文摘
闭塞性细支气管炎综合征(BOS)仍然是肺移植后发病率和死亡率的主要原因。与BOS接受者,标记需要预测肺功能的下降。纵向研究的目的是确定是否呼出一氧化氮分数(F伊诺)测量提供有用的信息识别不稳定患者BOS从那些稳定的BOS。
14个月期间,145年F伊诺测量进行了50个肺移植受者。其中,16和BOS接受者(32F伊诺测量)进行分析。为每一个F伊诺测量,根据患者分为三组一秒钟用力呼气量下降(FEV1)在接下来的6个月:1)稳定BOS免费;2)稳定BOS (FEV下降1< 5%);和3)不稳定的BOS (FEV下降1≥15%)。
的意思是F伊诺不稳定的患者BOS的价格相比显著增加稳定BOS-free病人(18.4±5.7与9.7±3.7磅),患者稳定的BOS (18.4±5.7与十亿分之9.7±3.3)。
目前的研究表明,在闭塞性细支气管炎综合征患者,提高呼出一氧化氮分数可以预测长期随访期间的发展令人担忧的功能障碍。
虽然现在肺移植是治疗终末期患者建立肺病、肺移植受者的长期功能状态和生存仍受限于闭塞性细支气管炎综合征的发生(BOS)。BOS被定义为不可逆的进步气道阻塞的临床综合征的存在引起的肺同种异体移植物闭塞的细支气管炎。这被认为是一种慢性排斥反应,发展> 50%的肺移植受者移植后3年1晚期移植失败的最常见原因。BOS的早期检测和治疗似乎是最重要的因素,可能允许稳定患者的肺功能的BOS,更好的生存以来报道患者低BOS阶段2。此外,一旦建立了BOS,另一个临床的挑战是确定一个适当的水平的免疫抑制,使肺功能不稳定由于明显的免疫抑制过度的感染风险。在这方面,没有标记,可以预测BOS的不同的功能模式。这些模式包括肺功能迅速流失,缓慢进展或间歇性的损失函数,具有悠久高原期,肺功能是稳定的3,4。因此,需要新的工具来监测肺移植,特别是免疫并发症。
一氧化氮(NO)与呼吸道疾病的病理生理学5。诱导的upregulation形式没有合酶(间接宾语)在气道上皮细胞与增加产量和长时间释放6。没有在呼出的气息的分数(F伊诺)已被证明是相关的水平没有发现下呼吸道7。和健康者相比,F伊诺增加与气道炎症相关的疾病,如哮喘或呼吸系统感染8,9。它也被发现,没有水平较高fibrosing肺病患者与疾病活动增加有关10或亚临床炎症11,同样的更高级的fibrosing肺病患者表现出正常水平11。
因此,有越来越多的兴趣F伊诺作为一个非侵入性肺移植术后气道炎症的标志。特别是,它最近被证明肺移植受者和BOS展览增加了F伊诺而稳定的肺移植患者和健康不吸烟的控制12- - - - - -14,这F伊诺BOS可能有助于早期诊断15。
作为fibrosing肺部疾病的建议10,11,提出在目前的研究中患者的气道炎症活动不稳定BOS将导致增加伊诺表达式和随后的增加F伊诺,这将是表达下调炎症阶段一旦被BOS纤维化患者的稳定。在这方面,的临床效用F伊诺测量是评估在肺移植受者BOS Beaujon医院随访(克里希、法国)在14个月期间。目前的临床研究的目的是确定F伊诺测量提供有用的信息识别不稳定患者BOS从那些稳定的BOS。
方法
研究人群
2001年11月至2002年12月,肺移植受者生存在移植后6个月都有资格来记录的F伊诺。F伊诺执行测量:1)在每个例程后续动态收件人,和2)的呼吸道并发症。
在研究期间,F伊诺测定50例(11双肺(双边肺移植(BLT))和39单侧肺(单肺移植(SLT))移植受者),移植后在中值时间600天(范围180 - 4400天)。的平均数量F伊诺每个病人测量三(范围1 - 6)。每个病人随访≥6个月后最后一次F伊诺测量。移植前诊断肺气肿有或没有α1抗胰蛋白酶缺乏症(n = 22)、特发性肺纤维化(n = 13),囊性纤维化和其他bronchiectatic疾病(n = 5),和其他呼吸系统疾病(n = 10)。
免疫抑制
环孢菌素A(槽水平的免疫抑制方案包括200 - 300 ng·毫升−1前3个月,之后根据时间肺移植术后肾功能),硫唑嘌呤(1 - 2毫克公斤−1·天−1)和强的松(≥7.5 mg·−1)。静脉注射甲基强的松龙在500毫克的剂量手术移植再灌注前,0.5毫克公斤−1·天−1之后第二天,取而代之的是口服强的松,逐步锥形·0.1毫克公斤−1·天−1后12周。兔子antithymocyte球蛋白诱导治疗了术后期间(1.5 mg·kg−1·天−1为3天)只有在患者没有巨细胞病毒(CMV)失配。
肺移植协议
在每个例程访问(至少每3个月),或者,在肺部并发症的情况下,肺功能测试(在一秒用力呼气量(FEV1)和肺活量)按照标准化执行美国胸科学会指南≥1小时前F伊诺测量记录。Fibreoptic支气管镜检查和支气管肺泡灌洗(BAL)和transbronchial活检(TBB)仅进行了测定临床、生理或影像学变化。BAL标本培养测定(包括细菌的存在诺卡氏菌属、放线菌、军团菌和分枝杆菌),病毒与免疫荧光检测呼吸道病毒和文化(CMV)和真菌(包括曲霉属真菌spp)。TBB标本都被同样的病理学家和急性排斥组织学分级根据Yousem提出的系统等。16。后一集的急性排斥反应的定义通过TBB组织学证实。急性排斥反应是处理日常注入甲基强的松龙(1 g静脉注射)3天,其次是强的松(1毫克公斤−1·天−1),锥形维持剂量超过3周。抗急性排斥反应是治疗兔antithymocyte球蛋白(2.5 mg·公斤−1·天−15天)。BOS定义根据修改后的分类系统的国际社会对心脏和肺移植4。根据这一分类,潜在BOS (BOS 0-p)被定义为FEV下降10 - 19%1从基线4。BOS地位是确定与重复的肺功能测试至少每3个月后移植。
诊断分类
分析了患者的临床结果在6个月之后F伊诺测量。为每一个F伊诺测量,病人被医生被分配到以下类别的F伊诺结果。
组1:稳定病人免费BOS
第1组患者无任何急性肺并发症在1个月之前或之后F伊诺测量,没有慢性肺部并发症的时候F伊诺测量在研究期间。
组2:稳定的BOS
2组患者与建立BOS (≥BOS 1)的时候F伊诺测量,不受任何急性并发症(急性排斥、淋巴细胞性细支气管炎和感染)在前一个月,并保留稳定的肺功能≥6个月后的日期F伊诺测量。肺功能被认为是稳定的如果FEV的损失1< 5%在接下来的6个月。
第三组:不稳定的BOS
患者分为不稳定的情况:1)一个初始对应肺功能下降的第一诊断建立BOS (BOS 1)的日期F伊诺测量,或至少2)潜在BOS (> BOS 0-p)的时候F伊诺与后续测量肺功能下降在接下来的3个月,导致建立BOS (≥BOS 1)。除了一个病人(2号;表1⇓),病人分类是不稳定的BOS显示,FEV分数降低1(表示为前基线FEV最高的百分比减少1不是由于其他原因(排除感染、急性排斥和吻合口并发症))≥15% 3-6-month期间F伊诺测量。病人没有。2(表1⇓)缺乏功能数据,但是经历了连续功能下降归因于BOS死前的进展证实闭塞的细支气管炎解剖和,因此,包括在这一组。
分析F伊诺测量从受者表现出积极感染被排除在外由于已知的感染效果F伊诺9。积极感染被诊断的基础上:1)临床、放射学和/或生理恶化;2)隔离临床相关的有机体BAL流体文化;3)抗生素治疗导致完全康复,回到患病肺功能;4)其他并发在适当的时候TBB诊断排除。简单的殖民化是诊断的基础上:1)光的微生物增长BAL流体文化;2)在肺功能稳定的情况下,病人没有收到任何新的抗菌治疗,和没有不良后遗症;和3)在肺功能恶化的情况下,并行诊断急性排斥反应等,淋巴细胞性细支气管炎或不稳定的BOS成立,和抗生素治疗,如果管理,没有影响肺功能恶化。
分析F伊诺测量从可逆移植物功能障碍患者(急性排斥反应或淋巴细胞性细支气管炎)测量的日期也被排除在外。对于那些活跃的患者感染或可逆的移植物功能障碍,没有F伊诺测量后3个月内进行急性事件。
相比较而言,F伊诺测量使用相同的标准化方法执行也记录在21日健康不吸烟控制志愿者没有哮喘或过敏性鼻炎的历史上的上、下呼吸道症状和自由一天的测试。
呼出一氧化氮分数测量
没有测量使用快速线性响应化学发光分析仪(280 b;美国西弗斯,博尔德公司)检测极限较低的∼1磅,0.2秒的响应时间(0 - 95%上升时间)。每次测量前,两点校准使用医疗级执行没有(法国液化空气集团、利迈河、法国)的浓度0磅(高纯气体氮;法国液化空气集团)和45 ppm。次呼吸没有测量,受试者被要求坐着慢慢呼气管通过一条狭窄的肺活量能经受考验和录音的呼出十亿分之几没有水平。因为没有浓度是高度依赖流动,一个恒定的流速(50 mL·s−1)维护与固定电阻17,18。病人的目标持续正压嘴12 - 13而言不啻2O,这封闭的菌膜,防止鼻没有污染19。重复这个过程,直到三个技术上可接受的测量记录结束时呼气,即。三个F伊诺同意在平均值的10%。F伊诺计算这三个值的意思吗17。
统计分析
提出了连续数据均值±sd和分类数据数量和比例。稳定BOS-free组分析为了建立正常的价值观和组内相关系数。置信区间的组内使用引导重采样系数测定。随机效应模型建立考虑到重复F伊诺在每个病人测量。假定值调整为多个比较使用矫正人员校正报告。
结果
共有50个肺移植受者参加评审,和145年F伊诺进行了测量。34例(92F伊诺测量)没有经验不可逆肺功能障碍在整个研究期间(稳定BOS-free病人)。16个病人表现出不可逆的肺功能障碍和被诊断出患有BOS。其中,七BOS保留稳定患者肺功能在整个研究中,六个病人表现出不稳定的BOS和其他三名患者两组先后分类(不稳定,然后稳定的BOS)在研究期间。因此,在分析10例患者稳定的BOS集团(19F伊诺测量),9个不稳定的BOS组(13F伊诺测量)。
剩下的21F伊诺测量被排除在分析由于诊断的活动感染(17F伊诺测量从15人)或可逆的移植物功能障碍(4F伊诺测量两个A2级患者拒绝和两个患者淋巴细胞性细支气管炎)的日期F伊诺测量。
落下帷幕了七的9名患者不稳定时弄错F伊诺测量,因为最初的肺功能下降。在5的情况下,没有孤立的有机体。在其他两个病人,简单的殖民化铜绿假单胞菌(6号;表1⇑),两铜绿假单胞菌和来自烟曲霉属真菌(1号;表1⇑)被诊断。
的F伊诺测量不同组织如图1所示⇓。的范围F伊诺稳定BOS-free患者(n = 34)为3.3十亿分之-18.7(±意思sd十亿分之9.7±3.7)。的重现性F伊诺测量是好的,一个组内相关系数为0.71(95%可信区间(CI) 0.45 - -0.86)在27 BOS-free稳定患者的一组中有两个测量,和一个组内相关系数为0.64 (95% CI 0.39 - -0.78)在14个稳定BOS-free患者三个测量。的意思是F伊诺在这个稳定BOS-free组与对照组相似(9.7±3.7与分别为9.6±2.9磅;p =ns),类似于稳定BOS组(9.7±3.7与9.7±3.3磅;平均差0.02 (95% CI 3.10 - -3.19);p = 0.99)。与稳定BOS-free患者相比,平均值的F伊诺不稳定的患者显著增加BOS(9.7±3.7吗与分别为18.4±5.7磅;平均差8.7 (95% CI 6.4 - -11.1);p < 0.001;图1⇓)。使用一个F伊诺15磅的截止值的敏感性,特异性,阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV)的意思F伊诺在识别不稳定患者BOS从稳定BOS-free患者77人,91人,分别为93%和70。三个34稳定BOS-free病人表现出的意思F伊诺> 15磅,没有开发期间BOS≥9个月的随访。
此外,为了评估潜在的偏见由于本机的存在肺的准确性F伊诺测量,意思是F伊诺相比也经历了SLT的患者与那些经历了BLT在每个诊断类别(无花果。1⇑)。没有观察到显著差异根据每组的手术(12.9±0.67与分别为11.7±1.10磅;p = 0.31)。
F伊诺结果患者BOS开发,包括稳定的患者(n = 10)和不稳定BOS (n = 9),分别在图2所示⇓。的意思是F伊诺不稳定患者的BOS是十亿分之18.4±5.7,显著高于那些稳定的BOS(9.7±3.3磅;平均差8.7 (95% CI 6.1 - -9.3);p < 0.001)。每组(稳定和不稳定BOS)细分根据BOS年级(BOS 1和BOS 2/3)的日期F伊诺测量。在稳定和不稳定BOS组无显著差异F伊诺观察患者之间BOS 1和BOS 2/3(图2⇓)。
患者的临床数据不稳定的和稳定的BOS详细刊登在表1所示⇑和2⇓。在6个月期间F伊诺测量、八的九不稳定患者显示BOS FEV的分数降低1≥15%(表示为前基线FEV最高的百分比减少1),增加BOS阶段尽管变更与脉冲类固醇免疫抑制,antithymocyte球蛋白和/或环孢菌素A /绝大多数患者他克莫司转换。在最后的病人,已经在BOS 3中,进步观察呼吸衰竭,最终死亡由于BOS的进展。相比之下,患者分为有稳定的BOS保留FEV稳定1在6个月之后F伊诺测量,不需要免疫抑制方案在此期间的变更。
把一个F伊诺15磅的截止值的敏感性,特异性,PPV和NPV的意思F伊诺检测不稳定77年每个病人BOS BOS, 100年分别为83%和100。使用相同的截止值,灵敏度、特异性、PPV和NPVF伊诺测量采取独立检测不稳定BOS是69年,89年分别为80%和81 (32F伊诺测量19患者分为有稳定或不稳定的BOS)。
没有显著的相关性F伊诺和强的松的剂量(r =−0.18;p = 0.2),血清环孢菌素浓度(r =−0.2;p = 0.1)或他克莫司槽水平(r =−0.01;p = 0.95)。平均日剂量的类固醇在每组的患者没有明显不同的三组(11.7±7.4(组1),8.6±3.0(组2)和9.3±5.9(组3)mg·−1;p =ns)。
讨论
的临床效用F伊诺后续的测量在预测功能结果和BOS肺移植受者评估。这是第一次观察到F伊诺测量重现在BOS-free稳定患者肺功能随着时间的推移,由于组内相关系数高。因此,测量F伊诺显示小日常变化当受试者临床稳定。与稳定BOS-free患者相比,高的值F伊诺观察患者的不稳定的BOS。使用一个F伊诺15磅的截止值,均值F伊诺显示相对较好的特异性(91%)和净现值(93%)的歧视不稳定患者BOS稳定BOS-free病人;然而,仍有三个假阳性患者34稳定BOS-free患者。这三个病人随访期间没有出现BOS(≥9个月),无呼吸道症状并没有哮喘的历史。现在的作者可以提供高没有明确的解释F伊诺在这三个稳定BOS-free病人和只能认为他们代表重叠的水平。
BOS患者中,高的值F伊诺观察只有在BOS不稳定的情况下,影响肺功能下降的患者经历了几个月之后吗F伊诺测量。相比之下,接受者稳定BOS显示相似F伊诺测量稳定BOS-free接受者。这表明,F伊诺测量可以提供有用的信息从那些歧视不稳定患者BOS BOS稳定。此外,高F伊诺不稳定患者BOS被发现在那些早期疾病(BOS 1)和那些更高级的疾病(BOS 2/3)。相反,缺乏升高F伊诺观察患者稳定BOS独立于BOS阶段(BOS 1或BOS 2/3)。在其他临床肺移植研究,提高F伊诺值被发现在BOS患者12,13,15,20.有趣的是,F伊诺往往是更高的临床恶化在最近的那些13,15,20.或患者的早期疾病,即。BOS 112。在肺移植受者的前瞻性研究自由的BOS包容,Verleden和同事15,20.发现增加F伊诺值患者BOS (BOS 0-p或BOS 1), FEV下降1在随访中。在肺移植受者的横断面研究,F伊诺值增加BOS组作为一个整体,但是有一种趋势表明最高水平被发现的病人显示最近的临床恶化13。另一个横断面研究发现增加F伊诺早期患者疾病(BOS 1),但这增加了疾病的更高级的阶段,即。BOS 2/312。目前发现按照研究的结果显示了F伊诺在肺移植受者,他们经历了一个不可逆的肺功能下降,包括患者发展BOS15,20.或不稳定的BOS13。相反,目前的数据是与费舍尔的研究等。12,自F伊诺不稳定患者BOS观察BOS阶段在目前研究的独立。在费雪的研究等。12,病人是不稳定或不稳定的BOS,分类,这一事实可以解释这些相互矛盾的结果。为了解释观察F伊诺只有在不稳定患者BOS那些BOS,可以提出,连续时间的炎症活动发生在患者的气道BOS随着时间的推移,从而增加了伊诺表达式,随后增加呼出没有水平,这可能是下调炎症阶段时被纤维化所取代。这可能反映了不同的功能模式已经在这些病人描述3。事实上,FEV快速下降1其次是自发或治疗过程中介导肺功能的稳定BOS吗3。在这方面,没有标记,可以预测BOS的不同的功能模式。目前的研究结果表明,F伊诺可能有助于稳定从而排除明显的免疫抑制患者的BOS和预测早期肺功能的后续损失与不稳定的BOS,需要免疫抑制的早期改变为了阻碍BOS的进展。然而,问题出现了,医生应该做什么在临床实践之前稳定患者BOS展览增加了F伊诺。增加F伊诺值也观察到患者的呼吸道感染9和相互矛盾的数据在肺移植受者已报告显示急性排斥反应12,13,21。由于这些原因,似乎谨慎的先排除这种可逆的移植失败的原因之前适当解释F伊诺。
测量F伊诺SLT收件人可能会引入一些偏见到目前的结果,因为它可以提出,本机肺对测量有影响F伊诺SLT之后。尽管如此,它最近被证明没有显著差异F伊诺SLT和BLT接受者之间,在病情稳定或在慢性排斥反应14。这表明本机肺的影响可以忽略不计。目前的结果都和这些数据一致,因为移植过程(SLT)与BLT)没有影响F伊诺,这表明,尽管这种潜在的问题,目前的结果是有效的。
自伊诺很对糖皮质激素敏感,每日剂量的类固醇也是一个潜在的偏见的来源F伊诺测量。然而,没有发现显著差异在不同群体之间的平均日剂量的类固醇,也没有关系F伊诺观察和强的松的剂量。
虽然F伊诺也增加了传染病发作期间,这似乎无关紧要的在目前的研究中,由于每个的排斥F伊诺测量从一个活跃的患者感染的时候测量9。
总之,目前的研究表明,在肺移植受者与闭塞性细支气管炎综合征甚至建立潜在的闭塞性细支气管炎综合征,提高呼出一氧化氮分数似乎表明令人担忧的发展功能障碍在随访中。虽然需要进一步的研究,测量呼出一氧化氮分数,作为非侵入性标记,可能代表一个新工具指导免疫抑制剂治疗闭塞性细支气管炎综合征患者。
- 收到了2004年5月12日。
- 接受2004年12月10日。
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