摘要
虽然睡眠呼吸暂停在终末期肾病患者中很常见,但其相关的生理机制尚未确定。目前的作者假设,改变呼吸化学反应可能起重要作用。
共有58例接受慢性透析治疗的患者被募集用于隔夜多组织术。用于评估基础通风,通气敏感性和阈值的改进的读取牢质技术在过夜多瘤术前后完成。患者分为apnoeic(n = 38;呼吸暂停/低钠骨头指数(ahi)35±22个事件·h-1)和非呼吸暂停(n = 20;你好3±3事件·h-1)组,存在睡眠呼吸暂停定义为AHI >10事件·h-1.虽然基团之间的基础通风和通气招生阈值相似,但异氧缺氧期间的通气敏感性(氧气的分压(P.O.2)6.65 kPa)和高氧(P.O.219.95 kPa)明显高于呼吸暂停患者。两组间化学反射反应的夜间变化相似。
总之,这些数据表明,在睡眠呼吸暂停和终末期肾病患者中,中枢和外周化学反射的反应性增强。由于对高碳酸血症的呼吸敏感性增加使呼吸控制不稳定,目前的作者认为这是该患者人群睡眠呼吸暂停的发病机制之一。
睡眠呼吸暂停症患者患者患者患者患者(ESRD)患者患者高达50-70%1,这比一般人群报告的患病率高至少10倍2. ESRD患者睡眠呼吸暂停的发病机制尚不清楚。虽然常规血液透析或腹膜透析不能纠正睡眠呼吸暂停3.-5.在美国,通过夜间血液透析和肾移植可以逆转这种情况6.-8.,表明其病理生理学与慢性肾功能衰竭的发展是独特的。以前的研究人员观察到ESRD患者中央和阻塞性睡眠呼吸暂停的特征3.-9.据表明,其发病机制与中枢呼吸控制和上呼吸道闭塞的稳定性有关。
在非快速眼动(NREM)睡眠中,呼吸驱动主要受化学反射控制10.化学反射反应的变化可以通过破坏中央呼吸控制来促进睡眠期间的周期性呼吸11.ChemoreFlex反应取决于通风招生阈值,这是二氧化碳张力水平(P.CO.2)此时通风开始对CO产生反应2,以及高于阈值的通气反应的敏感性或斜率。增加的化学反射敏感性可以通过增加降低的可能性而使呼吸控制不稳定P.CO.2低于“窒息阈值”12. 增加阈值会通过增加植物增益而破坏呼吸控制的稳定性11.由于代谢双曲线模型的控制P.CO.2通过肺气体交换,高通气阈值稳定呼吸控制,随着通风的小幅增加而导致大幅减少P.CO.2,这增加了呼吸过度的可能性。周期性呼吸可能与睡眠时的上呼吸道阻塞有关,可能是因为吸气泵肌肉的动力比上呼吸道扩张器大得不成比例13那14.最近,通过高“循环收益”反映的严重阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者报道了通风不稳定15,提示中枢不稳定在OSA发病机制中发挥作用。伴随肾衰竭的代谢变化,如代谢性酸中毒,可改变化学反射性反应16,可能是尿毒症或所谓的“中间分子”的积累;因此,它很可能有助于中央或OSA或两者的发展。而ESRD患者的化学反射反应性改变已被描述17-19,这类患者的化学反射反应性和睡眠呼吸暂停之间的关系尚未确定。
健康受试者的化学反射反应在24小时周期内发生变化20.那21以及当前作者实验室的最近数据22提示,阻塞性睡眠呼吸暂停患者的化学反射反应性可能在夜间发生显著变化,这增加了化学反射反应性变化与此类患者所经历的间歇性低氧血症和/或睡眠中断有关的可能性。目前尚不清楚夜间化学反射反应的变化是否因ESRD的发展或慢性血液透析的开始而改变,也不知道是否有睡眠呼吸暂停和没有睡眠呼吸暂停的人有差异。
本研究的目的是以全面和标准化的方式测量ESRD患者的化学反射反应性,评估其是否在一夜之间发生变化,并确定反应性是否以可能导致睡眠呼吸暂停的方式发生改变。通过比较一大组ESRD患者夜间多导睡眠描记术前后的化学反射反应性测量,解决了这些问题。使用的测量包括通气敏感性(呼吸控制系统稳定性的主要决定因素)和通气补充阈值(反映酸碱状态)23也决定了植物的生长。此外,由于受试者在进行这些测量时是清醒的,也测量了阈下通气。这种基本的通气或非化学反射的呼吸动力有时被称为清醒时的呼吸动力,因为它在睡眠时是不存在的24.因此,基础通气反映了意识或觉醒的状态25.
方法
患者招募和多导睡眠描记术
研究议定书被ST. Michael医院的研究伦理委员会审查并批准(加拿大多伦多,加拿大),所有患者均提供书面知情同意参加该研究。募集接受常规血液透析(CHD)或腹膜透析(PD)的患者进行过夜多核桃造影,根据已发表的标准进行并由登记的多面组织技术学家进行并评分26如前所述6..冠心病患者(每天4小时,每周3天)-1)在最后一次透析后24小时内接受多导睡眠描记术。接受PD治疗的患者(夜间持续循环辅助PD,在睡眠期间进行3 - 5次交换和/或白天进行3 - 5次人工交换,在夜间进行一次单次交换)在多导睡眠描记术期间继续透析。在进行多导睡眠描记术时,患者需完成一份睡眠史问卷和埃普沃斯睡意量表。详细记录每位患者的肾衰竭病史,包括肾衰竭的原因,透析治疗的持续时间,透析时间表和药物。多导睡眠术前、术后下肢静脉血3 ~ 5ml,测定电解质、血尿素氮(BUN)、血清肌酐。使用每次透析期间尿素减少率(PRU)评估冠心病患者的透析充分性(PRU = (pre-BUN - post-BUN)/(pre-BUN)×100)27透析器系数代表透析充足,尿素清除率衡量,矫正体型,用于接受PD的患者,因为PRU无法评估这种方式的充分性28.
化学反射响应能力
化学反射反应性用改良的29-31读取牢质技术32.修改如下。1)在测试开始时5分钟过度通气。这种修改促进了通风的子和上文阈值措施,使响应阈值能够提供2直接测量而不是外推。2)在整个试验过程中保持异氧。这提供了中央和外周化学反射的个体贡献的估计。
在异氧缺氧期间获得测量(氧气的分压(P.O.2)6.65 kPa)和异氧 -P.O.219.95 kPa)和通风的变化被测量为水平P.CO.2玫瑰。获得的主要测试参数是:子阈值或基础通风(V.海尔哥哥);二氧化碳通气补给阈值(T);和阈上斜率,称为通气敏感性(S;图1⇓).当测试在缺氧期间进行时,通风反应反映了中枢和外周化学末端的活性,但是当它在高速氧时进行时,通气反应主要反映中央化学孢子的活性,因为高速氧化衰减外周化学感受器的活性31.由于假设中央和外周化学末端的贡献是添加剂,因此可以通过计算缺氧和高氧的条件期间通风响应斜率之间的差异来估计外围化学荷的敏感性33. 所有化学反射反应性的测量均在清醒时、隔夜多导睡眠描记术前后进行。此外,在多导睡眠描记术后第二天早上从桡动脉采血,以确定动脉血气。关于再呼吸收集和分析方案的完整描述已经发表33.
分析
意味着数据和sd采用重复测量的方差分析、皮尔逊相关、多元线性回归分析和非配对t检验进行分析。名义数据采用卡方分析法进行分析。所有p值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者人口统计学
共58例,男37例,女21例,年龄27-69岁。其中51例接受冠心病治疗,7例接受PD治疗。根据呼吸暂停/低呼吸指数(AHI)≥10事件·h将患者分为呼吸暂停组和非呼吸暂停组-1在他们的通宵睡眠研究中。表1⇓显示患者人口统计数据和透析数据。睡眠呼吸暂停存在于38名患者中(66%)。Apnoeic患者更容易是男性,较旧的,具有更高的体重指数(BMI)。透析充足性,面包和血清肌酐的措施在两组之间没有差异。患有心脏或中枢神经系统药物的患者的比例没有显着差异。
多瘤和气体交换数据
PolySomNographic数据如表2所示⇓呼吸暂停患者的呼吸数据见表3⇓.通过定义,AHI在APNOEIC组中显着较高,APNOEAS和HypopnoeAs主要是阻塞性的(89%),较小的比例被归类为中央(7%)或混合(3%)。在所有患者中,大多数(> 65%)的呼吸事件具有阻碍功能。平均动脉氧饱和度(S.啊,一个2)所占的睡眠时间百分比较低S.啊,一个2apnoeic组的<90%较高。平均经皮二氧化碳压力(P.t,二氧化碳组之间没有显着差异。动脉血液测量没有组间差异,在睡眠研究完成后的清醒期间被采用(表4⇓).
总睡眠时间和睡眠效率在两组之间没有差异。呼吸暂停患者1期非快速眼动睡眠的比例明显高于慢波睡眠的比例。在其他睡眠阶段或周期性肢体运动的频率上没有组间差异。呼吸暂停组从睡眠中醒来的次数明显更多,主要与呼吸暂停和低呼吸有关。
化学反射响应能力
再呼吸试验结果见表5⇓.在两组中,T显著低于SP.CO.2与高氧再呼吸试验相比,低氧时的比例显著高(p<0.001)。目前的作者还注意到二氧化碳的上升速率(rrCO)2)与高氧状态相比,缺氧状态下的再呼吸袋(作为静息代谢率的一个函数)的呼吸速率显著更高(p<0.001),并测量了呼吸速率V.海尔哥哥(p = 0.008)。RRCO的速度有很大的过夜减少2呼吸机招募阈值和呼吸机敏感性有夜间增加的趋势,两者均未达到统计学意义(p = 0.073)。这些变化在呼吸暂停组和非呼吸暂停组之间相似。组间无差异V.海尔哥哥,呼吸补给阈值或rrCO2.然而,对通气的敏感性P.CO.2在低氧和高氧再呼吸试验中,呼吸暂停组显著升高。此外,在呼吸暂停组中,低氧和高氧再呼吸试验之间的呼吸敏感性差异显著较大。图2⇓提供这些发现的图形表示。
低氧和高氧通气敏感性与睡眠呼吸暂停严重程度呈显著正相关(AHI),高氧通气敏感性与BMI呈显著正相关(表6)⇓).通过多元线性回归进一步分析这些变量,确定AHI和排除BMI是呼吸敏感性的重要预测因子(夜间缺氧:模型r2 = 0.104, AHI β = 0.322, p<0.05, BMI excluded; morning hypoxic: model r2= 0.205, AHI β = 0.453, p<0.005, BMI排除;晚高氧:r型2 = 0.400, AHI β = 0.545, p<0.001, BMI β = 0.193, p = 0.096; morning hyperoxic: model r2 = 0.275, AHI β = 0.437, p<0.005, BMI β = 0.168, p = 0.229). There was no significant correlation between age and ventilatory sensitivity. Independent of apnoea designation, ventilatory sensitivity did not differ between sexes. In apnoeic patients, the change in ventilatory sensitivity from evening to morning did not correlate with AHI (hypoxic: r = 0.156, p = 0.456; hyperoxic r = -0.026, p = 0.893). However, in nonapnoeic patients, the evening to morning change in hypoxic ventilatory sensitivity correlated with the AHI (r = 0.640, p = 0.014), whereas the change in hyperoxic sensitivity did not (r = -0.069, p = 0.793).
讨论
ESRD患者中发现了睡眠呼吸暂停的高患病率,这与本患者人口的先前报道一致3.-6.那9..大多数观察到的呼吸暂停和低呼吸暂停是阻塞性事件,这与许多以前的研究报告的更不均匀的呼吸暂停情况包括中枢性、混合性和阻塞性事件形成对比4.-6.那8..目前研究的睡眠呼吸暂停患者体重较重,年龄较大,且以男性为主,这可能解释了阻塞性事件的优势。然而,当纳入回归分析模型时,这些差异很小,BMI和年龄都不是呼吸暂停严重程度的预测因素。然而,这些发现支持这样一个观点,即睡眠呼吸暂停在ESRD患者中很常见,其发病机制受ESRD独特相关因素的影响,而不是普通人群中睡眠呼吸暂停的机制。
其中一个潜在的机制是呼吸化学反射反应的改变。在非快速眼动睡眠中,呼吸驱动主要在化学反射控制下运作10.增加对化学控制的依赖使系统更容易受到动脉水平变化的影响P.CO.2对呼吸刺激的反应。化学反射阈值和/或敏感性的增加可通过增加降低的可能性导致呼吸不稳定和呼吸输出振荡P.CO.2低于呼吸暂停阈值12.高通气阈值会使呼吸控制不稳定,因为通气的小幅增加会导致呼吸能力的大幅下降P.CO.211.通过促进对足够通气刺激的通气响应增加,高通气敏感性使呼吸控制变得稳定11.换句话说,呼吸阀值和/或灵敏度的增加通过增加环路增益导致呼吸不稳定11.
在本研究中,发现在低氧和高氧再呼吸试验中,呼吸暂停患者对高碳酸血症具有较高的通气敏感性。通气敏感性也与呼吸暂停严重程度呈显著正相关。这些数据表明,中枢和外周化学感受器的敏感性在睡眠呼吸暂停和ESRD患者中均增加,目前的作者预计,这会通过增加反馈,从而增加环路增益,从而破坏呼吸控制的稳定性11. 化学反射反应性的改变在中枢性睡眠呼吸暂停(包括特发性中枢性睡眠呼吸暂停)的发病机制中得到了很好的描述34,高空呼吸暂停35和充血性心力衰竭患者的Cheyne-Stokes呼吸36.大多数患者的呼吸暂停和低呼吸暂停被分类为阻塞性事件根据传统的多导睡眠图标准。然而,大量证据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停患者的呼吸控制确实存在振荡。20多年前,严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者行气管切开术后观察到周期性呼吸37那38并且,最近,在严重OSA的患者中报道了高环增益反映的通风不稳定15. 此外,有证据表明,在中枢性睡眠呼吸暂停期间,上呼吸道会关闭。通过支气管镜评估,在患有自发性或暂时性过度通气诱发的中枢性呼吸暂停的健康个体中发现气道狭窄和关闭39.早期的研究将这种现象归因于吸气肌的不均衡激活,这比上呼吸道扩张肌的激活更大或更早14.其他研究报道,在中央呼吸暂停期间,上部气道在功能上或解剖学上倾斜在睡眠期间崩溃40.因此,本研究患者在清醒时观察到的呼吸敏感性增加可能导致睡眠时呼吸不稳定和阻塞性呼吸暂停。
呼吸治疗患者口腔敏感性增加的机制尚不清楚。代谢酸中毒可以增加化学浓度响应性;乙酰唑胺诱导的代谢酸中毒增强了中央化学敏感性,并降低了对Hypercapnia的通气阈值41那42.然而,目前的血气数据并不表示酸中毒,至少在透析后的前24小时内。此外,APNOEIC和NONAPNOEIC患者之间的pH没有差异(表4⇑),也不P.t有限公司2在睡眠期间测量(表2⇑).此外,组间缺氧和高氧时高碳酸血症的通气阈值没有差异。
一项单独的研究报告,透析和尿毒症可能与增加的化学反射反应有关18.有人建议从血液中除去尿素导致水中的吹入尿素清除较慢的大脑,这可能导致中央化学感受器中的“稀释酸中毒”,从而增加中央化学浓度敏感性和阈值。然而,与没有呼吸暂停的人相比,尿血症的严重程度也没有发现尿血症的严重程度,也没有透析的充分性(表1⇑),表明增强的化学融合反应性与研究患者的透析或尿血症无关。此外,CHD和Pd患者之间的化学荧光响应性没有显着差异,这表明通气敏感性增加不是由于脑渗透性的变化,因为PD不降低常规血液透析等尿素。据报道,使用醋酸盐缓冲液在血液透析患者中增加呼吸暂停严重程度,并归因于通风控制的改变43.然而,所有的患者都接受了碳酸氢钠缓冲透析。
在非肾衰竭人群中,OSA与化学反射反应性改变相关44.本文献发现呼吸暂停患者通气阈值和阈下通气增加,但通气敏感性无差异,与目前的研究结果不同。虽然目前的发现可能是由于呼吸暂停组和非呼吸暂停组之间的内在差异而与肾功能衰竭无关,但考虑到ESRD中睡眠呼吸暂停的高患病率,这似乎不太可能。也有可能呼吸敏感性的增加是对频繁的缺氧发作的适应性反应45、高碳酸血症和/或与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的唤醒。如果这是真的,那么呼吸暂停患者的化学反射指标在一夜之间就会有更大的变化,但情况并非如此。因此,目前的作者认为,在呼吸暂停和非呼吸暂停药物之间观察到的化学反射反应的差异是由于肾衰竭的存在。有可能呼吸敏感性的增加是慢性肾衰竭的一些因素的结果,这些因素如自主神经张力的改变在本研究中未被测量19和/或中型分子的清除。
在化学反射反应测量中也发现了显著的晚上到早上的变化。具体地说,目前的作者发现了rrCO的下降2和通气阈值过夜,趋势趋向于过夜的通风敏感性,没有达到统计学意义,表明化学聚类活性的过夜增加。然而,这些变化并不特异于缺氧或高氧气再生试验响应,也不是脂肪或非呼吸症或非申请患者。虽然RRCO的下降2在再呼吸测试和夜间呼吸敏感性的增加会使呼吸控制不稳定,这些影响会被夜间呼吸阈值的降低所抵消,而夜间呼吸阈值的降低会使系统稳定。来自目前作者实验室在非肾衰竭人群中的先前报告22夜间通气阈值降低仅限于非PNOEC患者,夜间通气敏感性增加仅限于OSA患者。目前的研究结果与之前的一些研究一致,这些研究评估了昼夜节律对化学反射控制的影响,这些研究表明从晚上到早上代谢率下降46增加化学霜敏感性20.,但与之相反的是,呼吸阀值在晚上到早上增加21.不可能一夜之间决定有多少化学反射响应的变化在本研究由于肾功能衰竭,睡眠呼吸暂停或生理的影响,虽然正相关(r = 0.640, p = 0.014) AHI与低氧通气的敏感性在那些与AHI < 10事件·h-1(非呼吸暂停组)提示睡眠呼吸暂停对轻度呼吸暂停患者可能有一定影响。
该研究有一些应解决的限制。首先,在醒来的过程中进行化学屈服响应性的测量,并与睡眠期间进行的其他呼吸测量进行相关。当前作者承认,化学呼应力和睡眠发作之间的相互作用在睡眠呼吸暂停的发展中起着枢轴作用。然而,据信,在睡眠期间持续观察到的呼吸呼吸道控制改变的表现,因此有助于睡眠呼吸暂停的发病机制。其次,在个体之间,Chemoreflex响应性显着变化,这可能使得在受试者组之间难以找到显着差异。尽管测量中的这种固有的可变性,但本作者能够在不可能之间找到显着差异的事实,尽管测量中的这种固有的可变性,使当前的结果更加坚固。最后,目前的研究设计是横截面,因此不能在增强的化学屈光度响应性和睡眠呼吸暂停之间推断因果关系。然而,如前一段所述,据信,化学屈服性的变化不是OSA的结果,而且更有可能它们导致其发病机制。
总之,睡眠呼吸暂停症肾病患者在缺氧和高氧化条件下增加呼吸化学浓度对高腺炎的敏感性。这些数据表明中央和外围化学反应响应的敏感性增加。增加化学霜敏感性稳定性呼吸道控制,因此可能有助于睡眠呼吸暂停症患者肾病的发病机制。需要进一步的研究来确认这种患者群体中的化学富集敏感性和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的因果关系,目前作者预计将为新的治疗方案提供基础。
致谢
作者要感谢J. Gabor和S. Mahammed提供的技术援助,感谢S. Crombach、J. Zaltzman和R. Prasad在招募病人方面提供的帮助。
- 收到了2005年6月27日。
- 公认2006年2月14日。
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