文摘
肺动脉高压(PAH)是致命的,如果未经处理的。静脉epoprostenol提高运动能力和血液动力学的多环芳烃,并增加生存在特发性肺动脉高压(IPAH)。评估皮下treprostinil (SC)的影响,一个longer-acting环前列腺素类似物,其次是如果需要添加其他PAH疗法,患者860多环芳烃SC treprostinil长达4年随访。
生存是作为kaplan meier估计。332年IPAH基线患者血液动力学,观察生存也与生存率的预测使用国家健康研究所的公式。
860例患者,199例(23%)停止由于不良事件,136人(16%)死亡,117(14%)停止恶化,29(3%)撤销了同意和11(1%)接受了移植。总共97名患者(11%)从SC treprostinil转向另一个环前列腺素类似物;应用波生坦在105名患者(12%)和添加西地那非在25 (3%)。
总之,生存是87 - 68% 1 - 4岁的860名患者和88 - 70% 1 - 4岁皮下treprostinil单药治疗。特发性肺动脉高血压与基线子集的血液动力学(n = 332),生存是91 - 72% 1 - 4岁。相比之下,生存率的预测是69 - 38% 1 - 4岁。安全性的长期皮下treprostinil符合先前的短期试验没有意想不到的不良事件。
肺动脉高压(PAH)是一种疾病,导致肺血管阻力逐渐增加和右心衰1,2。在1980年,美国国立卫生研究所建立了特发性肺动脉高压(IPAH)注册(以前称为原发性肺动脉高压),描述IPAH的特点及其自然历史超过一段时间埋葬。生存中值是2.8年,68年存活率,48岁,和34%,分别为3和5岁3。尽管治疗的进步,多环芳烃仍然是一个威胁生命的疾病没有治愈。在1995年,注射。epoprostenol通过食品和药物治疗严重IPAH协会2000年和随后批准PAH硬皮病相关的疾病4,5。第一个口服疗法,应用波生坦,内皮素受体拮抗剂,在2001年被批准6和环前列腺素类似物treprostinil批准在2002年连续皮下注入(SC)7。2004年,环前列腺素类似物iloprost批准通过吸入8西地那非,2005年口服磷酸二酯酶抑制剂被批准9。
Treprostinil环前列腺素类似物,具有相似的药理epoprostenol行动,包括血管舒张肺循环和体循环动脉血管床和抑制血小板聚集10,11。然而,epoprostenol疗法与问题由于其半衰期短(3 - 6分钟)12,需要连续注射。输液通过中央静脉导管。Treprostinil epoprostenol不同,在室温下是稳定的,中性pH值一个消除半衰期为4.5 h(分布半衰期约40分钟)13。这些属性允许treprostinil的交付通过SC输液。然而,SC treprostinil疗法可以限制SC输液部位疼痛。
安慰剂对照试验研究,评估SC treprostinil输液的安全性和有效性在26个PAH患者13,发现有利的趋势运动能力、呼吸困难和血液动力学。随后,两双盲,随机,安慰剂对照12周的共有470名患者的研究表明,SC treprostinil疗法改善运动能力和血液动力学7。患者参与了这些控制研究都有资格报名在一个开放的扩展研究。此外,新创病人也有资格报名开放研究。受试者参与这些研究得到了SC treprostinil治疗长达4年。目前开放研究的目标是回顾性分析SC treprostinil单药治疗的影响(以及SC treprostinil治疗如果需要添加其他PAH疗法)在多环芳烃的结果。IPAH患者基线子集的血液动力学的测量,目前作者还观察到生存与生存率的预测相比,使用公式由D 'Alonzo决定et al。3根据国家健康研究所(NIH)注册表数据。
方法
病人
病人评估在这些分析为三个SC treprostinil安慰剂对照试验的多环芳烃7,13。新创病人也有资格如果他们遇到以下进入标准:1)纽约心脏协会(NYHA)功能类II, III或IV;2)多环芳烃,特发性或与结缔组织疾病有关;3)先天性心脏病;4)门静脉高压;或5)艾滋病毒。额外的进入标准包括:1)年龄≥8年;2)平均肺动脉压力≥25毫米汞柱;3)平均肺毛细血管楔压≤15毫米汞柱;4)肺血管阻力> 3单位(测量或计算心脏catheterisation);6分钟步行试验的距离和5)50 - 450 m。 Patients had no previous exposure to prostaglandins or their analogues. Background PAH therapies,如。抗凝血剂,口服血管舒张,心脏苷,利尿剂和补充氧气,是管理自由裁量权的治疗医生。Treprostinil管理是一个持续的SC输液通过一个动态micro-infusion泵。病人随机treprostinil在之前的对照研究中继续接收在同一剂量treprostinil他们接受结束的时候之前的研究中,基于调查员自由裁量权与随后的剂量调整。接受安慰剂的病人在以前的研究和控制新创病人开始treprostinil剂量1.25 ng·公斤1·敏1基于PAH的症状和体征与剂量增加,和副作用。
所有研究都是依法开展修订赫尔辛基宣言》在北美、欧洲、澳大利亚和以色列网站。研究当地伦理审查委员会的批准。书面知情同意(同意,表示)从所有患者获得(和/或父母)。
除了治疗慢性SC treprostinil,使用额外的PAH疗法在治疗医生的自由裁量权。病人仍在继续研究,直到以下之一:1)死亡;2)移植;3)启动注射。吸入或口服前列腺素或其类似物;或4)就是一个无法忍受的不良事件(AE)。
至关重要的地位,数据安全和额外收集或替代疗法从6月25日,1998年到2003年12月1日(数据截止)。
统计分析
基线参数记录在treprostinil治疗。生存从一开始就评估treprostinil死或数据截止。所有treprostinil-treated PAH患者纳入分析(意图治疗)。kaplan meier方法被用来评估患者幸存的比例在每个时间点。最初的日期treprostinil剂量被用作索引日期决定生存。病人被审查,如果他们接受了移植或treprostinil停止。SC患者存活率也估计treprostinil单一疗法,审查患者额外的多环芳烃治疗时补充道。生存的一个单独的分析进行子群的IPAH患者基线血液动力学可用。预计生存计算为每个IPAH病人根据美国国立卫生研究院的公式3。可能的生存预测使用比例风险模型进行了测试。所有的变量都是适合同时估计风险比率。进行敏感度分析来确定病人停止由于AEs与其余不同的群体对基线人口统计学和临床特点,包括已知的多环芳烃的风险因素,如。PAH病因学,NYHA类、血液动力学的参数或SC的时间从诊断到起始treprostinil疗法。
安全评估了AEs和实验室值。实验室价值观概括叙述地在基线和每6个月之后。基线定义为测量前的第一剂量treprostinil控制研究或开放研究。AEs记录整个研究。AE被认为是“治疗紧急”如果它首先发生或恶化treprostinil启动后,和“治疗相关的“如果是被研究者认为是可能或归因于treprostinil合理治疗。
结果
患者人群
总共860名患者包括在分析中。其中:653(76%)患者是女性;711(83%)白人;63人(7%)是西班牙裔;非洲起源的48 (6%);亚洲23 (3%);11(1%)其他的种族;和四个(< 1%)印第安人。(范围)的平均年龄为46岁(5 - 84)。总的来说,32例(4%)患者≤16岁的年龄和21例(2%)患者≥75岁的年龄。
PAH历史时间报名的860名患者是列于表1⇓。最初的PAH诊断平均42个月前报名。最常见的诊断的860例IPAH (48%;n = 412)。总共13例(2%)患者HIV阳性,与艾滋病毒状况被未知的一个额外的41个(5%)病人。病人在他们当前的NYHA类平均15个月前报名。大多数患者NYHA III类(76%;在基线n = 654)。
耐心的性格
病人性格是列于表2⇓。总共860例患者治疗SC treprostinil,包括423名(49%)从控制进入临床研究,437 (51%)新创病人。先前的423名患者参加了一个对照临床研究中,205名患者接受treprostinil和218名患者接受了安慰剂。
截至2003年12月1日,354(41%)的治疗患者仍然在treprostinil 860和506(59%)已停止(表2⇓)。均值±sd354名患者暴露持续时间是135±41周。860治疗患者,23%(199 860)停止由于AEs, 16%(136 860)死亡,14%(117 860)停止恶化,3%(860)29日撤销了同意,1%(860)11日接受移植,1%(10 860)由于违反协议,撤回和< 1%(4 860)由于随访。199年的AEs导致停药主要是研究相关药物,即。输液部位疼痛和/或反应(n = 196)。然而,网站的辍学率疼痛(图。1⇓)表明,如果病人停止治疗SC treprostinil由于部位疼痛,这是最可能发生在治疗的第一年(图2所示⇓)。此外,敏感性分析并没有展示任何重大差异由于网站疼痛患者退出与那些没有。
伴随的PAH药物
尽管所有患者开始SC treprostinil PAH单一疗法,添加其他PAH疗法在治疗医生的自由裁量权。总共98名患者开始替代环前列腺素类似物在研究过程中,即。注射。epoprostenol (n = 84), (n = 8)和口服beraprost吸入性伊洛前列素(n = 6)。其中,97名患者从SC treprostinil转变为另一种环前列腺素类似物和一个病人说在研究吸入性伊洛前列素。然而,这是8天后停止。此外,在研究过程中,应用波生坦在12%的患者(105 860)和添加西地那非是一个额外的3%(25 860)的患者。所有的患者应用波生坦和西地那非治疗除了SC treprostinil。
曝光时间和平均剂量的变化
连续SC treprostinil管理538名(63%)患者,312例(36%)患者中,135名(17%)患者和13例(2%)患者1、2、3和4岁。截至2003年12月1日,860名患者已收到1419 patient-yrs treprostinil, 4.5岁的接触。平均剂量增加从1.25 ng·公斤1·敏1在启动26日36、42和42 ng·公斤1·敏1在1、2、3和4岁,分别。
生存分析
kaplan meier存活率为860年治疗的病人,包括412年IPAH与多环芳烃与其他疾病有关,448年是87年,78年,71年和68%,1,2,分别为3和4岁(图3所示⇓)。存活率与SC treprostinil单一疗法,审查患者当了更多的有针对性的多环芳烃疗法(130 860例,即。总数的15%人群接受额外的PAH治疗),88年,79年,73年和70%,1,2,分别为3和4岁(图。4⇓),而不是比整个群体明显不同。此外,由于重要的退出率由于网站疼痛在治疗的第一年,患者生存率估计了SC treprostinil≥1年。生存率90年、82年和2 79%,分别为3和4岁(图5所示⇓)。
412 IPAH患者的基线可供332名患者血液动力学是如下:平均肺动脉压力59±13毫米汞柱;意思是右心房压力10±5毫米汞柱;和心脏指数2.2±0.7 L·分钟1·米2。基线临床特征和人口332 IPAH患者如表3所示⇓。观察生存率为332年IPAH患者91人,82年,76年和72%,1,2,3和4岁。相比之下,预计存活率(基于美国国立卫生研究院的每个病人公式计算)是69年56岁,46岁,38%在1、2、3和4年分别(图6所示⇓)。
存活率最高NYHA二类病人研究入口(n = 128),与91年的存活率,84年,79年和74%,1,2,3和4岁。NYHA III类患者的存活率(n = 654) 88年,79年,72年和70%,1,2,3,4岁,分别;而存活率NYHA四级病人(n = 78) 71年,62年和52%,分别为2和3岁(图7所示⇓)。
预测的生存
完成基线人口统计学和临床特点和血液动力学可用432年PAH患者。虽然混合静脉氧饱和度的关联与生存和肺血管阻力显著(p = 0.01,风险比(95%置信)0.98 (0.96 - -0.99);和p = 0.04, 1.03(1.002 - -1.05),分别),这些联系的大小是很小的。然而,在IPAH子集(基线参数可在265名患者),NYHA类和生存之间的联系是很有意义的统计(NYHA类IV级与NYHA III类p = 0.001, 5.35 (1.96 - -14.56);和NYHA四级与NYHA二类p = 0.002, 8.74 (2.23 - -34.21))。
临床实验室值
都意味着化学、血液学、凝血和尿液值在正常范围在4年的治疗。
不良事件
共有168名患者在研究过程中或在30天内死于中止学习。一人死亡是由于treprostinil调查员。死亡的原因是报告为进步的多环芳烃。病人接受treprostinil了1123天,收到45 ng·公斤1·敏1在死亡的时间。
共有415名患者至少有一个严重的AE, 62名(7%)有一个严重的AE归因于treprostinil。总的来说,报道严重AEs是典型的多环芳烃,其中包括心脏衰竭患者(14%;n = 122)、肺动脉高压(9%;n = 76)、晕厥(4%;n = 38)、肺炎(4%;n = 37)和呼吸困难(3%;n = 28)。严重的AEs归因于treprostinil包括网站感染(n = 9)、全身性低血压(n = 8),网站(n = 7)疼痛,呼吸困难(n = 4)晕厥(n = 4)和心脏衰竭(n = 4)。
经历的AEs研究病人如表4所示⇓。最常报道的AEs 792年输液部位疼痛(92%)患者和700名(81%)患者的反应。输液反应网站被定义为任何地方AE除了疼痛,出血或瘀伤输液部位,通常红斑、肿胀、硬结或皮疹。没有报道的导管相关性败血症。其他不经常观察治疗相关的网站在170年事件/擦伤出血(20%)患者和35例(4%)患者的感染。
评为严重的治疗相关的事件强度≥1%的患者:头痛(1.7%;n = 15);疼痛(1.4%;n = 12);腹泻(1.3%;n = 11);和恶心(1.2%;n = 10)。头痛是唯一治疗相关的AE,除了网站事件,导致停药5例(0.6%)患者。治疗相关的事件导致剂量减少≥1%的患者:腹泻(6.6%; n = 57); headache (6.3%; n = 54); nausea (6.2%; n = 53); vomiting (2.7%; n = 23); pain (2.4%; n = 21); vasodilatation (2.4%; n = 21); dizziness (2.3%; n = 20); jaw pain (1.7%; n = 15); systemic hypotension (1.6%; n = 14); and anorexia (1.0%; n = 9).
所有治疗诱发的AEs报道860年≥10%的患者特征明显的副作用环前列腺素及其类似物,如。腹泻(42%;n = 365),恶心(27%;n = 235)、头痛(25%;n = 214)、下巴疼痛(23%;n = 195)、疼痛(16%;n = 139)、血管舒张(13%;n = 115)、厌食(10%;n = 89)和皮疹(10%;n = 88)。
255年报告交付系统并发症(30%)的860名患者。这些并发症最常见的是由于泵故障,222年报告的860名患者(26%),或输注组并发症的报道研究的74年(9%)的病人。泵故障是由纠正警报条件和/或替换备用泵,没有临床严重恶化的报道事件发生与药物输送系统故障。
过量报道因编程错误(n = 3),意外丸注入(n = 4),浓度增加而率减少(n = 6),并注入后更换导管移动(n = 1)。
出血事件不是输液相关网站是鼻出血(2%)、瘀斑(1%)、咯血(1%)和出血(< 1%)。这些事件似乎并未与treprostinil剂量有关。一个病人入院接受胃肠道出血,鼻出血的一个病人。这两个事件没有后遗症。这些是唯一被评为严重出血事件的强度。胃肠道出血是唯一的出血事件导致停药。
Thrombocytopaenia报道6例(0.7%)患者的治疗相关的事件有一个(0.1%)病人需要住院治疗和两个(0.2%)报告Thrombocytopaenia为严重事件;所有事件解决。一出六患者多环芳烃与portopulmonary高血压有关。这个病人报告的一个单一的、温和的集thrombocytopaenia,解决了31天。
肾(n = 12)和肝衰竭(n = 3)罕见,出现不能与treprostinil有关。
讨论
在目前的研究中,观察到的存活率超过1 - 4年87 - 68%为整个群860 SC treprostinil患者多环芳烃。存活率与SC treprostinil单一疗法是88 - 70% 1 - 4岁,这不是明显不同于整个队列,或队列的患者排除那些收到联合治疗,存活率的84 - 63%,1 - 4岁(数据没有显示)。IPAH患者,观察生存率超过1 - 4年91 - 72%相比,预测69 - 38%的存活率3。生存也在本研究评估NYHA类在治疗开始。分析了因为糟糕的生存与NYHA类在不同的研究中,如。IPAH病人从美国国立卫生研究院注册表,IPAH患者注射。epoprostenol, IPAH患者口服应用波生坦3,14- - - - - -16。从历史上看,生存类NYHA III和IV患者来自美国国立卫生研究院注册32和6个月,分别3。目前研究的结果是一致的与美国国立卫生研究院注册提高患者的存活率NYHA二级条目(n = 128)研究(观察生存是91、84、79和74%在1、2、3和4岁,分别)与NYHA III类(88、79、72和71%,1,2,3,4岁,分别;n = 654)或NYHA四级(71年、62年和52% 1、2和3年,分别;n = 78)。
观察性研究已经证明与华法林IPAH获益17,18和慢性小子集的钙通道阻滞剂IPAH患者急性肺vasoreactivity演示19。在81年的12周随机开放性试验NYHA III和IV类IPAH病人,在患者提高生存注射。epoprostenol患者与常规疗法4。自研究以来,一些观察性研究证实长期生存利益NYHA III和IV患者IPAH类注射。epoprostenol相比,基于美国国立卫生研究院的历史控制或预测生存注册方程14,15。在最近发表的评论从1992 - 2002年,存活率报道IPAH患者仅接受常规治疗而注射。epoprostenol加常规药物治疗。1、2和3年生存率为72,53个和48%,分别对患者没有接受注射。epoprostenol与分别82、74和62%的患者接受注射。epoprostenol2。的观察和预测生存率观察epoprostenol研究类似的观察和预测生存率IPAH病人在目前的研究中。然而,危及生命的AEs相关注射。epoprostenol,如败血症和药物中断,与SC treprostinil不大可能发生。
随后,麦克劳克林et al。16报道提高患者生存169年IPAH口服应用波生坦。1、2和3年观察生存率是96年,89年和86%,分别与NIH预测69年存活率分别57和48%。此外,应用波生坦在患者IPAH生存一线与一线注射。epoprostenol20.。因此,尽管这些存活率与SC treprostinil类似报道在目前的研究中,临床试验不能直接与对方相比(表5所示⇓)。
最近,Provencheret al。21报道说,在一个IPAH队列应用波生坦治疗,许多患者需要添加另一个有针对性的多环芳烃在长期随访治疗。此外,Opitzet al。22也报道了在一群需要添加另一个PAH治疗患者IPAH一线。吸入性伊洛前列素这两项研究是不符合本研究的观察。
在SC treprostinil 12周随机临床试验,虽然84%的接受活性药物的病人报告网站疼痛,27%的患者接受安慰剂也报道网站疼痛。网站的疼痛与SC treprostinil疗法的一个主要缺点。在这个开放的扩展研究中,23%的病人停止由于AEs,由于网站98%的停止痛苦。然而,近70%的这些辍学者发生在第一年。对于那些患者仍对SC treprostinil 1年,存活率在2 - 4年90 - 79%。对于大多数患者,长期SC treprostinil治疗在患者耐受良好痛苦最小的网站。Prostacyclin-related副作用控制剂量调整,没有观察到临床实验室值显著变化。时间越长半衰期treprostinil使多环芳烃症状的恶化造成突然停止药物比epoprostenol treprostinil不太可能出现。此外,严重的并发症与连续相关联注射。输液,如。脓毒症或血栓栓塞事件不太可能发生,SC输液治疗。2004年,treprostinil也批准的食品和药物协会连续的注射。管理,另一种选择对病人不能容忍SC treprostinil以及替代注射。epoprostenol。潜在的优势注射。treprostinil /注射。epoprostenol包括更好的稳定性,容易药物制备和长期的活动23,24。
有几个重要的限制目前的观察研究。美国国立卫生研究院注册中心的使用方程与服用安慰剂或历史对照组平行是一个重要的限制。美国国立卫生研究院方程是基于数据从1980年代和背景实践模式改变了过去20年。此外,在研究中发现,23%的停药率由于AEs(主要是网站疼痛)不能排除选择偏见。然而,由于网站分析患者退出疼痛与那些没有,没有展示任何两组之间的显著差异对已知的多环芳烃的风险因素,如NYHA类、多环芳烃病原学或血液动力学的参数时,SC treprostinil启动。附加限制在目前的观察性研究包括treprostinil病人接受的剂量低于整个当前剂量患者接受。高剂量是否可能影响结果仍有待研究。此外,应用波生坦或西地那非发起在15%的患者中,当前的研究不能充分解决在多环芳烃SC treprostinil单药治疗对生存的影响。
总之,有多个选项可用于治疗肺动脉高血压病人应该改善治疗肺动脉高血压的疗效。选择一个“最优”医疗方案个体病人应该基于风险-效益评估所有可用的治疗方案。而皮下treprostinil可能不是大多数肺动脉高血压患者的首选药物,有皮下treprostinil作为治疗药物可能改善肺动脉高血压的结果。
确认
作者要感谢以下人员为他们的贡献。r . Bourge(美国亚拉巴马州伯明翰市);d·罗斯和s·夏皮罗(美国洛杉矶CA);r . Channick(美国圣地亚哥,CA);t·德马科(美国旧金山,CA);r·道尔(美国斯坦福大学,CA);r . Oudiz(美国加利福尼亚州托兰斯);d . Badesch(美国科罗拉多州丹佛市);d .常春藤(美国科罗拉多州丹佛市);c·劳伦斯(亚特兰大,乔治亚州,美国); S. Rich (Chicago, IL, USA); B. deBoisblanc (New Orleans, LA, USA); J. Wirth (Portland, ME, USA); S. Gaine (Baltimore, MD, USA); A. Waxman (Boston, MA, USA); M. Rubenfire (Ann Arbor, MI, USA); M. McGoon (Rochester, MN, USA); V. Tapson (Durham, NC, USA); R. Schilz and A. Arroliga (Cleveland, OH, USA); J. Edleman (Portland, OR, USA); S. Murali (Pittsburgh, PA, USA); N. Hill (Providence, RI, USA); I. Robbins (Nashville, TN, USA); A. Frost (Houston, TX, USA); F. Shardonofsky (Houston, TX, USA); G. Elliott (Salt Lake City, UT, USA); D. Zwicke (Milwaukee, WI, USA); A Keogh (Sydney, Australia); M. Kneussl (Wein, Austria); M. Delcroix (Leuven, Belgium); D. Langleben (Montreal, Canada); J. Granton (Toronto, Canada); D. Ostrow (Vancouver, Canada); M. Hoeper (Hannover, Germany); N. Berkman (Jerusalem, Israel); M. Kramer (Petach Tikvah, Israel); I. Ben-Dov (Tel-Hashomer, Israel); J. Sandoval (Mexico City, Mexico); A. Boonstra Amsterdam, the Netherlands); A. Torbicki (Warsaw, Poland); M. Gomez-Sanchez (Madrid, Spain); J. Pepke-Zaba (Cambridge, UK); C. Black, S. Gibbs and D. Kiely (London, UK); T. Higenbottam (Sheffield, UK); A. Peacock (Glasgow, UK); P. Corris (Newcastle-upon-Tyne, UK).
脚注
社论评论见1073页。
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2006年3月30日。
- 接受2006年7月25日。
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