文摘gydF4y2Ba
研究早期小气道的作用过敏反应(EAR),人类的方法展示肺片(pcl)是发达国家和用于检查支气管狭窄引起的被动敏化作用和过敏原挑衅。gydF4y2Ba
可行的人类pcl 250 -µm厚度包含航空公司< 1.5毫米外径从肺叶准备从肺切除和纳入文化。根据低释放乳酸脱氢酶和常数纤毛拍频,人类pcl是可行的,至少3天。gydF4y2Ba
隔夜后被动的敏化作用与血清过敏个人、政府的草花粉提取物或激活免疫球蛋白E抗体导致直接气道收缩videomicroscopy量化的。耳朵的程度增加而降低气道大小(外气道直径),与最强的反应发生在终端细支气管。gydF4y2Ba
对抗组胺受体是无效的,白三烯或凝血恶烷受体拮抗过敏反应早期减毒只有在某些情况下。然而,同时封锁白三烯和血栓素受体几乎完全避免过敏反应在展示早期肺片从所有个人、暗示等双重治疗潜在的未来哮喘治疗。gydF4y2Ba
这项研究得到了德意志Forschungsgemeinschaft格兰特DFG呃88/3-1 Uhlig。gydF4y2Ba
支气管狭窄和气道代答是哮喘的主要症状。小气道的作用(< 2毫米直径)在支气管哮喘的疾病过程仍然悬而未决,但意识到它们的重要性与日俱增gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。的基础上测量与逆行导管技术在动物,Macklem和米德gydF4y2Ba4gydF4y2Ba确定小航空公司贡献<总气道阻力的10%,因此称为“安静区”。最近,然而,使用更复杂的技术,范BrabandtgydF4y2Baet al。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba建议外周阻力贡献之间的50 - 90%的总电阻在正常肺和慢性阻塞性肺疾病患者的肺。鉴于如此大规模的气道阻力驻留在外围航空公司,也就不足为奇了大量临床研究表明外围航空哮喘病患者的气流阻塞的主要网站gydF4y2Ba6gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba。此外,大量的气道炎症存在于外围的哮喘病人气道gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba基于定量组织学和计算分析导致的结论是,外围航空占绝大多数在这些气道高反应的人gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba。因为气道炎症和高反应性被认为是与之前能脱粒过敏反应(EAR),早期反应的过敏原,至少部分解释这些小气道功能和结构的病理改变。然而,有一个例外,小航空公司的贡献人类的耳朵没有被调查。使用敏感支气管,埃利斯gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba表明,航空公司到0.5毫米直径能够EAR。然而,他们的方法不允许作者调查航空公司< 0.5毫米和气道之间建立相关性大小和耳的强度。gydF4y2Ba
在过去,困难与周边地区的执行功能的研究肺阻碍了在这一领域的研究进展。新的见解的小航空公司已成为可能,模型展示肺片(pcl),它允许分析航空公司的反应到终端通过定量videomicroscopy细支气管gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。通过这种方法,肺组织,包括航空公司,是切成可行的pcl 250∼µm纳入文化的厚度。功能参数如支气管收缩可以在显微镜下研究和数码影像技术可以想象和量化收缩的航空公司。相比传统的gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba方法测量支气管收缩,气道收缩gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba既不等距或等渗,因为gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba肌肉必须克服的负载增加缩短。Videomicroscopy航空公司允许的决心quasi-auxotonic条件下气道收缩和扩张gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。该方法的另一个优点是,整个大厦孵化体积很小(0.5 - -1.0毫升)以便从内部产生的稀释介质isminimised。gydF4y2Ba
使用老鼠pcl,之前的研究已经证实,它的耳朵增加而减少气道大小,最大的终端细支气管gydF4y2Ba16gydF4y2Ba。然而,哮喘是很难在实验动物模型,例如,血清素,一个重要的肥大细胞中介耳朵的老鼠gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,是人类肥大细胞几乎缺席gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。本研究有三个目标。首先,建立方法的pcl支气管收缩的测量和纤毛拍频在人类的肺部组织。第二,使用被动敏感pcl调查的意义人类小航空公司在哮喘的病理生理学。第三,使用这种新的药理模型调查人类耳朵的航空公司。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
人类展示肺片gydF4y2Ba
人类肺片准备接受手术的患者的癌症,大多数吸烟者。癌后来确认分部的病理学nonsmall细胞癌包括鳞状细胞癌和腺癌。宏观上健康肺组织距离肿瘤被用来产生pcl。实验被当地伦理委员会批准。gydF4y2Ba
健康领域宏观上吃饱了gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba主支气管与500 - 800毫升低熔点琼脂糖溶液(最终琼脂糖浓度1.5%),搁置,直到琼脂糖已经凝固。用琼脂糖对应的体积大约总肺活量(TLC)肺的一部分gydF4y2Ba18gydF4y2Ba。面积远端肿瘤是叶的其余部分分开,这与病理学家进行进一步的检查。肺组织被进一步削减到5 - 10毫米厚板的核心航空公司是用取芯工具。这些核心,直径为0.9厘米,被切成∼250µm厚片Krumdieck组织切片机(阿拉巴马州的研究和开发、Munford,美国)。随后,pcl孵化在基本介质(MEM;GIBCO生活技术,德国Eggenstein每30分钟)和介质改变第一2 h,然后每小时以下2 h琼脂糖和介质的航空公司。肺片培养在基于MEM培养基。10×(w / o NaHCO MEM集中解决方案gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,w / o酚红)补充氨基酸溶液(GIBCO), 200 nM丙酮酸钠(GIBCO),维生素的解决方案(GIBCO)、葡萄糖(最终浓度2.2毫米),gydF4y2BaNgydF4y2Ba2-hydroxyethylpiperazine -gydF4y2BaNgydF4y2Ba2-ethanesulphonic酸(玫瑰)(4.6毫米)和NaHCOgydF4y2Ba3gydF4y2Ba(5.2毫米)。无菌过滤前pH值调整到7.4。青霉素和链霉素(GIBCO)被添加到MEM解决方案的最终浓度100 U·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba和100年µg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,分别。琼脂糖的滴剂,double-concentrated介质与同样体积的混合低熔点琼脂糖溶液在37°C。在MEM切片进行缓冲。MEM粉(没有NaHCOgydF4y2Ba3gydF4y2Ba酚红)与伯爵的盐是补充6克·LgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba玫瑰和2.2 g·LgydF4y2Ba−1gydF4y2BaNaHCOgydF4y2Ba3gydF4y2Ba。pH值调整到7.4。gydF4y2Ba
成像和分析gydF4y2Ba
航空公司是成像和数字化数码摄像机如前所述gydF4y2Ba16gydF4y2Ba。气道区域之前的过敏原被定义为100%。支气管收缩被表示为百分比减少气道面积相比,控制气道。gydF4y2Ba
评估气道precontractiongydF4y2Ba
pcl是在MEM培养基培养changedroutinely移除琼脂糖,避免影响内生释放介质。预约航空公司表现出了明显的折叠的气道上皮细胞和气管平滑肌的部分是>外气道面积的50%。通过这些观察,一位经验丰富的实验人员可以估计的程度precontraction的航空公司。来验证这个过程中,航空公司的14 pcl,并非用于进一步的实验,被实验者在第一次评估他们处理10µM异丙肾上腺素(σ,Taufkirchen,德国)获得最大扩张。气道面积和直径是成像之前和之后的支气管扩张剂。两个14 pcl被实验者归类为预约。异丙肾上腺素治疗气道中值区上升到117%。相比之下,两个pcl,归类为预约,对异丙肾上腺素通过扩张到170和345%,分别。从这些发现和其他观察在这项研究中,作者得出结论,∼10%的所有航空公司都预约。这样的航空公司被排除在本研究之外。gydF4y2Ba
生存能力gydF4y2Ba
人类pcl的可行性取决于测量乳酸脱氢酶(LDH)漏到孵化中、确定纤毛拍频的时间3天。gydF4y2Ba
乳酸脱氢酶漏gydF4y2Ba
三个每口井的pcl孵化24-well板和1毫升介质覆盖着。36 0 12 14日,48和72 h片被拆除,放入1毫升0.2% Triton x - 100和一直在冰上,直到进一步的处理。上层清液也被搁置。pcl样本准备LDH测定通过tissuehomogenisation Polytron组织匀浆器(Kinematica AG)、Littau、瑞士)。所有样品,包括上层清液,然后离心20分钟11000×gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C去除细胞碎片。生存能力表示为LDH活性百分比(维度锅;戴德贝林、Schwalbach、德国)总数的上层清液LDH活性。gydF4y2Ba
纤毛拍频gydF4y2Ba
跳动的纤毛上皮边境航空公司记录快速相机(Visicam 640;Visitron系统、Puchheim德国)记录62每秒640的放大图像。上皮边境虚拟线代表256像素。对于每一个像素,光强度的变化与时间记录和绘制。纤毛拍频由傅里叶分析决定。在每个图像测量得到三个不同地点的腔的边界。这样的测量进行三个pcl每个病人。每个切片的数据平均和平均的均值。gydF4y2Ba
被动的敏化作用和诱导早期的过敏反应gydF4y2Ba
人类pcl隔夜1%血清治疗过敏性鼻炎患者。从三个不同的患者血清低特定免疫球蛋白(Ig) E (2.8 U mLgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)、中特定的IgE U·(50毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)和高特定IgE (420 U·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)年龄在35岁,50岁和28岁,分别使用。具体的IgE反对盖草(gydF4y2BaPhleum pratensegydF4y2Ba)花粉被荧光酶免疫分析法(量化CAP-FEIA;Amersham法玛西亚,弗莱堡,德国)。此外,人类pcl也接受一个激活山羊反人类的IgE (100 ng·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba;Biosource、显示、比利时)。gydF4y2Ba
单身pcl孵化1毫升的血清MEM 37°C和5%二氧化碳的孵化器在一夜之间(∼15 h)。第二天,抗生素的pcl收到新的媒介自由和血清。单片都从孵化到新鲜24-well板,放置在显微镜下,然后把(倒置显微镜徕卡DMIRB DMIL;蔡司、从、德国)。控制图像拍摄前的过敏原(5µg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2BaPhleum花粉提取物),管理在prewarmed MEM (37°C)。图像采集后开始添加解决方案。图像是由每30年代10分钟。gydF4y2Ba
药物干预研究gydF4y2Ba
调查耳朵的介质,pcl preincubated 10分钟的白三烯受体拮抗剂(LT) montelukast (MSD锋利& Dohme GmbH哈雾,德国),29548年thromboxane-receptor拮抗剂平方(SPI生物,巴黎,法国)和组胺受体的拮抗剂曲普立啶(H),单独或组合之前与过敏原的挑战。gydF4y2Ba
统计数据gydF4y2Ba
相关性分析是由斯皮尔曼秩计算系数。α-error由于多个比较使用Bonferroni-Holm过程控制。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
人类展示肺片的制备gydF4y2Ba
准备的人类肺组织了30片从一个切除与航空公司从代12∼直径1.5毫米gydF4y2Ba18gydF4y2Ba)到终端细支气管(< 0.6毫米直径)。人类pcl的可行性取决于测量LDH泄漏到孵化中、纤毛拍频的时间3天。LDH释放第一24小时仍小于10%,不超过15%在72 h(图。1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。在人类pcl的膜航空,纤毛之间的拍频范围5 - 12赫兹在37°C,展出72 h内只有轻微的变化(表1所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。这些发现表明,人类至少3天pcl是可行的。gydF4y2Ba
进一步建立该模型,作者研究了pcl的响应模拟醋甲胆碱乙酰胆碱及其稳定。航空公司在人类pcl立即收缩气道对乙酰胆碱,是可逆的30分钟内(图2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。的半数有效浓度(ECgydF4y2Ba50gydF4y2Ba醋甲胆碱)为0.4µM(图2 bgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
早期的过敏反应gydF4y2Ba
人类pcl准备从nonatopic患者孵化一夜之间从三个不同的nonatopic病人血清含有高、中、低concentratrions IgE,特定的猫尾草的花粉(gydF4y2Bap . pratensegydF4y2Ba)。如果片孵化与血清含有高或中等水平的特定的IgE,航空公司承包的2分钟内抗原(无花果3和4的挑战gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。然而,如果片与血清从孵化nonatopic捐赠者与特定的IgE水平低(2.8 U·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba),添加花粉提取没有影响(图。4gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。此外,在nonsensitised pcl,花粉提取没有造成支气管狭窄和特异性的抗原,如卵清蛋白,未能引起支气管收缩在敏感pcl(数据没有显示)。相比之下,潜伏在敏感pcl IgE-activating抗体引起的收缩(图5所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。这表明人类的pcl是依赖IgE的耳朵。gydF4y2Ba
气道大小的影响在早期的过敏反应gydF4y2Ba
在pcl,气道尺寸可以测量和相关的每个气道的反应。因为人类的航空公司可能有一个固有的语气,这可能影响气道内径,作者使用了外气道直径来衡量气道大小。此外,航空公司,似乎是婚约被排除在分析之外。图6gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba显示了一个散点图的外导气管直径密谋反对的最大程度的气道收缩10分钟内观察到的抗原的挑战。之间的相关性被发现气道大小和收缩的程度(r = 0.35, p = 0.0035),在那个antigen-induced收缩的强度从大航空公司增加到终端细支气管。gydF4y2Ba
药物过敏反应在人类早期的描述展示肺片gydF4y2Ba
识别介质负责诱导支气管收缩在耳朵,片是preincubated withdifferent抑制剂,单独或组合。预培养pcl被动敏感的血清素受体拮抗剂的ketanserin(100µM)之前挑战并不影响耳朵(数据未显示)。gydF4y2Ba
各个反应的pcl的12个肺捐助者预处理与thromboxane-receptor拮抗剂平方29548(10µM)的H1-receptor拮抗剂曲普立啶(5µM)和/或有限公司gydF4y2Ba4gydF4y2Ba受体拮抗剂montelukast(10µM)如图7所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba。所有代理都使用浓度至少1000倍高于其抑制浓度中位数的值gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba。支气管收缩减少针对抗原的挑战三12个独立的个体的pcl使用29548平方(图7所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba四12)和用montelukast预处理,而曲普立啶似乎很大程度上是无效的。结合曲普立啶与平方29548或montelukast未能减弱支气管收缩在pcl过敏原。值得注意的是,在人类正常pcl出现最大histamine-induced支气管的收缩40%的初始气道面积和一个电子商务gydF4y2Ba50gydF4y2Ba3µM(−日志gydF4y2Ba10gydF4y2Ba电子商务gydF4y2Ba50gydF4y2Ba= 5.5±0.14,n = 5)。29548平方的组合和montelukast很大程度上阻止了耳朵在所有情况下12 (12)。的动力学allergen-induced支气管狭窄差不多在29548片处理平方或montelukast(图8所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
作为实验动物研究表明,LTs展览他们的行动gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba凝血恶烷的形成gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,肺片preincubated平方29548阻止凝血恶烷受体和LTC随后挑战gydF4y2Ba4gydF4y2Ba或有限公司gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。LTC的管理gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和有限公司gydF4y2Ba4gydF4y2Ba引起支气管收缩,尽管预处理与29548平方(表2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。作者因此得出结论,在人体肺部,LTs施加独立于凝血恶烷支气管收缩。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
哮喘的特点是气道阻塞,气道粘膜的炎症、气道高反应性。第一步过敏性气道阻塞的耳朵。在这项研究中,重点是放在小航空公司的响应。数据显示,人类耳朵可以发生在小航空公司和可以有效治疗LT - thromboxane-receptor拮抗剂的双重管理。gydF4y2Ba
的模型展示肺片gydF4y2Ba
因为所有气道的可能性研究航空公司代直径< 5毫米,pcl适合调查个别航空公司的响应能力与他们的大小。为此,单片由videomicroscopy监控,和气道大小、气道收缩,血管收缩和纤毛拍频由数码影像技术。利用这种方法,作者最近定义小航空公司乙酰甲胆碱的反应gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,凝血恶烷gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,内皮素gydF4y2Ba22gydF4y2Ba和过敏原gydF4y2Ba16gydF4y2Ba在老鼠身上。直到现在,人类pcl在毒理学研究中已经被使用gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,而不是调查单一的响应人类的航空公司。从LDH的释放和常数纤毛拍频,人类pcl为≥72 h是可行的。目前观察比赛之前,这表明pcl≥1 - 3天是可行的gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
有几个潜在的问题在pcl的使用来测量小气道反应。1)航空公司在pcl订婚,这将如何影响测量?2)有气管平滑肌负载吗?3)做滴剂琼脂糖和通货膨胀TLC改变气道反应呢?4)是使用气道面积的直径足够分析支气管狭窄?gydF4y2Ba
为了应对这些问题:1)所有pcl,并有很强的可见precontraction被排除在本研究之外。因此,虽然不能完全排除,一些航空公司预约,可能是认为的程度的pcl precontraction被用于这项研究只是小。precontraction,此外,排除任何影响相关分析中作者使用了外部而不是内部气道直径。最后,得到了类似的结果在这里报道的老鼠的航空公司gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,它缺乏一个固有的气道的语气gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。2)肺反冲驻留主要在肺实质就是有些紧张甚至在低肺容积gydF4y2Ba24gydF4y2Ba。小航空公司直接连接到实质这预计将把一些气管平滑肌上的负载与一个完整的小型航空公司周围组织学pcl。然而,目前没有数据是否在pcl加载气管平滑肌。尽管如此,考虑到维护组织学,pcl重开一旦刺激删除(图2所示gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba)gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,作者认为气管平滑肌加载在pcl至少在某种程度上。当然,负载建立合同一旦航空公司开始和周围的组织是扭曲的。负载期间建立的收缩可能会增强,肺组织是一个描述的铂丝的重量gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。此外,如果缺乏负载会显著改变气道反应pcl, pcl的航空公司将合同更容易比完整的肺。然而,正如作者显示之前,对各种介质、气道收缩和所需的半数有效浓度的增加气道阻力是相同的在pcl和完整的肺,分别gydF4y2Ba25gydF4y2Ba。3)pcl的制备要求肺部充满大量的琼脂糖接近薄层色谱gydF4y2Ba18gydF4y2Ba。阿德勒gydF4y2Ba等gydF4y2Ba。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba调查了肺充气弹性与agarose-filled肺,发现没有区别的弹性薄壁组织在他们的准备。另一个担忧是,高30而言不啻肺动脉压力gydF4y2Ba2gydF4y2BaO,用于填充与琼脂糖肺部,可能改变反冲和拘束部队以及parenchyma-airway相互依存。DandurandgydF4y2Baet al。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba调查不同琼脂糖填充量对气道的影响区域和醋甲胆碱反应在剃刀切刀鼠肺片。他们观察到肺容积增加导致气道面积增加,但没有影响最大的气道狭窄(如果比较填充和TLC 50或75 - 100%,虽然小效应在25 - 100%之间TLC报道)或欧盟gydF4y2Ba50gydF4y2Ba。因此,填充肺部在TLC似乎增加航空公司的大小,但不是他们的响应能力。此外,由于这些作者没有报告外气道直径,它不能被排除在外,在低填充量航空公司没有完全招募。最后,这些作者没有发现任何差异与气道大小有关。4)对气道反应的计算,它可能被问及气道面积的利用率不会夸大任何可能的小航空公司的作用,因为任何改变区域对应的至少一个正方形半径的变化。然而,根据Poiseulle定律的行列式气流为半径的四次方,这表明气道面积近似比气道半径。这也是支持的优秀的EC之间的相关性gydF4y2Ba50gydF4y2Ba值获得面积测量pcl和测量隔离灌注肺的肺阻力gydF4y2Ba25gydF4y2Ba。此外,相对变化保持相同不管区域或使用半径。例如,如果在图6所示gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba相关系数计算通过使用外气道直径区域,相同的值为非参数斯皮尔曼相关系数(0.32,p = 0.0075),且仅略有不同的值如果皮尔森(参数)计算相关系数(根据直径0.35,p = 0.0035gydF4y2Ba与gydF4y2Ba基于面积0.34,p = 0.0051)。gydF4y2Ba
综上所述,气道面积的测量在pcl似乎是一个可靠的工具来研究小气道反应。电子商务gydF4y2Ba50gydF4y2Bapcl或与传统方法得到的值在同一个订单。例如,欧盟gydF4y2Ba50gydF4y2Ba的3µM histamine-induced人类pcl匹配,在人类气管支气管狭窄的准备gydF4y2Ba28gydF4y2Ba。欧共体gydF4y2Ba50gydF4y2Ba值methacholine-induced支气管收缩在人类pcl是0.4µM相比1µM孤立的人类支气管gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba。这种差异可能是由于老鼠pcl的观察对乙酰甲胆碱,规模较小的航空公司更敏感gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
气道大小和早期的过敏反应gydF4y2Ba
小型航空公司被定义为那些有直径小于2毫米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。由于其相对难接近,他们的角色在人类哮喘定义才不佳。在目前的研究中,作者表明pcl提供一个新颖的方法来研究人类航空公司在小支气管收缩。这些研究结果清楚地表明,敏感的小航空公司在pcl回应过敏原,很难预测这些观察结果也反映出小航空公司的能力是否在完整的人类肺吸入刺激做出反应。如上所述,任何规模的收缩反应的航空公司是一个复杂的过程取决于周围组织产生的力和气道平滑肌上的负载。然而,这些研究结果都符合并延长上述临床与实验结果总结,所有建议小航空公司的一个重要的角色在哮喘。此外,至少在凝血恶烷的情况下,更大的敏感性在pcl的小型航空公司gydF4y2Ba22gydF4y2Ba完整的肺组织学分析证实了吗gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba。最后,一些临床研究显示优越的功效与改善哮喘症状的气溶胶交付到肺外围gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba33gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
推断人类哮喘患者的情况也是可怜的理解复杂的吸入过敏原沉积。在吸入花粉颗粒相对较大(20 - 30µm)将很可能不能马上到达肺外围,但它已经表明,他们可能会结块的小航空公司独立于日常接触花粉,由于沉积的逐步累积效应的微量的过敏原更低的航空公司gydF4y2Ba34gydF4y2Ba。最近,然而,它被证明草花粉过敏原可能形成气溶胶粒子大小0.12 - -4.67µm之间gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,小到足以达到小航空公司。似乎也有可能治疗策略,优先开放更大的航空公司,可能有助于频道过敏原小航空公司,从而对肺外围转移症状。gydF4y2Ba
记住所有这些预订,回归分析如图4所示gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba不过表明,耳朵变得更强减少气道大小、气道之间的回归直线的斜率大小和支气管收缩的程度明显不同于零,尽管这种影响是人类与老鼠pcl没那么明显gydF4y2Ba16gydF4y2Ba。为什么小航空公司,至少在pcl,表现出更强的应对过敏原是未知的。他们似乎不是更敏感,以endothelin-1,所有气道代同样的回应gydF4y2Ba22gydF4y2Ba。一个可能的解释是一个异构的肥大细胞的分布,主要是负责中介发布在耳朵gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba。事实上,根据肺湿重,allergen-challenged周围肺组织释放更多的前列腺素类,LTs和组胺支气管组织gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba。或者,更大比例的空置的IgE肥大细胞受体在外围比中央航空公司的航空公司可能会导致促进这些肥大细胞脱粒gydF4y2Ba13gydF4y2Ba。第三种可能性是,半胱氨酰(半胱氨酸)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba血栓素和前列腺素类(TP)受体,这两个已确定的数字在人类肺癌gydF4y2Ba39gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba41gydF4y2Ba不均匀分布在整个支气管树。最后,结构差异大支气管和细支气管小,相对更大的肌肉厚度等外围航空公司可能在气道反应性差异gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba43gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
因此,平滑肌缩短可能导致更大的缩小规模较小的航空公司gydF4y2Ba44gydF4y2Ba。作为一个提醒,大多数肺组织用于制备得到pcl的吸烟者。每年因为吸烟> 10包会导致外周气道炎症和气道反应性增加gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,作者不能排除对平滑肌缩短由吸烟习惯的影响。gydF4y2Ba
介质早期的过敏反应gydF4y2Ba
作者没有直接证据在pcl肥大细胞的存在,但人们普遍认为耳朵是由IgE-dependent肥大细胞激活gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。而肥大细胞的作用并不是解决在目前的研究中,IgE的敏化作用的重要作用证实了肺组织的依赖IgE血清(图4所示gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba)以及爆破引起的支气管收缩IgE-activating抗体(图5所示gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba)。触发后,肺人类肥大细胞释放出各种不同的介质,如组胺,其中支气管收缩的LTs,前列腺素DgydF4y2Ba2gydF4y2Ba与凝血恶烷gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。这些介质导致气道收缩绑定到特定的气管平滑肌受体,gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba组胺H1受体,LTs CysLT受体和前列腺素DgydF4y2Ba2gydF4y2Ba凝血恶烷TP受体gydF4y2Ba46gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba。此前,埃利斯gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba在孤立的人类支气管的三重抑制前列腺素类,LTs和组胺很大程度上阻止allergen-induced支气管收缩在小型和大型人类航空公司。然而,他们没有试图进一步确定这些介质的特定角色。在目前的研究中,作者扩展这些观察通过调查所有可能的影响的单向和双向组合H1 - CysLT TP-receptor拮抗剂。他们发现H1-receptor拮抗剂曲普立啶是无效的,所以和CysLT——或者TP-receptor封锁只在某些情况下是有效的。这些发现符合证明和记录没有好处的抗组胺药哮喘gydF4y2Ba48gydF4y2Ba,CysLT1——TP-receptor拮抗剂的临床观察有效子集的病人gydF4y2Ba46gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba51gydF4y2Ba。值得注意的是,然而,同时封锁CysLT——和TP-receptors提供了几乎完整的保护来自所有个人pcl antigen-induced气道收缩。这个合作的机械的基础是未知的,但不同于因为豚鼠gydF4y2Ba52gydF4y2Ba和老鼠gydF4y2Ba53gydF4y2Ba在人类,LTs不会表现出他们的行动gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba凝血恶烷的二次释放gydF4y2Ba54gydF4y2Ba(表2gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba)。这些发现表明,人类的耳朵是由TP-receptor受体激动剂的协同效应,peptido-LTs,至少在小的航空公司。最好的作者的知识,除了最近的一个单一的案例研究gydF4y2Ba55gydF4y2Ba在人类之间的合作影响CysLT-receptor拮抗剂和TP-receptor对手之前没有描述。gydF4y2Ba
作者得出结论,展示肺片提供了一个有用的方法来研究生理反应在人类的肺部组织。使用这种新方法,他们已经表明,早期的过敏反应主要是可能的人类即使在非常小的航空公司。承认一些预订可能小航空公司之间的差别gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba在展示肺片,他们的研究结果进一步表明,早期的过敏反应可能与减少气道大小变得更强大。最后,这些数据表明,同时针对白三烯和血栓素受体的小航空公司可能被视为一种新型治疗哮喘。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
c . Rodde和d·布赫兹的完美技术援助。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2002年4月3日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2003年2月12日。gydF4y2Ba
- ©人期刊有限公司gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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