文摘
本研究的目的是确定omalizumab治疗的效果,一个anti-immunoglobulin E抗体,与哮喘有关的生活质量(AQoL)是严重过敏性哮喘患者。
共有546例过敏性哮喘患者随机双盲皮下治疗与安慰剂或omalizumab 52周。一个常数二丙酸倍氯米松剂量维持在第一次16周(steroid-stable阶段)。这是紧随其后的是一个为期12周的steroid-reduction阶段。核心研究是紧随其后的是24周的双盲扩展期。AQoL在基线评估,最后steroid-stable(16周),steroid-reduction(星期28)和扩展阶段(52周)使用杜松哮喘生活质量问卷(AQLQ)。
基线AQLQ评分被可比两治疗组。相对于安慰剂,omalizumab-treated患者表现出显著的改进从基线在所有四个AQLQ域,以及整体AQoL得分,在16周(环境暴露除外),28岁,52岁。患者omalizumab也更容易实现临床显著改善AQoL过程中学习。总的来说,大约70%的病人和调查人员认定omalizumab治疗“优秀/良好”,相比之下,∼40%的安慰剂。
临床研究表明,omalizumab提高患者疾病控制同时减少类固醇消费过敏性哮喘。本研究的结果表明,这些变化是平行与哮喘有关的生活质量的改善有意义这样的病人。
这项研究是由诺华制药公司巴塞尔瑞士和Genentech公司南部旧金山,加州,美国。
良好,与哮喘有关的症状和严重恶化的存在需要紧急治疗和/或住院治疗产生深刻的负面影响的各个方面的生活质量(QoL)1,2。许多临床试验涉及哮喘患者因此认为改善症状和其他常规临床指标(如。肺量测定法)导致伴随患者的生命质量的变化。然而,同时提供有价值信息的状态影响的器官系统,传统的临床措施很少完全捕捉病人的功能障碍的程度和减少福利3,4。因此,为了获得一个整体的病人的健康状况,常规临床指标和患者的健康相关生命质量应评估在哮喘治疗。
哮喘过敏相关的病理生理学> 90%的病例5。过敏炎症的机制的核心是过敏原后释放大量炎性介质结合免疫球蛋白(Ig) E效应细胞的表面6- - - - - -10。针对IgE因此代表了一个有前途的基础开发新的治疗药物治疗过敏性哮喘。此外,阻止过敏瀑布在这个早期阶段可能带来改善其他ige过敏过敏性疾病,如季节性过敏性鼻炎,过敏性哮喘患者非常普遍11。
Omalizumab ige代理首次接受治疗的临床评价ige的疾病12。一个重组人性化单克隆ige抗体13与循环自由IgE, omalizumab形成复合物,防止它绑定到高和低亲和力受体效应细胞,从而抑制allergen-induced激活14- - - - - -16。事实上,明显降低血清浓度IgE omalizumab第一次注射后患者的过敏性哮喘17变弱的早期和晚期哮喘反应吸入过敏原18,19。
最近,作者报道,皮下omalizumab改善哮喘控制和治疗可以显著减少剂量吸入糖皮质激素的患者大型安慰剂对照试验是严重过敏性哮喘20.,21。在目前的研究中,发现omalizumab在与哮喘有关的病人生命质量的影响(AQoL),在与常规临床指标评估本临床试验报告。
材料和方法
研究设计和病人
目前生命质量研究的多中心,随机,双盲,安慰剂对照的临床试验与omalizumab协议和主要临床/耐受性的研究报道在完整的其他地方20.,21。简单,研究了患者12岁- 75岁诊断严重过敏性哮喘≥1年的时间,血清总IgE水平的30 - 700国际单位(IU)·毫升−1和积极的至少一个常见的过敏原皮试(Dermatophagoides farinae,d . pteronyssinus猫或狗)。所有患者疾病稳定,需要经常与吸入糖皮质激素治疗(500 - 1200年剂量当量µg·−1二丙酸倍氯米松(BDP)),但即使这样的症状治疗。筛选后,病人进入试车阶段的4 - 6周,在此期间所有患者吸入BDP和剂量调整转向建立所需的最低剂量控制哮喘症状和最大呼气流量(PEF)水平接受病人和调查员。患者维持剂量的BDP最后4周的争论(基线)。符合条件的患者随后随机皮下治疗与安慰剂或omalizumab每2或4周(≥0.016毫克公斤−1·IgE−1(IU·毫升−152周)每4周)。伴随BDP的基准剂量保持在第一次研究16周(steroid-stable阶段)。在接下来的12周(steroid-reduction阶段),BDP剂量降低了25%每2星期前8周,直到全部消除,或者直到有一个减少在一秒用力呼气量(FEV1)≥20%的最后测量前一阶段或一个事件定义哮喘恶化的发展,如下:1)恶化的症状需要紧急或临时医生访问;2)PEF≤50%的病人的个人最好成绩;3)减少清晨PEF≥20%,相比前一阶段的最后一个星期,在两个或两个以上的连续3天;4)增加救援药物≥50%,相比之前的最后一个星期的平均使用阶段,每天超过八泡芙的舒喘灵,在2个或更多的连续3天;5)超过2的连续三个晚上扰乱由于哮喘症状需要救援药物。
如果有FEV下降1≥20%,或发生哮喘恶化,那么前一剂量的BDP是恢复。一旦最低有效剂量的BDP哮喘控制成立,患者维持在这个剂量为其余4周的核心研究。使用救援吸入舒喘灵被允许在整个核心研究。
核心研究是紧随其后的是24周的双盲扩展期间,病人继续随机治疗和BDP的最低有效剂量(可以相应调整)。在扩展阶段,伴随哮喘药物的使用是自由化和调查人员被允许执行额外的哮喘药物和/或开关病人如果需要其他哮喘药物。
这项研究是进行符合赫尔辛基宣言。所有的病人(或他们的父母或监护人,在适当的时候)提供书面知情同意启动之前的研究。伦理的相关机构审查委员会批准了每个研究中心。
测量与哮喘有关的生活质量
AQoL评价steroid-stable结束,steroid-reduction和扩展阶段使用特定疾病Juniper哮喘生活质量问卷(AQLQ)22。这个问卷,具有良好的可靠性和响应性的横向和纵向的有效性23,包括32个问题(“项目”)分为四类(“域”):活动的局限性(11项),情感(5项),症状(12项),暴露在环境刺激(4项)。每个问题回答了病人在级范围内根据损伤的程度在前2周,从1(极度受损)到7(没有障碍);因此降低AQLQ评分反映增加障碍。为了避免后勤问题,所有患者完成了成人版本的AQLQ(无论他们的年龄)。
评价治疗效果
完成后的核心研究,主观和客观的全球评估治疗效果是由调查人员和病人“优秀”(完全控制哮喘),“好”(明显改善哮喘),“温和”(明显但有限的改善哮喘),“穷”(没有明显的变化在哮喘)或“糟糕”。
统计分析
统计分析所有患者随机进行。“最后观察结转”方法中使用一个阶段的病人过早停止研究。域的主要分析有关改变基线得分和总分steroid-stable结束,steroid-reduction和扩展阶段。处理间差异进行评估使用协方差分析模型,拟合治疗中心和计量进度因素作为协变量和基线。所有数据扩展时期进行分析事后。进行了进一步的分析,以确定患者的比例在每个治疗组实现临床显著改善生命质量(即。域或增加总体生命质量得分≥0.5分)以及那些实现大量改善(增加分数≥1.5点相对于基线)24。执行这个分析事后使用卡方测试。病人的治疗分析,调查员的全球评估治疗效果的核心进行了研究使用普遍Cochran-Mantel-Haenszel (van Elteren)测试中,分层的治疗计划。统计学意义p < 0.05(双边)时被接受。
结果
病人
共有546名患者来自42个中心在9个国家完成了试车/基线阶段和随机研究药物:omalizumab, n = 274;安慰剂,n = 272。共有487名患者(89%)完成了核心研究:omalizumab, n = 255 (93%);安慰剂,n = 232 (85%)。最有耐心取款在每个治疗组发生在最初的16周steroid-stable阶段:omalizumab, n = 13;安慰剂,n = 27。撤回同意中止是最常见的原因。
共有483名患者持续到扩展阶段的研究:omalizumab, n = 254;安慰剂,n = 229。近三倍的患者在安慰剂组(n = 26 (11.4%)) omalizumab组(n = 10(3.9%))期间过早停止扩展。撤回同意和追踪损失是最频繁的停药原因,影响比omalizumab安慰剂的病人在两种情况下。
总的来说,两治疗组好平衡的人口统计数据和基线临床特点,包括意味着AQLQ域和总分(表1所示⇓)。两治疗组中有相当比例的小协议违反,将被视为没有影响的研究结果。
与哮喘有关的生活质量
相对于安慰剂,意味着AQLQ域和总分显示逐步增加在52周的治疗与omalizumab一致的改善AQoL(图1所示⇓)。校长分析,然而,担心在这样的分数从基线omalizumab疗法相对于安慰剂。总的来说,从基线AQLQ领域评分活动,情感和症状,以及总分,都有了明显的改善超过安慰剂在16周的steroid-stable阶段(图2所示⇓)。改善与omalizumab AQoL持续12周期间steroid-reduction阶段,显示出进步改善在所有四个领域和关于总分(图2所示⇓)。改善AQoL omalizumab也持续在24周扩展阶段(图2所示⇓)。
与安慰剂相比,更大比例的患者在AQoL omalizumab取得了显著改善临床研究的每一个阶段(图3所示⇓)。患者的比例实现改善AQoL“大”,定义为增加域或总体生命质量分数≥1.524,如图3所示⇓。在总分方面,患者的比例达到了大型AQoL改善明显高于安慰剂在每个阶段的研究(图。3⇓)。
讨论
越来越认识到卫生保健提供者之间,哮喘的生理和心理健康造成重大损害个人的影响。因此,提高患者的健康相关生命质量应该是哮喘治疗的主要目标之一。这尤其重要,因为传统的临床参数,如肺功能,在最好的情况下,与生命质量的联系非常微弱4,25理解,导致近年来更全面的方法来管理。评估健康相关生命质量,除了航空公司的标准临床指标状态,因此已成为不可分割的一部分的决心哮喘患者的治疗反应。Omalizumab,重组人性化单克隆ige抗体,是第一个ige代理进行临床评价治疗过敏性哮喘。当前作者曾报道称,这个代理的过敏性哮喘患者治疗方案的同时减少哮喘急性加重和吸入皮质类固醇的要求,同时提高疾病控制的其他参数20.,21。目前的生命质量研究的发现,与临床评估并行执行在这个临床试验,表明这种变化是临床上重要的病人,与AQoL在各个方面得到显著改善。
作者利用AQLQ在目前的研究中,一个严格的调查问卷,是专门设计敏感小,受试AQoL随时间的变化。这个问卷,增加域或总分≥0.5点表明AQoL临床显著改善,从基线≥1.5点的增加反映出“大”的进步24。这种分析方法使一个有意义的解释AQoL治疗干预的效果。重复使用的调查问卷一样有效测量哮喘控制每天的日记数据26。在目前的研究中,很明显,与安慰剂相比,更大比例的患者omalizumab取得了临床显著改善AQoL在每个阶段的学习。此外,关于整体AQoL评分,患者的比例实现大幅度的提高在病人omalizumab AQoL明显大于安慰剂在每个阶段的研究。值得注意的是,临床上显著改善生命质量与omalizumab尽管实现了显著的减少吸入糖皮质激素的依赖20.,21。这些发现提供了令人信服的证据表明omalizumab目标潜在过敏性疾病的一个原因,从而允许增强哮喘控制,因此导致AQoL临床上显著的改善。这有巨大的临床重要性的潜在副作用长期与更高的剂量吸入糖皮质激素治疗,这是一个真正关心治疗慢性疾病27。omalizumab疗法是受到患者的高度评价和调查人员都加强了这些发现。
作为临床观察治疗的有效性的指标20.,21,显著改善AQoL发生在一些患者服用安慰剂。这些调查结果曾被观察到在以前的安慰剂对照AQoL研究哮喘病人28,虽然明显安慰剂效应反应并不是唯一的治疗这种疾病29日。高安慰剂反应的一个可能的解释目前的研究提高遵守BDP治疗。不幸的是,它是不可能避免改善遵从性陷阱,除非临床试验之前很长(个月)试车期间合规是仔细监控和很大一部分的病人可能会丢失由于改进目前的研究中发现。事实上,密切监测的调查员,在多次的鼓励下坚持治疗方案结合完美,立即治疗的病人的投诉(它与哮喘或不是),无疑造成了显著的安慰剂反应。在此背景下,添加omalizumab仍能够显著改善疾病控制和AQoL。因此这个代理可能的最优效用明显控制不佳的病人,尽管最佳治疗和良好的依从性。
很明显,在扩展阶段,而改善AQLQ域和总分与基线仍明显高于那些接受积极治疗(见图2⇑安慰剂),差异不太明显比其他两个阶段。这个结果并非完全出乎意料,病人被允许使用伴随哮喘药物在整个扩展阶段,和使用的安慰剂治疗患者比那些随机omalizumab这样的药物21。例如,一些安慰剂组的85%收到吸入型皮质类固醇激素在扩展阶段,而17%和3.5%的病人,分别服用额外的长效β2受体激动剂和白三烯受体拮抗剂。对应的值omalizumab治疗手臂65%,分别为11%和0.4%21。另一个因素可能会导致增加的安慰剂反应在扩展阶段是安慰剂组停药率越高,这可能增加患者良好的安慰剂反应的比例。此外,额外的好处omalizumab变得更加清晰,观察患者的比例达到了大,临床相关改善AQoL病人和调查员治疗有效性的意见,这两个显示显著优越性omalizumab比安慰剂。
本研究为青少年(> 12岁)和成人过敏性哮喘患者。为了避免使用两个不同的方法论问题的调查问卷在同一试验中,成人版本的AQLQ是专门用于目前的审判。只有35个病人年龄在12到17岁的人登记,并均匀地分布在两组之间。分析包括和不包括这些主题表明他们不影响本研究结果。
如前所述,改善病人的依从性与处方药物可以部分解释疾病管理的改善,因此AQoL。事实上,现有的吸入型皮质类固醇激素和支气管扩张剂治疗可能会使用多个复杂的吸入器与不同的政府计划,能增加病人的依从性差。皮下便利管理每2或4周主治医生,治疗omalizumab可能克服潜在的平喘治疗依从性较差。
而本研究的主要的耐受性的研究结果发表在其他地方20.,21,重要的是重新认识omalizumab的副作用与任何可能的他们可能对生命质量的影响。总的来说,omalizumab的副作用和安慰剂相似,没有临床相关的差异。因此,omalizumab的耐受性是不太可能有负面影响生命质量研究的发现。
总之,本研究的结果表明,omalizumab治疗与临床相关显著改善与哮喘有关的所有方面是严重过敏性哮喘患者的生活质量。改善患者功能和幸福平行加强疾病控制的早期发现,尽管有显著减少吸入皮质类固醇消费,在omalizumab治疗这个病人人口20.,21。总的来说,这些发现表明,omalizumab是一种很有前途的新代理治疗过敏性哮喘。
- 收到了2002年2月25日。
- 接受2002年6月27日。
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