文摘
进化是一个合理的解释的人口特定等位基因频率的差异如果:基因的相关功能;所涉及的不同等位基因有类似功能的影响;相关基因是不相关的染色体;和观察到的模式会导致生理上似是而非,survival-enhancing基因-环境相互作用。然而,可能的进化影响从创始人分化和随机遗传漂变的影响。
当前作者注意到一个一致的模式的存在相关的等位基因频率辅助2 (Th2)免疫反应在人类不同的遗传背景,居住在气候上类似的区域。Th2反应被认为是在哺乳动物进化抵抗感染寄生虫,尤其是寄生虫。现代人类起源于非洲热带寄生虫发展的根本所在。最近,人类迁移到冷却器或干燥气候大多数寄生虫难以繁殖的地方。遗传倾向强烈Th2反应可能成为健康责任,减少风险从寄生虫被抵消增加遗传过敏性或过敏性疾病倾向。
模式指出当前作者包括interleukin-4特定等位基因及其受体,interleukin-13,白细胞介素- 10”,β链的高亲和性受体的免疫球蛋白E,β1肾上腺素能受体和肿瘤坏死因子α链。这些特定人群多态性概要文件在当前疾病模式可能是相关的。哮喘的发病率高的移民来自热带地区富裕的温带国家可能与这些模式有关。更关心的是越来越西方化的可能性在∼20亿人生活在热带地区会产生迅速增加哮喘的水平,这些人群有很高的过敏性疾病的遗传倾向。
遗传学系列:“后基因组时代”的哮喘和慢性阻塞性肺病
编辑e . von Mutius m . Kabesch和f·考夫曼
这一系列的1号
如果一系列基因相关的功能交互编码蛋白质,但不是由他们的染色体位置,显示系统的等位基因频率差异模式在地理上孤立的群体相同的物种,有可能这些模式已经形成了达尔文的进化论。等免疫系统,不同的模式可以为宿主抵抗疾病有重要意义,而且,考虑到多个角色的免疫系统的一部分,也会有相应的疾病易感性的后果。另外,当地的环境因素的变化将决定这两种结果之间的平衡。在呼吸系统的情况下,最近的证据表明,这些场景中发挥了关键作用产生呼吸道表型的当前模式。
然而,人口多态性频率存在差异,这些变化发生的可能性必须解决的机会。机会等位基因频率的变化会发生从奠基者效应或随机遗传漂变。创始人的影响可能发生当一群人离开,原产地和失去联系,他们的人口。如果一个特定的等位基因的分布,组织发生显著差异从起源的人口,他们的后代可能继续表现出这种差异提供了等位基因不影响生存。奠基者效应影响等位基因频率的机会显然是更大的人口规模较小的创始人,这是不太可能反映了等位基因分布较大的人口。在实践中,对人类族群,创始人的数量和时间,他们从祖先分化人口可以估计的,在某种程度上,通过比较感兴趣的数学的等位基因分布在人口和其创始人的人口可能会移民了1。然而,遗传漂变是由有性生殖的本质,每个等位基因的父母有50%的几率被传递给每一个后代。等位基因存活的机会,父母的后代取决于他或她有多少个孩子,但即使有四个孩子的等位基因有6.25%的几率没有幸存的一代。单核苷酸多态性(SNP),减少意味着一个等位基因的频率的频率增加。因此,一个特定的等位基因可能的随机生存机会减少或增加,人口的等位基因的频率。再一次,这种情况发生的可能性的大小负相关。因此,奠基者效应和/或遗传漂变的更有可能导致等位基因频率差异数量如果创始人和育种,人口很小。然而,在达尔文等位基因的选择相比,奠基者效应和随机遗传漂变操作和他们不应该产生一个系统的模式等位基因频率在基因染色体共存。
如果特定等位基因,不同等位基因频率之间观察到两个不同的种群,没有简单的方法来确定这种差异源于创始人效应,遗传漂变或自然选择。然而,如果来自一群基因的等位基因显示系统频率两个种群之间的差异的模式,这种模式可能是由于要么连锁不平衡(LD)或进化。LD发生在不同的等位基因遗传在一起,因为他们是足够接近彼此在一个染色体(遗传)没有隔开多个减数分裂重组事件期间。重组是自然发生的现象,等位基因相关的两个基因可以独立隔离在减数分裂期间由于随机交叉与它们之间的断点。因此,LD的可能性可以一起负责不同等位基因遗传可以被不同染色体上的基因与基因密切相关(LD只发生染色体相同),或视为不可能由一个大的距离在同一染色体(等位基因)之间的重组可能会发生。相反,达尔文进化将产生一种等位基因的频率模式如果一组等位基因都有助于增强对一个特定的生存环境的威胁,这将不是取决于基因的等位基因的物理位置。
总之,进化是最合理的解释系统的种群之间的特定的等位基因频率的差异如果:1)与相关功能蛋白的基因代码;2)涉及的等位基因不同基因的但也有类似功能的后果;3)等位基因在不同的染色体或同一染色体上远;4)观察到的模式生物产生一个合理的改善生存。
对呼吸系统、模式基因的等位基因频率与呼吸状态可能会提供新的见解底层呼吸道疾病易感性的遗传因素。由于基因在生命系统可以拥有多个角色,没有理由认为一系列的基因影响特定的器官,如肺癌、会进化到一个特定的反应模式由于器官的进化的影响。
观察到的等位基因频率分布模式
许多研究发现,不同的民族起源大大不同等位基因的数量为许多不同的基因频率2- - - - - -5。尽管其他作者观察到这些差异可能导致生存优势,他们通常没有任何进一步的结论。当前作者最近提出,“促炎”等位基因在基因相关辅助(Th) 2淋巴细胞反应可以在热带气候变得越来越频繁,由于需要防御蠕虫感染,和少酷或干燥的气候条件下,由于长期变应性疾病的死亡率增加6。这个假设是基于可用的数据,但此后进一步数据可用时,提供机会去探索更详细的假说。为什么Th2功能相关基因的等位基因频率在群体间的差异显示?令人信服的证据积累表明Th2函数是重要的宿主抗蠕虫病。
宿主抵抗传染病的发展
蠕虫感染无处不在地球的热带地区,被认为是出现在> 10亿人7。尽管许多人港口寄生虫与他们生活在相对和谐,蠕虫感染仍然是发病的主要原因8常见的症状,(取决于所涉及的蠕虫)包括贫血、未能茁壮成长和吸收不良。这也是死亡率的一个重要原因8。
主机免受蠕虫感染的一个重要组成部分是由Th2淋巴细胞的免疫反应系统9。免疫球蛋白E (Ig)是主要的抗体参与Th2免疫系统,防止寄生虫感染似乎IgE抗体的主导作用9。多项研究表明,血清helminth-specific IgE水平与降低寄生负载。例如,在受试者从加勒比海的一个小岛,更高水平的anti-ascaris IgE与减少粪便蛋计数大蛔虫与从城市贫民窟的孩子相比,有更高的寄生虫,但anti-ascaris IgE水平较低10。在另一项研究中,尼日利亚儿童感染蛔虫有高水平的anti-ascaris免疫球蛋白,但这些水平并未与保护;特定于蛔虫的IgE水平高与天然免疫儿童传染物11。在另一项研究中,感染者类圆线虫属stercoralis和人类T淋巴细胞病毒1型干扰素(IFN)表现出增加-γ分泌白介素4 (IL)分泌减少,外周血单核细胞(PBMC)。在这项研究中,作者表明,il - 4下调可能导致更严重的类圆线虫病12。最近,Th2系统的作用的研究突显了信号传感器和转录激活(STAT) 6。STAT6调停Th2活动中起中心作用和STAT6变体与减少蛔虫感染有关13。这些研究已经建立了一个强大的联系Th2免疫途径和防止蠕虫感染。因此,所有参与这个途径的基因可能是候选基因的遗传学主机免受这种形式的感染。
比较免疫功能主机保护机制与特异反应性蠕虫感染和哮喘
哮喘的Th2通路密切相关14和相同的基因候选主机免受蠕虫病也为哮喘的候选基因15。的参与一个共同的免疫系统的一部分,为每个这些过程是由一系列的研究表明,强调免疫因素增加主机免受寄生虫疾病也与增加哮喘有关。例如,减少IFN-γPBMC分泌物不仅是与更严重的蠕虫感染有关,正如上面提到的,但它也被报道与哮喘有关的研究从南非科萨人的孩子16。相同的变体的STAT6与降低蛔虫感染与哮喘有关的负担17。
PRO-TH2等位基因更频繁的人群中有长时间暴露于寄生虫?
当前作者以前更高的等位基因频率的例子指出,直接或间接促进Th2活动的人口最近长期祖先是在热带地区6。
il - 4基因及其受体对Th2功能很重要。il - 4 -589 t等位基因的基因18,与提高血清免疫球蛋白e浓度有关19,0.544的等位基因频率在非裔美国人(其起源谎言主要在热带西非)与0.183英寸的欧裔美国人相比20.。
Ile50Val多态性的il - 4受体基因与特定的IgE水平增加有关21,单体型Ile50Arg551,与“强化信号”和IgE产量的增加,在非洲裔美国人比欧洲更常见22。
IL-13也是一个重要Th2细胞因子及其基因多态性有很多,其中大部分是罕见的23。c - 1111 t多态性更为普遍和-1111 t等位基因与过敏有关吸入抗原和过敏性皮炎24。等位基因的频率为12%白人和非洲人的48%23。
细胞因子il - 10是一个监管影响Th1、Th2功能及其基因有几个多态性3。c - 571 a多态性在几项研究检查和-571年的一个等位基因与增加总IgE水平有关25。在来自美国的一项研究中,据报道它的等位基因频率是52%在亚裔美国人当中,有41%在非洲裔美国人,23%的欧裔美国人3。
237 g等位基因的基因的β链的高亲和性IgE European-Australians受体与哮喘相关的表型有关26。一项研究发现,20%的南非黑人237 g等位基因的杂合的与8.5%的European-South非洲人27。
虽然不是普遍认为是一个基因参与IgE生产、β的变化2肾上腺素能受体基因与改变特定的IgE水平相关。arg16等位基因与增加的ascaris-specific IgE水平热带加勒比人口28。这等位基因已被证明是更常见的在African-North等位基因频率(50%)的美国人比欧洲北部的美国人(39%)29日。
的肿瘤坏死因子α链的基因启动子多态性g - 308 a。G等位基因与哮喘有关在澳大利亚的孩子30.。这种等位基因出现在冈比亚的90.1%的人口和77%的一个英语群4。
多种基因的证据显示一致的特定人群等位基因频率差异同样扰乱其编码蛋白的功能在一个相关的通路,表明行动的一个自然选择的过程。这些发现还表明,如果一个SNP基因的等位基因频率参与保护蠕虫不不同种群之间的热带疾病与温带起源,多态性可能不是重要疾病的保护。
怎么可能出现PRO-TH2等位基因频率差异数量?
自从pro-Th2反应可能是一种资产在热带地区,等位基因频率的差异之间的人口会出现逻辑上,通过自然选择。然而,问题不在于为什么促进Th2活动更常见的遗传变异在热带地区,但是为什么他们不太常见的其他地方。最一致的人类学证据表明非洲中部的现代人类的出现,与分散全球各地开始100000至50000年前31日,32。有趣的是,从来没有其他大型哺乳动物传播如此迅速如此大的地区,所以没有从本质上的相似之处。毫无疑问这个伟大的迁移到地球的各个角落被人类独特的情报和促进他们的适应能力行为通过发明而非生理进化。
为什么pro-Th2等位基因变得不那么频繁的在这种情况下吗?最可能的解释是,他们不再像人类生存优势人群搬到各种气候的位置。人类的人群进入冷却器,在某些情况下干燥,气候会遇到减少寄生虫的感染机会,通常需要热,潮湿环境下茁壮成长。然而,变得更频繁,一个等位基因会也对生存有负面影响。虽然不可能有明确的回答这个问题,一个小死亡率增加年轻个体从过敏反应,包括哮喘,可以有,在几千年的数量,减小了等位基因频率促进Th2炎症反应过度活跃。目前,没有其他更合理的解释的模式pro-Th2等位基因频率。
如果人口长期热带祖先的基因档案相对PRO-TH2,为什么过敏和哮喘不更常见的在这些地区呢?
当第一个哮喘患病率研究在更偏远的地区进行哮喘引人注目的稀有。例如,1975年在农村冈比亚,没有例哮喘儿童或成人33。大约在同一时间,哮喘的发病率在新几内亚低于每1000人之一34。这些研究导致认为哮喘是一种环境疾病的“西方”文明。然而,最近的调查的全球发病率与哮喘有关的症状产生不明确的结果。最大的研究尤其如此,国际儿童哮喘和过敏的研究(ISAAC)。一般来说,一个强大的模式观察哮喘是最常见的在发达地区和发展中地区不太常见35,但也有一些明显的例外。例如,在秘鲁儿童哮喘的症状很常见,但在希腊罕见35。艾萨克模型到目前为止一直无法解释这些差异产生。一个明显的缺陷在当前知识的缺乏了解环境因素负责生产高水平的哮喘在发达国家。虽然已经取得了一些进步在确定哪些风险因素,特别是在与住在靠近动物,关键环境因素产生哮喘在发达国家基本上没有识别。不管这些因素,他们明显少得多的问题在最不发达的社会中,以至于哮喘几乎缺席尽管显然强烈的遗传倾向发展这个条件。
的后果是什么这些PRO-TH2等位基因频率的差异?
所观察到的论点pro-Th2等位基因的频率增加非洲血统的人的后果功能支持最近研究细胞刺激。淋巴细胞对刺激的反应的免疫学研究已经报道,CD4 +表达式的Th2细胞因子il - 4和IL-13在非洲比欧洲更大的成年人36。作者建议的差别可能是一个非洲人在经历了更多的持续挑战的结果驱动Th2反应的抗原,自从在成人比儿童更大的差异,但结果也可以淋巴细胞反应的内在差异的结果。
证据表明,有继承pro-Th2等位基因的数量增加哮喘的危险因素现在是非常强大的。最好的流行病学证据这种可能性来自美国。最近的一些大型的流行病学研究表明,非裔美国人有过敏和哮喘的风险增加相比,优势比修正后的欧裔美国人对于所有其他已知的危险因素。敏化作用增加哮喘过敏原重要的观察与欧美相比,非裔美国人的孩子37。作者指出,这些差异在室内过敏原的敏感性是一致的与种族差异在哮喘发病率,但是也暗示了这些发现是由于不良环境因素。哮喘、协作研究遗传学的黑人兄弟姐妹对被发现有一个较低的基线一秒钟用力呼气量和蟑螂过敏原皮试反应率要高于其他组在美国38。一个大型研究从89年的12388名儿童中心在美国发现,哮喘的风险为1.64倍在非裔美国人的孩子在其他人群39。更高的非洲裔美国儿童哮喘并不总是存在,在最近的一项研究表明,哮喘住院治疗上增加20倍的非裔美国人在1960年至1990年之间,但只有欧裔美国人的五倍40。其他调查研究人口迁移的热带起源更发达的社会显示了类似的模式。例如,相比之下,英国控制,来自印度次大陆的移民到英国已经观察到的咨询率41和更高的招生率42为哮喘。尽管这个改变的疾病发病率移民被解释为一个环境风险的问题,也可能对搬迁新环境因素有经验暴露秘密,遗传的,高风险的基因状况。一个类似的例子是卟啉症的临床表现的迅速增加频率当人口高遗传风险,如荷裔南非人,受到某些药物,如巴比妥酸盐,第一次。
对未来的影响:大量增加在发展中国家过敏和哮喘
尽管没有足够的证据来确定是否所有人群与长期热带祖先pro-Th2概要的免疫反应,目前可用的数据表明这种可能性。如果正确,那么∼20亿人生活在热带地区会有增强患过敏症和哮喘的风险。他们也可能在开发其他呼吸道疾病的风险,包括慢性阻塞性肺疾病,但Th2反应和其他呼吸系统疾病之间的关系不是那么明确的哮喘。可用的数据越来越表明,过敏和哮喘的主要增加可以作为“西方化”将继续增加在世界各地。到1980年代末,哮喘发病率在巴布亚新几内亚的南前地区已经从之前的0.1%提高到7.3%34。最近,担忧,研究在印度班加罗尔,哮喘的患病率从1979年的9%增加到1999年的29.5%43;在同一时期,班加罗尔取得了令人印象深刻的经济进步。
除非环境因素导致的迅速增加哮喘最近几十年可以被识别和移除,这似乎不太可能,世界上三分之一的人口似乎是大量增加的风险在过敏和哮喘的患病率,事实上这已经发生了。利率的担忧是哮喘的可能性可能会在热带地区远高于在温带地区如果数量有一个大大增加辅助2反应的基因档案。在这方面需要更多的数据应该欣赏和研究人员和科学机构,迫切需要解决这个问题。研究需要确定风险的程度在不同的人群和制定适当的战略,以满足增加哮喘患病率在这些组。
脚注
社论评论见1079页。
- 收到了2006年7月3日。
- 接受2006年7月20日。
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