文摘
最近的研究表明,肺泡一氧化氮(NO)浓度是远的无创性检查肺部炎症。
当前的研究确定哮喘患者的肺泡不能测量浓度的不同程度,测试的假设有一个协会之间没有肺泡和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜酸性粒细胞计数并确定是否难治性哮喘的特点是提高肺泡浓度。最后,目前的作者评估了2周的强的松(30毫克的效果q.d。)肺泡浓度。
肺泡没有浓度可测量的和可重复的难治性哮喘患者。肺泡之间的正相关关系被发现没有浓度和BAL嗜酸性粒细胞计数而不是与支气管冲洗或痰嗜酸性粒细胞计数。难治性哮喘患者肺泡没有浓度增加(十亿分之7.1)相比,轻度到中度哮喘(十亿分之3.4)和正常对照组(3.4磅),减少与强的松治疗。
总之,这些发现支持了假设肺泡一氧化氮是远端气道炎症的测量和显示远端肺炎症存在于难治性哮喘。
难治性哮喘可以被定义为哮喘与吸入糖皮质激素不能令人满意地控制1。它存在于一个随机人口的5%的哮喘患者,大多数病人参加专家呼吸诊所。难治性哮喘患者遭受相当大的发病率和消费健康预算的很大一部分归功于哮喘管理,平均每六倍比轻度哮喘患者。美国胸科学会(ATS)1欧洲呼吸学会188bet官网地址2已经确定了研究难治性哮喘的机制作为一种重要的优先级。
一个有吸引力的难治性哮喘的发病机制假说是在远端肺炎症的存在,一个可能不是由吸入型皮质类固醇激素访问。事后剖析和支气管镜检查transbronchial活检研究显示肺泡炎症和小航空公司,尽管这些研究是不受控制的,所以不可能确定这个特性是耐火材料特有的哮喘3。
气道炎症可以测量无创测量痰嗜酸性粒细胞计数和单流呼出一氧化氮(NO)浓度,尽管这些测试是有限的抽样近端气道。然而,两室模型描述的肺没有生产4,5,可以用来计算肺泡的贡献没有呼出浓度。肺泡没有浓度升高条件与远端肺部炎症,如肺纤维化6和慢性阻塞性肺疾病7。与支气管不,肺泡不生产不降低哮喘患者吸入fluticasone表明它可能是来自一个网站不能访问吸入皮质类固醇治疗8。其他方法可能是有用的在远端肺发炎的评估包括支气管肺泡灌洗(BAL)9或transbronchial活组织检查10,虽然这些方法侵入性难治性哮喘患者和他们的应用程序是有限的。肺泡没有证明浓度与BAL嗜酸性阳离子蛋白浓度steroid-treated儿童过敏性哮喘11,但是否可以测量肺泡没有难治性哮喘患者,以及肺泡没有与其他测量远端炎症,是未知的。
目前作者没有决定是否可以测量肺泡浓度在难治性哮喘患者和检查可重复性。假设,肺泡浓度与远端肺发炎(反映在BAL嗜酸性粒细胞计数)和不增加肺泡浓度是难治性哮喘的特性进行了测试。最后,用口服糖皮质激素治疗的效果和高剂量吸入类固醇在肺泡浓度进行了调查。
方法
主题
连续参加困难的哮喘病人诊所Glenfield医院(莱斯特,英国)实现ATS难治性哮喘的标准1被邀请参加。目前研究还招募了志愿者轻度到中度哮喘患者和健康志愿者没有呼吸道症状和正常肺量测定法从目前作者的研究数据库和从当地广告。本研究由莱斯特和拉特兰伦理委员会批准。
所有受试者与哮喘症状符合下列哮喘和至少一个目标变量和/或气流阻塞气道高反应的措施:增加在一秒用力呼气量(FEV1)≥15%的吸入200μg舒喘灵后,流峰值振幅的百分之一意味着超过14天> 20%或醋甲胆碱挑衅浓度导致FEV下降了20%1(电脑20.)< 8 mg·毫升−1。难治性哮喘的诊断根据at标准,除了吸入皮质类固醇的剂量,这是增加≥2000μg倍氯米松·天−1反映在英国使用高剂量的实践;患者至少有一个主要标准和两个次要标准难治性哮喘。被诊断为中度哮喘如果没有主要,最高一个小标准诊断难治性哮喘了,患者< 2000μg倍氯米松当量。轻度哮喘分为那些病人服用β2受体激动剂没有小或难治性哮喘的主要标准。
评估治疗的一致性是好的完美的难治性哮喘患者1。目前作者的评估是基于测量血清强的松,皮质醇和茶碱浓度,住处的评估咨询药剂师和初级保健处方记录分析和收集问题。患者感觉症状并存状况由于不受控制的,如鼻炎和gastro-oesophageal返流性疾病,被排除在研究之外。
协议
呼出浓度为10,30、50、100和200毫升·s−1使用在线化学发光分析仪(NIOX;Aerocrine,斯德哥尔摩,瑞典)之前其他测量。肺量测定法测定使用滚动密封肺活量计(肺机能图,女仆莫顿,英国)。醋甲胆碱电脑20.测量使用潮汐呼吸方法,加倍剂量吸入乙酰甲胆碱吸入尽管赖特的nebuliser(罗克森蒙特利尔,加拿大)如前所述12。哮喘控制评估使用杜松哮喘控制分数13。痰诱导了如前所述14。评估可重复性,25个随机选择的对象被邀请的重复测量肺泡浓度2周后。
难治性哮喘患者临床理由要求增加抗炎药物,定义为一个杜松哮喘控制分数> 1.57和/或痰嗜酸性粒细胞计数> 3%,口服皮质类固醇治疗启动或一倍的吸入皮质类固醇和被邀请的重复测量肺泡浓度≥2周后。
所有科目有轻度哮喘不吸入糖皮质激素接受fibreoptic支气管镜检查和平衡至少2周后初步评估。一个20毫升整除的温暖无菌生理盐水被灌输到支气管肌和吸气;这是洗样品分析。三个连续的样本60毫升暖无菌生理盐水被灌输到中间叶支气管,然后吸气;分析了这些样品的混合吸入BAL流体。吸入物是48μm纱布过滤(Sefar有限公司、埋葬、英国)和稀释至细胞浓度为0.5×106细胞·毫升−1。Cytospins是用75μL送气音和沾染了罗曼诺夫染色计数之前,一个人盲目的实验对象的细节。嗜酸性粒细胞数量≥400炎症细胞的百分比计算。
分析
肺泡没有浓度计算出每个病人使用非线性模型由Silkoff描述等。5。简而言之,没有呼出和呼出流被用来解决以下非线性方程在这个方程,CE的呼出浓度不,CW是气道壁的浓度不,D没有的扩散常数是不,V呼气流量和C吗ALV呢在肺泡浓度。最大支气管没有使用一个线性方法计算输出被Tsoukias和乔治4,没有输出策划对拦截记录为最大呼气流量和支气管没有输出。重复性使用组内相关系数和评估sd内的主题sd。
Kolmogorov-Smirnov正常测试之前进行测试数据的分布分析。肺泡没有浓度正态分布和对比组都用单向方差分析和独立样本t。肺泡没有浓度前后口服类固醇或双剂量吸入类固醇和配对t检验进行比较。总免疫球蛋白E,呼出浓度,最大支气管没有产出和痰,BAL嗜酸性粒细胞计数是分布式和对数正态分布,因此,对数转换之前分析;0.1被分配到的测量值为0。相关性是评估使用皮尔逊积矩相关系数。
结果
病人信息表1中给出⇓。难治性哮喘患者FEV明显降低1预计(平均62%的比例与94.2%,平均差32.2%(95%可信区间(CI): 24.2 - -40.2);p < 0.001), FEV1/用力肺活量比值(平均69%与78%;平均差9.0(95%置信区间:3.6—-12.5);比轻度到中度哮喘患者p < 0.01)。痰嗜酸性粒细胞计数之间没有明显差异,单流浓度,最大支气管哮喘组之间没有输出或其他测量变量(如表1⇓)。
肺泡浓度测量是不可能的在所有的病人和控制和可重复的(组内相关系数= 0.95,在主题sd= 0.25)。
之间存在着正相关BAL嗜酸性粒细胞计数和肺泡浓度轻度哮喘患者(r = 0.79, p = 0.006;图1一个⇓),但没有肺泡和支气管冲洗嗜酸性粒细胞计数之间的关系在这一组不显著(r = 0.6, p = 0.07;图1 b⇓)。相比之下,积极联系单流没有和支气管冲洗嗜酸性粒细胞计数(r = 0.69, p = 0.027;图1 c⇓),但没有单流之间的联系和BAL嗜酸性粒细胞计数(r = 0.25, p = 0.49;图1 d⇓)。同样,支气管没有产量呈正相关,支气管冲洗嗜酸性粒细胞计数(r = 0.71, p = 0.022),但不是BAL嗜酸性粒细胞计数(r = 0.1, p = 0.76)。痰液嗜酸性粒细胞计数呈正相关,单流没有(r = 0.7, p = 0.02)和支气管没有(r = 0.82, p = 0.004),但没有肺泡(r = 0.2, p = 0.6)。
均值±扫描电镜肺泡没有浓度为7.1±0.70磅的难治性哮喘组,3.4±0.46磅的轻度到中度哮喘组和正常对照组十亿分之3.4±0.38 (p < 0.001)。肺泡之间没有浓度有显著差异难治性哮喘和正常对照组(区别十亿分之3.7(95%置信区间:1.59—-5.83);不同p = 0.001)和轻度到中度哮喘(十亿分之3.7(95%置信区间:2.0—-5.4);p < 0.001)但不正常对照组和轻度到中度哮喘之间(图2所示⇓)。
在轻度到中度哮喘组没有区别在肺泡之间没有浓度类固醇天真和吸入类固醇治疗组(十亿分之3.6与十亿分之3.4;p = 0.82)。在难治性哮喘组没有显著差异在肺泡的浓度没有受试者接受口服皮质类固醇和那些没有。没有肺泡之间的关系没有使用吸入皮质类固醇的剂量或类型,在肺泡之间没有浓度无显著差异嗜酸性和noneosinophilic哮喘与杜松哮喘控制分数也没有关系。没有差别在肺泡浓度对难治性哮喘组内组间,根据定义的难治性哮喘的最突出的次要特征。之间存在弱负相关肺泡浓度和post-bronchodilator FEV1%预测(r =−0.28;p = 0.017)。
肺泡的基线浓度没有显著不同的患者口服皮质类固醇(意思是十亿分之7.9)比那些收到一倍剂量吸入激素(意思是十亿分之7.5,平均差0.4(95%置信区间CI:−3.9 - -2.5);p = 0.65)。其他基线特征相似(表2所示⇓)。口服糖皮质激素治疗导致肺泡浓度没有显著减少(十亿分之7.9 - -3.6,平均差4.3(95%置信区间:1.3—-7.4);p = 0.002),而两倍的剂量吸入糖皮质激素并没有导致减少(十亿分之7.5 - -8.0,平均差−0.6(95%置信区间CI: 3.2−2);p = 0.62;图3⇓)。肺泡浓度没有变化的差异两治疗组之间均有显著(平均差5.0(95%置信区间:1.0—-5.0);p = 0.034)。
讨论
目前的研究发现,测量牙槽没有集中在难治性哮喘患者是可行的,结果是可重复/ 2周。比支气管肺泡浓度没有关联更紧密地与BAL洗细胞嗜酸性粒细胞计数,而相反的是真的单身流没有浓度。支气管不输出,没有流量,也与痰和支气管洗嗜酸性粒细胞计数而不是BAL细胞。增加肺泡在难治性哮喘患者没有被认为已经接受大剂量吸入类固醇。最后,两周口服强的松,但不是一个月的双吸入皮质类固醇的剂量,降低肺泡没有浓度在治疗的病人需要升压。这些发现支持当前肺泡没有作者的假设是一个测量远端肺的炎症和一致认为难治性哮喘与远端肺发炎。目前的研究表明,这个网站对口腔炎症但不吸入糖皮质激素。
支气管镜检查和平衡是一个相对入侵过程,因此本研究仅限于研究肺泡之间的关系没有,BAL嗜酸性粒细胞轻度哮喘。肺泡没有正常浓度在这个人口和有限inter-individual可变性肺泡没有浓度。尽管有这些限制,肺泡之间有很强的正相关关系没有发现和BAL嗜酸性粒细胞计数而不是与支气管洗嗜酸性粒细胞。针对单一流相反的是真的没有和支气管没有输出。先前的研究强调了弱BAL和痰液细胞数量之间的关系,并认为这是由于抽样不同的隔间,BAL访问远端肺和痰近端气道9。当前作者发现BAL嗜酸性粒细胞之间有很强的正相关关系和肺泡没有先前的观察患儿哮喘,肺泡和矿山项目相关不得因此一致认为提高肺泡没有反映在远端肺嗜酸性粒细胞的炎症反应。
当前作者显示肺泡难治性哮喘患者没有浓度高于正常对照组和轻度到中度哮喘患者。在近端气道炎症没有区别评估痰嗜酸性粒细胞计数、单流没有浓度或支气管没有输出,这意味着肺泡没有浓度的差异是由于不同站点而不是降低气道反应的强度。夜间喘息报道了类似的患者比例在所有哮喘组当前作者的结果不太可能是由于夜间哮喘的患病率的差异,是一种与肺泡浓度不高有关15。同样,没有哮喘控制之间的关系,评估使用杜松哮喘控制得分,在采样和肺泡浓度,表明远端气道炎症发生在病人需要吸入高剂量的类固醇或口服类固醇来达到控制他们的症状,以及不受控制的哮喘患者。
远端肺内炎症的存在显示吸入激素抵抗的可能机制,难治性哮喘的特征,因为远端肺吸入糖皮质激素可能不是访问优先沉积在更大的航空公司16。远端肺部炎症的概念是不支持修改吸入糖皮质激素的存在高肺泡没有服用高剂量吸入糖皮质激素的患者,早期研究中,轻度到中度哮喘,表明吸入fluticasone不能减少肺泡8。进一步支持这一观点,证据表明即使是肺泡没有浓度升高不能修改吸入型皮质类固醇激素来自当前作者观察到双剂量吸入激素没有减少肺泡浓度。相比之下,口服强的松显著降低肺泡。这个发现是肺泡没有明显暗示着集中反映了一个网站,炎症可以访问系统但不吸入糖皮质激素。
当前的调查的一个重要限制口头和吸入糖皮质激素对肺泡浓度是病人不是随机不同的治疗和干预措施没有安慰剂对照。然而,病人强的松或高剂量吸入糖皮质激素有类似的预处理特征所以目前发现不太可能有偏见的疾病严重程度的差异。目前作者还怀疑肺泡与强的松浓度的降低是由于回归到平均水平,因为类似的减少均与高剂量吸入类固醇。然而,目前作者认识到进一步的随机安慰剂对照研究需要调查口腔吸入型皮质类固醇激素的影响在肺泡浓度没有从目前的研究结果可以被视为权威。
人们日益认识到,难治性哮喘是一种异构的疾病1,2。有研究指出在一些病人noneosinophilic病理学的存在17。其他人已经确定了固定的气流阻塞18复发或恶化14表型一样重要。隐式定义的概念,哮喘控制无法实现与吸入糖皮质激素或高剂量治疗是必需的1,2。在当前人口增加肺泡没有浓度似乎是患者的一个功能不同的难治性哮喘的诊断标准,也许一致认为远端肺炎是一种常见的特性在不同类型的难治性哮喘。然而,当前作者认识到,当前的研究来识别不同的力量是有限的,进一步的工作是需要调查这个重要的问题。一个有趣的观察是post-bronchodilator FEV之间显著相关1和肺泡浓度,表明远端肺发炎可能参与固定气流阻塞在哮喘的发展。
总之,这项初步研究表明肺泡一氧化氮是一种潜在有用的技术调查的作用远端肺哮喘等呼吸道疾病的炎症。研究结果符合的存在远端肺在难治性哮喘炎症和表明,嗜酸性粒细胞的炎症反应在这个网站可能与吸入而不是系统性皮质类固醇阻力。
确认
作者要感谢w•蒙泰罗染色并计数cytospins BAL和支气管冲洗。
- 收到了2004年11月19日。
- 接受2005年3月11日。
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