文摘
轻度间歇性哮喘患者有时表现出炎症的迹象,和指导方针建议支气管扩张剂治疗仅根据需要可能会质疑。
当前的研究相比,需使用快速β2需使用β受体激动剂2受体激动剂和皮质类固醇组合作为唯一的药物治疗在哮喘患者间歇性的症状。共有92名不吸烟的哮喘患者(187年上映)只使用一个吸入β2根据需要受体激动剂(28男性,64名女性;平均年龄37岁;意味着在一秒用力呼气量(FEV1)预测101%,意味着可逆性6.5% pred和部分呼出一氧化氮(F伊诺)≥20 ppb(含量)与formoterol随机治疗(Oxis®Turbuhaler®) 4.5μg根据需要(n = 47)或布地奈德/ formoterol (Symbicort®Turbuhaler®) 160/4.5μg根据需要(n = 45)在一个双盲,与这些相应平行的组织24周的研究。
功效的主要变量是改变F伊诺。基线F伊诺60磅和59含量一直是布地奈德+福莫特罗formoterol和组,分别。的意思是减少F伊诺布地奈德+福莫特罗formoterol和组十亿分之十亿分之18.2和2.8,分别为7.5(95%可信区间(CI)十亿分之-23.5)。布地奈德/ formoterol组减少发生在第一次治疗4周,保持在低水平。意味着FEV1增加了1.8% pred正常价值在布地奈德/ formoterol集团和pred formoterol组的正常价值下降了0.9% (95% CI -4.7 - -0.7)。布地奈德/ formoterol集团使用≥4地吸入·天1研究药物治疗21日被天formoterol组与74年相比。
总之,需使用吸入皮质类固醇和比β快速支气管扩张剂可能更有益2受体激动剂在间歇性哮喘患者气道炎症的迹象。长期的好处是未知的。
芬兰和瑞典1,2以及国际3对轻度持续性哮喘,哮喘指南建议患者指南(步骤2)应该使用吸入激素作为一线维持治疗。然而,轻度间歇性哮喘患者(步骤1)建议使用快速β2根据需要兴奋剂支气管扩张剂,不使用控制器的药物3。
早期患者,最新发现哮喘已经升高的炎症细胞,包括嗜酸性粒细胞,航空公司4。此外,嗜酸性支气管炎症可以在主体不履行功能为哮喘的诊断标准5,6。这种情况被称为一个会发炎或pre-asthma7。在未来时颁发新加坡莱佛士学院集团与芬兰研究年龄在7 - 12岁的儿童哮喘症状,而是正常或接近正常肺功能(pre-asthma),三分之一发展临床哮喘在随访期间,三分之一成为无症状和三分之一保持不变8。pre-asthma患者,定期维护一个吸入激素治疗与安慰剂比较,被发现是非常有益的9。
大约有60%的人口在芬兰哮喘轻微疾病1。这些患者有轻度持续性哮喘的比例和他们显然更得益于与吸入激素维持治疗用β比常规治疗2受体激动剂10。然而,大多数的轻度哮喘患者有断断续续的症状。它从未被测试是否抗炎药物治疗这些患者将受益超过推荐的治疗快速β2受体激动剂单独使用。持续哮喘患者(步骤2),临时增加的剂量吸入糖皮质激素与症状增加的情况下是有益的,可以预防发作11。同样,在严重哮喘患者(步骤3),使用皮质类固醇/β2受体激动剂(布地奈德/ formoterol)根据需要组合除了常规的布地奈德/ formoterol维持治疗已被证明改善气道功能和减少严重恶化的风险与高维护剂量吸入糖皮质激素与短效β2受体激动剂,救援药物12,13。
当前作者研究间歇性哮喘患者的治疗和增加空气呼出的一氧化氮(NO)水平通过比较需使用快速β2受体激动剂与布地奈德/ formoterol formoterol组合。气道炎症的标志,没有呼出空气中,被选为功效的主要变量。分数没有呼出(F伊诺)已被证明是提高哮喘患者虽然是不特定的哮喘14- - - - - -16。F伊诺是一个敏感的标记的抗炎治疗的功效吗17和测量标准化18并且是可再生的19。
研究设计
这项研究是双盲,随机,与这些相应平行的组织设计。独立随机在每个研究中心是在平衡块使用电脑程序执行。
研究患者选择实现的全球倡议哮喘(吉娜)功能轻度间歇性哮喘标准指导方针3并记录需要吸入短效β2受体激动剂缓解哮喘症状。需要释放药物在前个月最多2剂量·周1规定范围内,吉娜准则的规划研究。实际需要被指定为使用特布他林(Bricanyl®Turbuhaler®;瑞典阿斯利康制药、Sodertalje) 0.5毫克预防性或缓解哮喘症状在1 - 5天(最大)在过去的10天的磨合过程,以确保病人,随机时,有一些症状治疗。患者使用定期维护治疗哮喘没有随机,也定期任何类型的患者使用糖皮质激素或定期随机前3个月期间。
资格的研究中,患者在一秒钟用力呼气量的增加(FEV1)≥12%,或在最大呼气流量(PEF)≥15%(在一天的任何时候),吸入后舒喘灵0.4 -0.8毫克;或特布他林0.5 - -1.0毫克;或可变性PEF≥15%至少2天在2周内;FEV或记录下降1一个练习测试后≥12%。病人可以满足多个标准,包括一旦第一个标准是实现。此外,符合条件的患者pre-bronchodilator FEV1的pred和≥80%F伊诺≥20 ppb(磅),因为大多数健康受试者显示浓度低于这一水平20.。F伊诺≥20磅可以实现在招生(参观1)或随机访问(2)。
患者需要治疗的随机与布地奈德/ formoterol 160/4.5μg(交付剂量)通过的吸气flow-driven干粉吸入器Turbuhaler®(Symbicort®Turbuhaler®;阿斯利康制药),或与μg formoterol 4.5通过Turbuhaler®(Oxis®Turbuhaler®;阿斯利康制药)。
患者被鼓励而不是不需药物使用研究药物当他们感到需要。预防性使用运动前,例如,也以同样的方式允许患者使用短效β2受体激动剂在研究。患者不允许使用超过12个病人的研究药物在一天。病人需要的最大数量地吸入治疗的口服强的松。如果需要更多的哮喘药物,病人从研究中删除。
有五个诊所访问:招生(参观1),随机访问(2)和后4、12和24周的随机治疗。试车期间14±2天。
书面知情同意是从每个病人和研究协议获得批准的卫生当局在芬兰和瑞典和伦理委员会在每一个研究中心。
方法
在招生,脉搏和血压都被记录下来。此后,F伊诺测量和肺量测定法进行。
争论和研究时期,患者日记卡和记录早晚PEF值(最好的三个测量),哮喘症状和使用研究药物。在诊所访问,与哮喘有关的和nonasthma-related严重不良事件(SAE)记录。停药的研究治疗由于不良事件被发现。
脉动电场测量进行使用迷你怀特峰流量计(Clement克拉克,哈洛,英国)。
哮喘症状评估每天晚上在过去24小时内使用一个范围从0到10 0没有症状,10表示严重的症状无法睡眠或工作。
研究需吸入药物的数量记录在日记每天晚上覆盖之前的24小时周期。
F伊诺测量和肺量测定法又在访问2(随机访问)和执行访问3到5。
测量呼出一氧化氮
F伊诺使用化学发光分析仪测量连接到一个计算机系统(Niox;Aerocrine AB,斯德哥尔摩,瑞典)。分析仪的校准两点校准过程使用纯化没有免费的空气和认证没有校准混合物,根据制造商的指示。在线单呼出技术,建议由美国胸科学会(ATS)18应用。患者坐着,没有一个鼻夹,问完全填满肺部,慢慢呼气平均和瞬时流量的45 - 55毫升·s1至少10 s。设备包括一个动态电阻,使稳定的流,为了接近软腭,10 - 20而言不啻的正压口2O在呼气。F伊诺测量的高原期F伊诺曲线,高原被认为是可接受的如果它持续≥3 s和回归分析并没有显示偏差> 10%。排放不符合美国胸科协会要求被拒绝,病人被要求执行另一个呼气。测量重复使用指定的意思是,直到三排放瞬时流动,可接受的高原和F伊诺值在10%的范围内。这些测量的平均值被记录。测量设备和程序F伊诺在所有参与中心是相同的。
肺量测定法
FEV1记录使用瓦斯肺活量计,根据《欧洲呼吸协会的建议吗188bet官网地址21。测量了受试者坐在一个直立的位置,戴着鼻夹。FEV最高1至少三个可再生的用力肺活量测量记录。肺活量计校准是根据制造商的规格,和为每个主题相同的肺活量计被用来在整个研究。在每一次访问,肺量测定法是安排在一天的同一时间(±1 h)和测量后F伊诺。肺量测定的数据给出了体温,压力和饱和,和欧洲参考成人肺活量的测试值,调整高度,年龄和性别,被应用22。对于bronchodilation测试,受试者吸入β2受体激动剂(硫酸特布他林1.0毫克)和一个新的测量15分钟后进行。
肺功能测试之前,患者不能使用快速β2受体激动剂研究药物或≥8 h。
统计分析
这项研究旨在显示差异布地奈德+福莫特罗formoterol治疗和武器。统计零假设是治疗相似。5%的显著性水平,双边备择假设,90%是用于计算的样本大小。
功效的主要变量,意味着改变F伊诺从一开始的研究(的意思F伊诺在访问1和2)治疗(的意思F伊诺在访问3 - 5),用于计算样本大小。的变化F伊诺设置为十亿分之1.5的最低治疗的差异对研究的兴趣。基于之前的研究结果,评估病人的数量是79名患者完成干预。
F伊诺测量使用协方差分析进行分析。从访问1和2两个(平均)访问3 - 5分析使用一个方差分析包括平均值的多重比较方法的主要影响。辅助变量(哮喘症状评分、asthma-free天,早上和晚上PEF测量,研究药物的病人数量,FEV1)分析了使用协方差分析包括平均值的多重比较方法的主要影响。
所有测试都是双边和p≤0.05被认为是具有统计学意义。只要有可能,95%可信区间(CI)计算。
结果
病人的人口
共有187名不吸烟的门诊病人有间歇性哮喘病史的筛查F伊诺(图1⇓)。其中,141名患者进入试车阶段和93年,白人,都是随机治疗。一个病人没有收到随机药物。92名患者的研究中,28名男性和64女性。均值(范围)包括病人的年龄是37岁(15 - 63岁),他们经历了周期性的哮喘症状的意思是10年。一个标准的测试使用组胺支气管的挑战22或醋甲胆碱23进行描述病人。增加支气管反应(挑衅剂量(PD)15组胺导致FEV下降了15%1< 1600μg;PD20.醋甲胆碱< 2600μg)出现在38例(87%),布地奈德/ formoterol组,38例(83%),formoterol组。额外的基线人口统计学数据如表1所示⇓。
部分呼出一氧化氮
个人F伊诺值在基线和治疗期间两个学习小组是如图2所示⇓。布地奈德/ formoterol集团的意思F伊诺在基线是十亿分之59.8,下降到十亿分之39.4治疗期间。中相应的平均值formoterol组十亿分之58.7和54.4磅。两组平均削减十亿分之十亿分之18.3和2.8,分别治疗之间的显著差异的十亿分之15.5 (p < 0.001;95%可信区间7.5 - -23.5)。
的意思是F伊诺在研究期间水平如图3所示⇓。减少Fe,不快速的布地奈德/ formoterol集团和发生在第一次治疗4周。之后进一步观察适度减少。formoterol组中,一个小减少初始记录随后适度增加。布地奈德/ formoterol集团的增加F伊诺在研究过程中只发生在两个病人(4%),这些患者使用< 0.3吸气·天1研究药物。所有的病人使用> 0.3吸气·1布地奈德/ formoterol显示下降F伊诺组,没有区别使用2.1 - -6.3,7.0 - -11.2或11.9≥吸气·周1。formoterol组,共15例(34%)显示的增加F伊诺在研究期间。
的变化F伊诺协变量的影响进行分析,即。国家(芬兰、瑞典),出现过敏、支气管高反应性和性。协变量的影响结果。
一秒钟用力呼气量
平均FEV1在基线布地奈德/ formoterol组3.54 L。这增加到3.59升以下治疗(平均增加0.07升)。formoterol组中对应的平均值分别为3.29 L和3.25 L(平均减少0.03升)。FEV组的变化之间的区别10.098 L和达到统计学意义(p = 0.0059;95%可信区间-0.17 - -0.03)。
布地奈德/ formoterol组,FEV的意思1从pred正常的102.4%上升到104.2%(1.8%)差异。相应的平均值formoterol组pred正常的99.5%和99.2%(减少0.9%)。治疗中FEV的变化之间的区别1表示为% pred正常是-2.7,这再次达到统计学意义(p = 0.0087;95%可信区间-4.7 - -0.7)。
吸入的药物研究
布地奈德/ formoterol组,患者使用平均3.9吸气·周1研究药物(特布他林Turbuhaler®)试车期间。这增加了使用在研究5.7吸入·周1。rescue-free天的比例是52%。formoterol组,患者使用3.2吸气·周1特布他林的试车和5.9吸气·周1在治疗阶段formoterol。rescue-free天的比例是56%。吸入研究药物·天的数量1两组之间没有显著性差异(p = 0.41;95%可信区间-0.14 - -0.33)。
天的总数在研究当患者使用超过4地吸入·1如图4所示⇓。等共21天报告了布地奈德/ formoterol组formoterol组相比,74天。
安全
总共八个病人停止这项研究在试车期间。随机后,六名病人停止由于种种原因,没有由于副反应。没有治疗失败发生。
三个节约布地奈德/ formoterol组报道。一个病人严重发作的偏头痛和一个病人经历了交通事故(胫骨骨折)。第三个病人怀孕12周后研究。翻车鲀hydatidosa被诊断在堕胎。没有节约formoterol组报道。
讨论
这是第一个研究来评估添加一个快速的吸入皮质类固醇的疗效也在这种情况下长效β2受体激动剂治疗需间歇性哮喘患者不使用任何常规药物治疗。的布地奈德治疗需与formoterol导致显著降低气道炎症水平,衡量F伊诺,还在一个小改善肺功能与formoterol孤单。
满足临床和患者肺功能轻度间歇性疾病的标准。大多数报道的历史过敏,表现出增加支气管反应组胺和乙酰甲胆碱。快速的史的患者使用β2受体激动剂在前一周不要超过两次,这与当时吉娜的指导方针是相一致的3。2005升级版,如果需要药物超过一周一次在三个月期间,对于顽固性哮喘病人应考虑有轻微3。然而,在当前的研究中,病人被建议使用需药物一旦经历了轻微的哮喘的症状。预防性使用在相同的情况下接受了这项研究。因此,需使用特布他林最多5个10天的试车期间被认为是可接受的研究没有危及轻度间歇性哮喘的诊断。然而,当前作者不能排除这种可能性,一些轻度持续性哮喘患者,应该维护候选人与布地奈德治疗。
轻度间歇性哮喘患者无症状的各个不同的时期,应该有一个正常的气道功能(FEV1和PEF≥80% pred正常的值)。当症状时,他们表现出气道炎症的迹象,但大多只是轻微程度的气道狭窄4,9。众所周知,常规治疗皮质类固醇降低升高F伊诺对正常水平相当迅速24,25和剂量反应关系都有记录26,27。撤军的皮质类固醇治疗导致显著增加F伊诺28。也知道,甚至与β的常规治疗2受体激动剂不影响F伊诺29日。在最近的研究中,快速下降F伊诺发生在开始药物和接下来的访问(4周)布地奈德/ formoterol组而不是formoterol组。治疗的变化之间的区别F伊诺(十亿分之15.5)是相当大,减少F伊诺>布地奈德/ formoterol组跑与FEV的改善1结果,这使得临床更有趣。患者间歇性哮喘,需治疗不会导致基线的改变气道功能或哮喘症状评分。当前作者记录了这些变量,但没有使用问卷测量健康相关的生活质量。
绝对F伊诺值不一定定义实际哮喘的严重性。在成人轻度哮喘患者不使用吸入糖皮质激素,一个意思F伊诺49磅的报道19。在四周的一项研究中对轻度持续性哮喘患者,定期与布地奈德治疗Turbuhaler®100天μg·1导致减少呼出没有从29日与400天μg·21磅1从32到16磅,而安慰剂水平不变30.。因此,减少F伊诺需与布地奈德/ formoterol本研究范围(十亿分之-18.2)似乎是在获得与常规吸入糖皮质激素的使用。然而,F伊诺24周的治疗后仍高于参考范围。
这项研究是基于变化的动力F伊诺而不是哮喘症状的发生。随着轻度间歇性哮喘患者气道功能正常,只有暂时的症状,这并不令人吃惊,治疗方法,包含相同的剂量formoterol,减少哮喘的症状。asthma-free天的频率也是两组相似,但治疗的差异明显的天数方面水平较高的按需使用。与formoterol组相比,显著减少患者所需的布地奈德/ formoterol组> 4病人需药物治疗在任何一天。同样,任何病人需要的天数超过四地吸入布地奈德/ formoterol组低于在formoterol组。需使用的频率可能表明病人使用间歇糖皮质激素较少或较短时间的不受控制的哮喘。
> 50%的研究几天,患者不需药物治疗。有适度增加剂量每日的平均数量需在两个治疗组:从3.9到5.7地吸入·周1布地奈德/ formoterol组和从3.2到5.9地吸入·周1formoterol组。这些增长可能反映了整体学习效果。病人被建议使用需药物有一些最低限度的症状,就和这个指令可能修改行为。
这项研究的一个限制是,没有参照群体与普通布地奈德治疗包括在内。因此,我们不知道会发生什么在这样一群而需使用布地奈德。然而,当前的研究的第一个目的是发现是否需要的基础上添加布地奈德比β都没有任何影响2受体激动剂在间歇性哮喘患者。现在已经证明,与维护的比较布地奈德治疗必须在未来的研究调查。然而,它不能被排除在外,常规的布地奈德治疗导致低水平的F伊诺但对症状的影响,气道功能和释放药物的使用是假设更加困难。在这项研究中,使用布地奈德/ formoterol有限导致明显减少F伊诺。只有两个病人,使用布地奈德/ formoterol间歇性(< 2剂量·周1)没有实现的减少F伊诺。没有区别F伊诺可以降低病人之间使用2 - > 11.9吸气·周1。
间歇性哮喘患者很少接受常规使用药物处方。甚至对轻度持续性哮喘患者很少坚持定期预防性药物。如果规定一个吸入激素维持治疗,很多患者往往在数周或数月,如果他们停止治疗成为免费的症状30.。
定期维护治疗并不总是需要在成人轻度哮喘患者31日。芬兰对轻度持续性哮喘儿童的一项研究显示,定期与布地奈德治疗一样有效的定期维护与最新发现的哮喘治疗当孩子们最初与布地奈德接受常规治疗6个月32。进一步的研究使用间歇吸入糖皮质激素治疗轻度哮喘需要承担。
这项研究的结果不能被推断间歇性哮喘患者。研究了病人没有被选择基于一个高水平的呼出空气。因此,结果只适用于间歇性哮喘患者气道炎症的迹象。此外,治疗策略的长期影响,按使用吸入激素除了吸入快速β2受体激动剂是不知道。这将在未来的长期随访评估现实研究。此外,临床研究需布地奈德/ formoterol与常规抗炎治疗相比,测量其他气道炎症的标志F伊诺现在应该考虑。
哮喘治疗的主要目标是气道炎症。在最近的一项研究中,患者吸入皮质类固醇的剂量调整,以逐步的方式的基础上F伊诺测量或一个算法基于传统的指导方针33。最后的平均日剂量吸入激素和恶化率降低在随访一年F伊诺组。事实上,病人需要临时需药物可能经历一个“mini-exacerbation”不仅与一些哮喘支气管狭窄而且增加气道炎症。
基于这项研究的结果,一种新的治疗理念可以考虑,应该进一步调查。问题应该问是否需要药物治疗在哮喘应该目标不仅支气管狭窄,但也潜在的炎症。在实践中,这可以通过给病人一个快速支气管扩张剂和吸入激素的组合。
- 收到了2005年的11月2日。
- 接受2006年5月26日。
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