摘要
本研究描述了一例感染HIV 1型和人类疱疹病毒8型的多中心Castleman病并发肺动脉高压(PAH)的病例。
治疗包括高活性抗逆转录病毒治疗,华法林,利尿剂,持续I.v.依前列醇和12个月的环磷酰胺脉冲。
患者的病情随着PAH的完全可逆性而显着改善,允许断奶I.v.epoprostenol疗法。5年后,Castleman病和PAH均未复发。这支持了炎症和逆转录病毒复制的控制可能是PAH的背景下的有趣的假设,使与病毒感染相关的炎症条件的过程复杂化。
总之,进一步的研究将有助于确定肺动脉高压的最佳抗炎治疗方案。
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的疾病,其特点是肺动脉阻力升高导致右心衰竭和死亡1.PAH可以是散发的、家族性的或与其他疾病相关的,包括结缔组织疾病、先天性系统-肺分流、门脉高压、HIV感染和食欲抑制剂暴露2.尽管目前的治疗方法无法治愈这种毁灭性疾病,但对PAH的治疗可以提高生存率3..多环芳烃完全可逆性的报道非常罕见,大多发生在活动性自身免疫性疾病的情况下,如使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗的系统性红斑狼疮4.
Castleman病是一种罕见的临床病理疾病,属于淋巴增生性疾病,并导致淋巴结肿大5,6.它可以分为两种形式:局部和多中心。局部疾病通常无症状或表现为孤立的肿大淋巴结。多中心Castleman病常导致弥漫性淋巴结肿大,常伴有肝脾肿大和全身表现(虚弱、体重减轻和发热)。Castleman病的定义是淋巴细胞性血管滤泡增生,通常与多克隆淋巴细胞增殖有关。卡斯曼病没有特异性的生物学标记。然而,在多中心型中,可观察到沉降率升高、贫血、血小板减少和多克隆高γ球蛋白血症5,6.多中心卡斯曼病与HIV感染有关7.选择局部形式的治疗是完全的手术切除,具有很强的治愈而不复发的可能性。对于多中心的形式,目前尚无治疗共识,但大多数作者推荐化疗。多中心型的预后较差,只有20%的病例能治愈5,6.
以前在HIV血清阴性患者中只有两例PAH和Castleman病的报告8.在本报告中,还描述了一例艾滋病毒感染患者的严重PAH和多中心Castleman病。该患者临床病程显著,经药物治疗(包括高活性抗逆转录病毒药物12环磷酰胺),PAH完全可逆I.v.脉冲和瞬态连续I.v.epoprostenol。
病例报告
1997年9月,一名31岁的女性在晕厥发作后被送入重症监护病房(Hôpital Antoine-Béclère, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, France)。自1988年以来,她就被认为感染了HIV-1病毒,可能是在输血后感染的。患者没有任何机会性感染史,也没有接受过任何抗逆转录病毒治疗。
入院时心电图显示窦性心动过速,右心室肥厚,右束支传导阻滞不完全。胸片显示心脏肥厚和肺动脉扩大。超声心动图发现肺动脉收缩压升高(Ppa)为11.97 kPa (90 mmHg),室间隔出现异常运动。临床检查发现纽约心脏协会(NYHA)功能性III级呼吸困难,右心衰竭和弥漫性淋巴结病征象。
胸部高分辨率计算机断层扫描显示肺动脉和心脏肿大,但胸部淋巴结没有肿大。肺通气灌注扫描正常,排除了肺血栓栓塞性疾病的可能诊断。右心导管诊断为严重肺动脉高压的平均水平Ppa肺动脉楔形压为1.06 kPa (8 mmHg),心脏指数下降(2.4 L·min)−1·M.−2;表1⇓;图1⇓).急性血管扩张剂挑战是阴性的(意味着0%Ppa通过口罩吸入10ppm一氧化氮10分钟后肺血管阻力增加1%)。6分钟步行距离(6MWD)为295米。
生物学分析发现多克隆高γ球蛋白血症(91.4 g·L)−1).CD4淋巴细胞计数为640 mm−3HIV-1病毒载量为4.9 log10.拷贝·ml.−1.腹部超声揭示了肝肿大和肾皮质髓质去分化。肝肾活组织检查显示疟原虫浸润和肾动脉透明度。弥漫性淋巴结肿大,多克隆高碱基血红蛋白血症和疟原虫浸润的结合在艾滋病毒患者中确定了多中心Castleman病的诊断,严重的PAH。人疱疹病毒8(HHV8)血清学使用裂解免疫素测定(HHV8免疫球蛋白G IFA; Biotrin,Dublin,Ireland)。
治疗包括高度活跃的抗逆转录病毒治疗(最初是AZT, 3TC,沙奎那韦,利托那韦,允许在3个月内完全控制病毒复制),华法林,利尿剂,持续I.v.依前列醇与卡斯曼病的特异性治疗,每月组成I.v.脉冲600 mg·m−2环磷酰胺。治疗3个月后,患者显著改善(NYHA功能II级,6MWD 440 m)。6个月时,患者病情临床和血流动力学恢复正常(NYHA功能分级I, 6MWD平均490 mPpa2.52 kPa (19 mmHg),正常心脏指数3.40 L·min−1·M.−2;图1⇑).10个月后,血流动力学和临床参数仍稳定,依前列醇逐渐断奶。再过6个月,血流动力学参数保持稳定(图1)⇑).12次环磷酰胺脉冲后,患者Castleman病完全缓解,骨髓造影正常。因此,停用环磷酰胺治疗。目前,ep前列醇脱机5年后,患者仍无症状,Castleman病和PAH均未复发。控制性超声心动图显示收缩压稳定Ppa4.65 kPa (35 mmHg),右心形态正常。
讨论
文献中已有两例多中心Castleman病患者PAH的报道8.这两个病例的艾滋病毒检测均呈阴性。第一例患者表现为严重的肺动脉高压和多中心疾病,但连续死于右心衰竭I.v.前列环素治疗和Castleman病完全缓解。第二例使用双内皮素受体拮抗剂波生坦的患者PAH改善,但Castleman病未完全缓解。本研究的患者值得注意的原因有两个:1)这是第一例多中心Castleman病并发PAH与HIV感染相关的病例;2)该患者经治疗后肺血流动力学完全正常化,包括高活性抗逆转录病毒药物,环磷酰胺12I.v.脉冲和瞬态连续I.v.epoprostenol。
PAH和Castleman病是两种罕见的疾病。之前的三个病例报告提出了有关这些疾病的几个假设。在Castleman病中,增生淋巴结的生发中心大量产生白介素(IL)-6,这是一种多功能的促炎细胞因子9.Castleman病的临床表现与血清IL-6水平密切相关,IL-6过量可解释高γ球蛋白血症和血清急性期蛋白水平升高9.确实,抗il -6受体抗体治疗后,多中心Castleman病的全身表现及其炎症生物学标志物均可缓解10.,11..IL-6也可能在血管生成中发挥作用,并可能在人以及肺动脉高压实验模型中发挥作用10.,12.,13..这些事实提出了IL-6成为PAH和Castleman病的常见致病因素。
此外,病毒的联系可以解释为什么这两种情况可能共存。事实上,HIV和HHV8已经被报道参与了PAH和Castleman病的病理生理学。HHV8是一种血管斜体病毒,与卡波西肉瘤和淋巴增生性疾病有关,包括hiv相关的Castleman病和原发性积液淋巴瘤。HHV8编码与人类细胞增殖、抗凋亡和血管生成相关基因同源的基因。病毒基因,如v-Cyclin或LANA-1诱导细胞周期基因的转录通过与Reatinoblastom蛋白的相互作用,释放基因调节蛋白,E2F14.,15..此外,HHV8基因能够通过抑制p53诱导的细胞凋亡(LANA-1)来阻止细胞凋亡。16.,抑制Fas诱导的细胞凋亡(V-FLIP)17.或抑制bax介导的病毒诱导的细胞凋亡(v-bcl2)18..
在多中心Castleman的疾病中,HHV8的遗传序列已被检测到60%的艾滋病毒感染患者,20-40%的HIV血清阴性病例19..此外,在hiv感染患者的多中心Castleman病中,HHV8病毒载量与临床症状、c反应蛋白和血浆IL-6浓度升高有很强的相关性20..在PAH中,HHV8抗原和基因序列已经发现在丛状的病变中提出了HHV8可以参与疾病的误导性血管生成特征的可能性21..事实上,最近已经证明HHV8能够产生一种IL-6的病毒同源物,这种同源物与人IL-6的许多生物活性相同,并通过诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达促进血管生成22.- - - - - -24..有趣的是,VEGF也参与了PAH的病理生物学25.,26..然而,最近对PAH患者血浆样本和肺组织的分析并不支持PAH和HHV8之间的联系27.- - - - - -30..因此,仍有必要提供其他信息来建立HHV8感染与PAH之间的真实联系。
目前的研究表明,多中心Castleman病和严重PAH都具有不寻常的完全可逆性,治疗方案包括强效免疫抑制剂(环磷酰胺),以及高效抗逆转录病毒治疗和持续治疗I.v.epoprostenol。需要进一步讨论每个疗法在这种异常患者结果中的各自作用。首先,Epoprostenol改善了PAH的血液力学和运动能力3..然而,血液动力学和临床改善远非完整。PAH患者的大队尚未报告患有血管扩张疗法断奶的PAH可逆性,包括特发性PAH和与艾滋病毒感染有关的PAH31.- - - - - -34..因此,建议NYHA功能III或IV级PAH患者接受终身血管扩张剂治疗3..其次,高活性抗逆转录病毒治疗可能对与HIV感染相关的PAH产生显著的临床和血流动力学影响33.,34..然而,这些阳性结果不足以逆转这种严重状况,并且认识到Nyha功能型III类或与HIV相关的PAH患者应接受组合的血管扩张治疗和高度活跃的抗逆转录病毒治疗3.,33.,35..最后,炎症机制似乎在人类多种起源的PAH中发挥了重要作用,如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织疾病、HIV感染或伴有多神经病变的浆细胞不全、器官肿大、内分泌病、M蛋白和皮肤改变(POEMS综合征)。36..有趣的是,一些伴有系统性红斑狼疮和POEMS综合征的严重PAH患者在皮质类固醇或免疫抑制治疗后得到了显著改善,强调了炎症与PAH患者子集的相关性4,37..本研究支持的假设是,炎症和逆转录病毒复制的控制可能是PAH的背景下感兴趣的,它使与HIV感染相关的炎症过程复杂化。
总之,进一步的研究将有助于确定肺动脉高压的最佳抗炎治疗方案。
- 收到了2004年11月23日。
- 接受2005年4月26日。
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