米Tc)。衰减因素派生为每个孩子由于Macey通过所述身体组织吸收和马歇尔23。传输扫描后,每个孩子吸入2 - 4剂99米µg Tc-HFA-BDP(200 - 400)的剂量是在2 - 4兆贝可根据年龄。
后立即吸入的99米Tc-HFA-BDP,每个孩子奉命轻轻呼气到低阻滤波器(Curity®麻醉过滤器)这样的呼出分数可以评估放射性药物。下的孩子然后重新定位γ-camera同时前部和后部平面scintigraphic图像(120年代采集时间)的胸部和腹部和侧图像上呼吸道。这是紧随其后的是一个2分钟的形象传动装置、垫片和过滤器。感兴趣的区域被定义为每个图像和总数量确定左眼和右眼的肺、胃、食道、口腔、口咽、传动装置、垫片和过滤器。每个总数背景计数和decay-corrected次纠正病人的扫描。每个孩子都是派生的衰减因素,以及几何对应的前部和后部计数的方法。剂量沉积在肺部被表示为一个百分比的总剂量交付执行机构(即。% ex-actuator)。肺区域分布是由计算周边地的比例(P)和集中(C)沉积活动。中部地区一半的宽度测量肺和三分之一的高度。其余地区测量的外围地区。
道德的考虑
批准这项研究是玛嘉烈公主医院伦理委员会的准许。知情同意是来自父母和孩子。最大程度的辐射分发到每个病人(2 - 4兆贝可根据年龄)批准的辐射安全官皇家珀斯医院(西澳大利亚珀斯),相当于一个有效剂量为0.1毫西弗。澳大利亚辐射防护和核安全机构建议限制为0.5毫西弗的年有效剂量≤18岁儿童参与生物医学研究24。
Radiolabelling HFA-BDP的
Radiolabelling HFA-BDP是使用一个方法执行之前被浸出et al。14。酸钠(Na99米TcO4酸)为氯仿提取tetraphenylarsonium(沥青质4TcO4),其次是蒸发的氯仿在温柔的氮。一个商业罐HFA-BDP (QVARTM重,过冷液氮,迅速涌入decrimped和内容99米Tc-lined罐。罐recrimped, reweighed确定重大推进剂损失发生。
使用一个盛行一时不能存活的安德森级联撞击器(科普利科学,诺丁汉,英国),前后的粒度分布radiolabelling确认商业罐的内容被radiolabelling过程没有改变。pMDI影射,然后插入到级联撞击器的“咽喉”。共有20支HFA-BDP(100µg·驱动1)被卷入了级联撞击器的连续流28.3 L·分钟1为了优化分析灵敏度和减少反弹效果25。
粒子要么是沉积在美国药典标准的喉咙,在喷气舞台上,或在一个八压紧板和绝对过滤器,根据空气动力学的大小。他们然后用25毫升乙醇冲洗掉。和平民主党(波长238 nm)的吸光度测量每个洗通过紫外分光光度法(uv - 1601,日本岛津公司日本岛津公司、日本京都)。和平民主党的标准曲线线性(r2= 1.00)浓度≤20µg·毫升1。
比较和平民主党的质量99米Tc活动水平为每一个分数,由电离室测量(Atomlab 200剂量校准器;Gammasonics,悉尼,澳大利亚),确认99米Tc充当一个合适的和平民主党的标志(图。1⇓)。表明BDP水平,由高性能液相色谱,匹配的放射性计数99米Tc,由电离室测量,当只有三个剂量的99米Tc-HFA-BDP(100µg·驱动1)采样和radiolabelling过程使用14。细粒分数(基维辛迪radiolabel和药物的比例计算ex-valve剂量在粒子直径< 4.7µm(安德森板3-filter之和)。
从每个QVAR BDP的粒度分布TM罐用于病人吸入研究(n = 15)预处理和post-labelling测量。在每一天的学习进行了比较药物的粒度分布和输出(BDP) radiolabelling前后对应99米Tc分布,确保商业的内容radiolabelling罐没有改变的过程。总99米Tc输出测量以确保ex-actuator剂量的交付给每个主题活动≤2 - 4兆贝可。衰减后的99米Tc,另一个粒子大小分布的BDP贴上罐进行验证的完整性将内容从商业罐(图1所示⇑)。
统计分析
样本量选择(12名儿童在每个实验中组:潮汐呼吸和屏息),研究> 80%电力检测肺剂量40%的差异,根据预先研究计算。肺癌剂量、呼吸道和胃肠道剂量及垫片和过滤的沉积99米Tc-HFA-BDP提出了均值±sd。的区域分布的差异99米Tc-HFA-BDP潮汐和屏息组之间比较使用未配对t和三个年龄组之间使用方差分析,分别。区域分布和肺功能参数之间的相关性估计使用二元关联过程。方差分析和ANCOVA进一步用于比较肺和口咽和胃肠道屏息和潮汐团体之间的沉积。为了减少肺功能的影响参数,调整手段和95%置信区间的肺沉积。调整意味着使用一般线性模型估计,假设孩子们屏息和潮汐组相同的值的用力肺活量(FVC)。调整旨在最小化的影响之间的差异在肺部沉积FVC两组。在口咽和胃肠道的交互沉积年龄和组之间也探索了利用一般线性模型(屏息和潮汐)。
结果
在在体外验证过程中,均值±sd和平民主党(ex-valve剂量)总额从这些吸入器的执行机构和级联撞击器(n = 15)为96.6±4.2µg radiolabelling之前,102.5±3.0µg radiolabelling后立即和95.1±3.8µg放射性衰变。基维辛迪(平均±sd)为56.9±2.5,58.1±2.5,58.8±2.7,59.4±2.1%之前标签,标签之后,radiolabel (99米分别Tc)和衰变标签(图1所示⇑)。
衰减因子(AF)使用的平方根计算生成每像素的图像传输99米Tc洪水来源除以计数每像素感兴趣的区域(ROI)减毒的每个孩子23。AFs的肺癌、口腔癌、喉癌、食道癌和胃ROI 1.7 - -2.7不等。的地区分布99米Tc-HFA-BDP在肺、口咽和胃肠道,垫片和呼气过滤器潮汐组如表2所示⇓。全身分布在前γ-scintigraphic图像如图2所示⇓。肺沉积潮汐组的平均比例为45.9%(范围14.4 - -67.9%)。变异系数(CV)为34.0%。P:潮汐组C比率为2.3±0.5。沉积在肺部的比例随着年龄的增加,肺功能,尽管它并没有统计学意义。肺沉积往往会随着年龄的增加和肺功能和呈正相关,FVC (r2FEV = 0.306, p = 0.062)1(右2= 0.244,p = 0.102),高(r2= 0.304,p = 0.063)和体重(r2= 0.272,p = 0.082)。因为只有四个孩子在每个年龄组统计研究了功率为0.29检测肺口供的差异(表2)⇓)之间的年龄群体。
屏息组(表3所示⇓),平均肺沉积99米Tc-HFA-BDP > 50% (45.9 -68.1%)。简历是11.4%。没有发现显著差异在肺部沉积在三个年龄组之间。之间不存在相关性肺剂量,体重、身高和肺功能参数FVC和FEV1。屏息组P: C比率为2.3±0.4。
肺沉积差异潮汐和屏息而FVC通过调整,因此,两组之间的差异是独立于肺功能和吸入技术直接相关。图3⇓比较肺沉积潮汐之间的差异和屏息。总差异的调整手段肺沉积在三个年龄组是统计学意义(n = 12, p = 0.006)。在5 - 7岁的儿童年,调整意味着呼吸的肺沉积−持有集团潮汐组的1.6倍,虽然差异无统计学意义,由于小样本大小。最年轻的年龄组,P: C比率为2.5±0.2,2.0±0.5屏息而潮汐呼吸。
图4⇓显示的比较合并后的口咽和胃肠道的沉积99米Tc-HFA-BDP交付通过pMDI垫片。这是减少2到4倍比以前公布的剂量吸入后获得的40 - 60%相同的配方通过AutohalerTM17。潮集团5 - 7岁的儿童岁有一个更高的口咽和胃肠比屏息组的沉积。相反,孩子年龄在24岁有更高的口咽和胃肠道与屏息相对于潮汐沉积(图4所示⇓)。年龄和潮汐之间的交叉互动和屏息团体口咽和胃肠道沉积显著(p = 0.016)。指出,更多的药物是保留在间隔与潮汐比屏息技术在所有年龄段(n = 12, p < 0.001)。
呼出过滤器剂量是很难获得一些孩子咳嗽前呼吸到过滤器26。目前作者测量平均呼出过滤剂< 5%在所有年龄,这是与呼出均值滤波器剂量相同的配方和Autohaler找到TM设备。
讨论
Scintigraphic成像技术已被广泛用于评估肺吸入药物的沉积。肺沉积的超优的气溶胶交付给孩子通过pMDI和间隔,使用不同的吸入技术,以前没有报道。本研究支持了假设超优的粒子的吸入通过pMDI和隔离会导致肺剂量高,显示明显减少口咽和胃肠道沉积与交付相同的配方通过一个AutohalerTM17。二维平面scintigraphic图像记录以减少辐射暴露的孩子。本研究的限制较少的科目在每一个年龄组。然而,在所有年龄(n = 12), 80%的研究有一个可接受的权力。
潮汐呼吸,加上pMDI和垫片,是一个简单的儿童吸入技术,因为没有吸入和驱动相关的协调问题。目前研究表明,大多数的孩子们可以获得> 30%的肺沉积ex-actuator剂量使用潮汐呼吸pMDI和垫片。的药物使用潮汐沉积在肺部的儿童呼吸倾向于增加与年龄和肺功能,并非常一致的孩子所示使用相同的超优的配方吸入通过的AutohalerTM设备(37 - 54%)17。然而,潮汐呼吸组表现出更大程度的inter-subject变异CV 32%。合并后的口咽和胃肠道剂量存入孩子使用pMDI和间隔明显降低(10 - 25%)与潮汐的呼吸技巧与Autohaler相比TM(40 - 60%)。
屏息的技术,这需要一个简短的培训组件为儿童,现在作者显示高肺剂量交付平均ex-actuator剂量(> 55%)的超优的配方QVARTM、独立的年龄,FEV1、FVC、身高和体重和符合成年人使用相同的公式所示通过一个pMDI14,27。变异性减少剂量肺部在所有年龄、低inter-subject简历所示为11%。关于肺沉积在5 - 7岁的儿童时代,它也表明,单一最大吸入技术可以改善肺沉积几乎双重QVAR时(范围51.5 - -64.8% ex-actuator)TM交付通过pMDI垫片(Aerochamber +TM)与Autohaler相比TM(范围27.7 - -46.1%)。
5 - 7岁的儿童年倾向于有更多的口咽和胃肠道药物沉积与潮汐的呼吸。这个观察可能是由于减少药物粒子和沉积的层流惯性压紧在口咽的地区。改进的层流和增强重力沉降与缓慢的单一最大吸入和屏息年幼的孩子将是一个优势与规模较小的航空公司。最年轻的年龄组还显示更高的平均P:屏息技术C率(2.5)与潮汐呼吸(2.0)。这将表明有更多的外围沉积超优的配方的这个年龄段的屏息技术。平均P: C比(范围)在先前的沉积研究-岁的儿童年吸入放射性标记从Turbuhaler布地奈德(阿斯利康,隆德,瑞典)为1.7 (1.0 - -2.4)28。5 - 7岁的儿童年较低潮汐卷和吸气流量低于8岁的儿童年,尽管这些参数没有记录。吸气< 60 L·分钟1已被证明改善外围渗透在成人8。
8岁的儿童年收到类似水平的肺沉积的超优的QVARTM配方,是否使用潮汐呼吸或单一最大吸入5-10-s的屏息。这些孩子也表现出了类似的外围超优的药物的渗透到航空公司与呼吸技术。然而,有更少的可变性与单一最大吸入剂量相关的技术。Aerochamber +TM小室体积的149毫升,被选中,是因为它的最优在体外特点,可移植性和易用性。然而,体积小可能是限制因素导致口咽和胃肠道剂量的增加使用屏息的8岁的儿童年技术。
不同模式的吸入会影响药物输送干粉吸入器和pMDIs8,29日- - - - - -31日。目前的研究表明,单一最大吸入技术,结合Aerochamber优先TM,可以提高交付HFA-BDP外围航空的孩子。口咽和胃肠道沉积的增加与患者年龄在24岁的屏息可能不是临床相关,而降低药的可变性通过pMDI间隔器在所有年龄组的屏息是一个重要的临床考虑儿童的药。
从scintigraphic获得药物分布模式研究提供信息的有效性气溶胶输送到肺部,因此提供了重要指导剂量方案32。目前的研究表明,超优的配方显示了一个甚至扩散沉积在整个航空公司。有人建议,高肺沉积,增加吸收通过肺泡沉积,可能与更高的系统性影响,因此增加的风险/效益比12。QVAR的功效TM在CFC-BDP剂量的一半15意味着与常规的临床检查和滴定剂量,改善治疗效果与目标相关的航空公司可以保持,同时最小化系统剂量从肺和口咽和肠胃沉积。提高低剂量的疗效可能导致等效控制和更少的副作用4,12,33,34。
γ-Scintigraphy证明超优的配方的结果在一个更QVAR的扩散分布TM在成人和儿童的肺部14,16和周围沉积的增加可能与改善哮喘控制有关3。皮质类固醇受体位于整个航空公司35和炎症延伸至肺泡1- - - - - -3。计算机断层扫描(CT)已经被用于检测结构变化在婴儿和儿童的航空公司36。功能性高分辨率CT成像显示,有降低airtrapping和提高功效当超优的配方到达远端肺36,37。这将表明ICS的需要更高效的交付与持续性哮喘儿童小航空公司。新吸入皮质类固醇制剂特别精密的粒度,如Ciclesonide,应该提供,弥漫性肺沉积,与QVAR可以获得TM,以及一种改进的安全配置文件38。
总之,现在作者表明,间隔吸入技术可以显著改善肺沉积的超优的气溶胶交付通过高压metered-dose 5 - 17岁儿童哮喘吸入器间隔年。潮汐与高压metered-dose呼吸吸入器和间隔提供足够的肺沉积超优的配方。然而,缓慢的单一最大吸入了5-10-s屏息产生更少的变化在所有年龄组和改善肺肺剂量沉积在5 - 7岁的儿童年近两倍。剂量的变化程度是一个重要的考虑优化配方时,吸入输送设备和技术的特定需求的孩子。岁≥5岁的儿童应该鼓励使用这种垫片吸入技术尽快。未来的建议优化吸入给药对婴幼儿无法执行缓慢的单一最大吸入技术可能包括加压metered-dose吸入器和间隔超优的配方。岁≥2岁的儿童可以被鼓励去执行更一致的,正则潮汐的呼吸模式,也许借助激励隔离装置。
确认
作者要感谢核医学技术专家j·威尔逊和k辛德雷的技术专长和援助。
- 收到了2006年4月13日。
- 接受2006年9月9日。
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