摘要
伊洛前列素是一种血浆半衰期延长的前列环素类似物,在慢性肺动脉高压中有有益作用,而在急性肺损伤(ALI)中的作用尚不清楚。本研究旨在评价伊洛前列素在实验性ALI中的心肺作用。
18头猪经反复灌洗肺诱导ALI。动物被随机分为对照组,注射。或吸入伊洛前列素15分钟。在伊洛前列素应用结束及1、2 h后测量血流动力学、气体交换和通气灌注分布。
从短期来看,两者都有注射。吸入伊洛前列素可显著降低肺动脉压,对气体交换和全身血流动力学无明显影响。在1和2小时后,肺动脉高压的降低不再存在。作为长期影响,吸入,但不是注射。治疗后1和2 h,伊洛前列素可减少肺分流,显著改善气体交换。
综上所述,单次应用伊洛前列素显示短期肺血管舒张,无其他主要心肺作用。然而,吸入伊洛前列素可改善气体交换,长期效果是肺分流减少,可能是肺水肿形成减少的结果。
急性肺损伤(ALI)的定义是由通气灌注(V一个/问’)不匹配,主要表现为肺不张区肺内分流。此外,低氧肺血管收缩和肺微血管广泛闭塞可引起肺动脉高压1.
吸入短效血管扩张剂,如一氧化氮(NO)或前列环素(即。前列腺素我2(PGI2),可减少肺内分流,改善氧合,降低选择性肺血管舒张所致ALI的肺动脉高压2,3..尽管随机对照试验未能显示改善的结果4- - - - - -7在美国,吸入性血管扩张剂仍被推荐为严重低氧血症和肺动脉高压的抢救治疗8.然而,短效血管扩张剂必须持续使用,突然停药甚至可能会由于反弹现象而增加肺动脉压9,10.
伊洛前列素是一种前列环素类似物,其血浆半衰期延长至20-30分钟11,12,已成功地诱导不同来源的慢性肺动脉高压患者延长肺动脉压力的降低注射。13- - - - - -15或吸入的12,16,17管理。相比之下,伊洛前列素在ALI中的作用直到最近才被发现。
在ALI中,与短效血管扩张剂相比,伊洛前列素的使用可能是有利的,因为在不需要持续使用的情况下,肺血管舒张时间延长,且有反弹现象的风险。相反,非选择性的肺和全身血管扩张可能损害气体交换并引起全身低血压。
本研究是为了调查注射。吸入伊洛前列素对血流动力学,气体交换和V一个/问的分布。
材料和方法
动物的准备
适当的地方政府机构批准了实验方案,研究是根据赫尔辛基公约使用和照顾动物进行的。
共18头母猪,体重29.8±1.9 kg(平均±1.9 kg)sd)被纳入研究。一位兽医检查了所有的动物,以排除任何预先存在的疾病。
肌注氮杂aperone (5-7 mg·kg)−1)和阿托品(0.01 mg·kg)−1)于麻醉开始前1小时给予。用硫喷妥钠(5 mg·kg)诱导麻醉−1),持续输注硫喷妥钠(6-10 mg·kg)维持−1·h−1)、芬太尼(0.1µg·kg−1·敏−1)和潘库溴铵(4-5 g·kg)−1·敏−1).所有动物均平卧位,气管插管,机械通气(伺服900呼吸机;西门子Elema,隆德,瑞典)。以25次·min的呼吸频率进行通气−1,呼气末正压为10mmhg,吸气与呼气的比例为1:1。潮气量为8ml·kg−1以体重为指标。在整个实验过程中,仰卧位和呼吸机设置没有改变。
经皮将18 gage动脉线(Vygon, Ecouen,法国)和8.5-法国静脉鞘(Baxter, Irvine, CA,美国)置入股血管。在换能器压力引导下将右心导管置入肺动脉。
根据血流动力学给予羟乙基淀粉(德国巴特洪堡费森尤斯卡比),平均9±3 mL·kg−1·h−1.记录尿液排出量通过经尿道的导管。
数据采集
通过常规临床监测获得血流动力学参数。使用一次性换能器和监测系统(AS/3 Compact;Datex Ohmeda,芬兰赫尔辛基)。仰卧位的零参考水平为中腋。用热稀释法测定心输出量(CO)。采用血压曲线追踪并统计心率(HR)。采用标准公式计算全身阻力(SVR)和肺血管阻力(PVR)。
对于动脉和混合静脉血气体(氧分压和二氧化碳),同时重复采集血液样本并立即进行分析。用标准血气电极(abl510;辐射计,哥本哈根,丹麦)。其他参数通过物种特异性光谱(OSM 3;辐射计)。
V一个/问“我们使用多重惰性气体消除技术(MIGET)对其分布进行了评估,如前所述18- - - - - -20..所提供的数据为的平均值V一个/问分发的内容一式两份。分流器(问的S /问’T)的定义为未通气肺泡(V一个/问“< 0.005)。低V一个/问的区域被定义为具有V一个/问比率在0.005-0.1之间,正常V一个/问’区域就像那些V一个/问比率在0.1-10之间,而且很高V一个/问’区域就像那些V一个/问比率在10-100之间。灌注分布数据以肺总血流的百分比表示,并表示为低、正常和高区域的血流V一个/问的比率。通风分布的数据以总分钟通风的百分比表示,并表示为低、正常(V“正常)和高V一个/问的比率。死区通风(VD /VT)定义为进入非灌注肺单位的气体比例(V一个/问" > 100)。通过计算测量值和计算值之间的残差平方和(RSS)来进行质量控制V一个/问的分布。
试验协议
如前所述,通过反复灌洗肺诱导实验性ALI21.当动脉血氧饱和度(P啊,一个2) <150 mmHg≥60分钟,无需额外灌洗。
ALI诱导后,将动物随机分为三组。因为没有关于吸入或注射。根据目前文献中伊洛前列素在猪体内的应用剂量,进行了初步研究以确定伊洛前列素的有效剂量注射。和。吸入性伊洛前列素施用15 min后MPAP降低≥20%的有效剂量为80 ng·kg−1·敏−1注射。和220 ng·公斤−1·敏−1吸入的iloprost分别。
因此,每次施用80 ng·kg−1·敏−1注射。iloprost (Ilomedin;(德国柏林先灵)在第一组动物中放置15分钟,或220 ng·kg−1·敏−1第二组动物吸入伊洛前列素15分钟。第三组在任何时候都没有服用伊洛前列素。吸入伊洛前列素应用连续超声雾化系统(型号6302595e400e;西门子硅碳棒)。血液动力学,肺气体交换和V一个/问在基线、诱导ALI后、伊洛前列素应用后立即以及应用后1和2小时测量分布。
统计分析
所有数据均表示为平均值±sd.数据分析在组内比较ALI和组间比较注射。和吸入伊洛前列素对照组,采用双向方差分析进行重复测量,当方差分析显示显著结果时,对所有两两比较进行学生-纽曼- keuls检验。p<0.05为差异有统计学意义。在实验性ALI诱导前,控制基线值以排除重大心肺功能障碍。因此,基线值不包括在统计分析中。
结果
基线参数显示了研究开始时所有动物的生理值。为了获得稳定的肺损伤,需要进行18±9次灌洗,平均下降P啊,一个2从481±37 mmHg增加到90±25 mmHg, MPAP从22±3 mmHg增加到41±3 mmHg。从基线到ALI的平均时间间隔为185±46分钟。平均排尿量156±5 mL·h−1.所有的动物都存活了下来,直到研究结束。
CO, MAP, MPAP的变化问的S /问“T和P啊,一个2显示在图1中⇓.表1总结了其他血流动力学和气体交换参数⇓.在诱导ALI后,统计分析显示,在随机分组的动物中,HR降低,SVR增加注射。与对照组比较(p<0.05)。HR的差异直到研究结束都没有变化(p<0.05)。干预2 h后,两组患者的HR均低于对照组(p<0.05)。SVR随即下降注射。iloprost (p < 0.05)。
两组患者应用伊洛前列素后,MPAP和PVR均立即下降(p<0.05),而在1和2 h后,与ALI的差异不再显现。各组CVP和PCWP均在生理范围内保持不变。
MIGET数据见表2⇓.可接受的质量V一个/问分布分析通过计算相对过饱和度得到证实,在≥50%的试验中相对过饱和度应小于5.348,在≥90%的试验中相对过饱和度应小于1064522.在本研究中,71%的试验运行过饱和度<5.348,91%的试验运行过饱和度< 10645。
在控制,气体交换和V一个/问直到研究结束,ALI诱导后的分布仍然保持不变。在随机的动物中注射。伊洛前列素诱导ALI所致的百分率较低问的S /问与对照组比较,差异有统计学意义(p<0.05)。这种差异一直存在到研究结束,并伴有更高的P啊,一个22小时后与对照组进行对比。然而,与本组的ALI相比,问的S /问“T和P啊,一个2保持不变,直到研究结束。
增加吸入性伊洛前列素VD /VT和减少V’使用后立即恢复正常(p<0.05)。然而,与之相反注射。iloprost,问的S /问的降低,P啊,一个21、2 h后升高(p<0.05)。
讨论
本研究的目的是检验注射。吸入伊洛前列素对血流动力学,气体交换和V一个/问’在ALI动物模型中的分布。有三个主要的发现。首先,MPAP的下调是由于注射。吸入性伊洛前列素在全身血流动力学、气体交换或V一个/问的分布。其次,既不注射。吸入伊洛前列素对1或2 h后MPAP的降低也无长期作用。第三,吸入伊洛前列素可改善氧合,减少氧合问的S /问1小时和2小时后停止。
从这些数据可以得出结论,与短效血管扩张剂相比,伊洛前列素在数小时内长期降低肺动脉高压方面并无主要优势。这些结果与伊洛前列素在慢性肺动脉高压中的血流动力学作用相一致。同样,在几项研究中,单次吸入伊洛前列素在数小时内没有延长的有益效果,而每天重复使用六次可在数周内永久降低肺动脉压16,17,23,24.相比之下,Machherndl等.2512例严重肺动脉高压患者经伊洛前列素雾化长期治疗后血流动力学无改善。然而,这些结果可能是由本研究的几个限制性因素造成的,如患者数量少、研究的开放性、不可控性等。因此,根据大多数临床结果,可以假设数小时内的长期血流动力学影响可能取决于数周内的重复给药。然而,在目前的研究中,伊洛前列素降低了MPAP,但对全身血流动力学或气体交换没有重大影响,而吸入伊洛前列素作为长期效应甚至改善了氧合。因此,伊洛前列素可以作为NO和PGI的替代品2在阿里。
然而,必须指出当前研究的一些局限性。最重要的是,实验诱导的ALI在随机分组的动物中没有那么严重注射。iloprost。虽然MPAP增加的幅度相同,但统计分析显示在问的S /问与对照组和吸入伊洛前列素的动物相比。此外,该组SVR较高。因此,影响注射。伊洛前列素只能通过与本组ALI比较来估计。这个限制,注射。伊洛前列素可有效降低MPAP,但对全身血流动力学影响较小。因此,轻微的全身血管扩张导致SVR下降,而CO和MAP保持不变。此外,P啊,一个2和V一个/问’在这组中分布没有变化,可能是由于非选择性肺血管舒张而没有有益的肺内灌注再分配。
与此组相比,吸入伊洛前列素的动物ALI的严重程度与对照组相当。然而,有增加的趋势VD /VT和减少V与对照组相比正常,这可能部分地导致了轻微但在统计学上显著的差异V“正常,VD /V吸入伊洛前列素后立即停止治疗。相反,通风分布的这些变化可能是由于易溶惰性气体乙醚和丙酮的损失而人为造成的,这两种气体已用于MIGET分析18,在伊洛前列素雾化过程中。尽管呼气管和用于过期气体样本的混合箱被加热到体温以上,以避免这种冷凝蒸汽的损失,但这些气体在气管内管中的一定损失似乎是可能的。
然而,吸入伊洛前列素的整体短期疗效与注射。iloprost。因此,MPAP降低,但血流动力学或气体交换没有发生重大变化。与短效血管扩张剂相比,吸入伊洛前列素可引起非选择性肺内血管舒张,因为它可延长血浆半衰期。此外,为获得显著降低MPAP而选择的剂量可能过高,无法施加肺内选择性血管舒张,但由于其在循环血液中的活性百分比,还会导致通气和非通气肺区域的血管舒张。因此,吸入伊洛前列素时氧合保持不变,而吸入NO或PGI时氧合保持不变2可以改善ALI中的气体交换。
在此背景下,需要注意的是,吸入伊洛前列素的实验和临床应用剂量通常比本研究中使用的剂量低得多。因此,慢性肺动脉高压患者的剂量约为10-20 ng·kg−1·敏−1被证明能提供有益的效果12,16,17,23,24, 40-70 ng·kg−1·敏−1在家兔离体肺动物实验中发现吸入性伊洛前列素能有效地提供选择性肺血管舒张26,27.然而,除了与物种相关的差异外,众所周知,星云药的功效也有所不同28,29.因此,超声雾化有效的肺泡药物沉积取决于雾化药物的百分比,最佳粒径为3-5µm。由于这个分数在不同的雾化剂之间是不同的,而且在日常生活中不可能连续在线测量吸入药物浓度,因此剂量必须根据生理反应进行调整,从而可能导致不同的剂量。在本研究中,调整剂量是为了获得可靠的MPAP降低,而不是为了改善气体交换,因为目前的作者旨在研究MPAP显著降低是否伴随着气体交换效应反之亦然.因此,不能排除减少伊洛前列素剂量会导致选择性肺血管舒张而不显著降低MPAP。然而,至少在吸入伊洛前列素时,肺选择性比吸入伊洛前列素时更明显注射。伊洛前列素作为SVR在本组中保持不变。
最有趣的是,吸入伊洛前列素导致问的S /问T,从而改善氧合,作为1和2小时后的长期效果。等离子体半衰期约为20-30分钟11,这些变化不太可能是伊洛前列素长期血管活性作用的结果。此外,Schermuly等.30.结果表明,吸入伊洛前列素可迅速进入健康家兔肺的血管内腔。因此,在本研究中,伊洛前列素从肺泡间隙延迟释放可能导致延迟选择性血管舒张,但似乎不太可能。最后,在1小时后,根据MPAP或PVR测量,没有出现肺血管舒张。综上所述,伊洛前列素在当时的肺动脉活动性血管舒张似乎不太可能。
更有可能的是,气体交换改善是由于减少了肺水肿的形成。因此,伊洛前列素短期降低肺动脉高压可能会减少肺水肿的形成,从而改善数小时内的气体交换,但在应用伊洛前列素后不会立即改善。Schermuly也报道了伊洛前列素可减少肺水肿的形成等.27.他们研究了用血栓素a灌注引起肺损伤的离体兔肺吸入伊洛前列素2模仿。在那个试验中,MPAP显著下降问的S /问与对照组相比,吸入伊洛前列素后立即测定T。然而,与目前的结果相似,在1和2小时后,差异问的S /问T似乎更明显,而血液动力学的影响降低。
根据肺水肿减少的假设,注射。伊洛前列素也应同样减少问的S /问但在本研究中,并未改善气体交换。因此,有下降的趋势问的S /问'T和增加的P啊,一个2在1和2 h后,但这种差异没有达到统计学意义。然而,如前所述,由于在诱导ALI后与其他组相比存在差异,在本组的统计分析受到限制。然而,减少肺水肿的形成是伊洛前列素有益作用的假设,但目前的数据无法证明这一点。
总之,特别是吸入性伊洛前列素可以替代短效血管扩张剂来降低急性肺损伤时的平均肺动脉压,而不产生重大的血流动力学或气体交换效应。此外,随着时间的推移,吸入伊洛前列素可能会改善气体交换,可能是因为减少了肺水肿的形成。然而,这项研究并没有揭示伊洛前列素与短效血管扩张剂相比的优势。这方面还需要进一步的临床研究。
- 收到了2004年7月20日。
- 接受2004年9月10日。
- ©ERS期刊有限公司