文摘
的预后价值表皮生长因子受体(egf - r)对肺癌患者的生存仍是有争议的。作者进行了系统综述的文献,以阐明其影响。
发表的研究确定了使用电子搜索可用以总生存结果,后一个方法评估使用专门设计的规模由欧洲肺癌工作组(ELCWP)。资格,必须处理的一项研究egf - r评估在主站点和肺癌患者生存分析根据egf - r的表达。
16中符合条件的研究,14评估任何nonsmall-cell肺癌(NSCLC)亚型,唯一腺癌和鳞状细胞癌。整体的质量分数为56.3%,中值之间没有显著差异研究之间的应税或不应税荟萃分析研究与重要的和不重要的结果。个人试验报告患者获益egf - r表达,三个生存劣势和12没有统计上的显著差异。11研究(2185名患者)提供足够的数据允许生存的荟萃分析结果。egf - r表达积极性决定根据截止由作者决定。荟萃分析表明egf - r表达不是统计学意义生存在非小细胞肺癌的预后因素。子群的使用免疫组织化学研究,统计检验对egf - r达到显著水平。
表皮生长因子受体可能是一个贫穷的生存nonsmall-cell肺癌的预后因素。振幅的影响很小,然而,可能发表偏倚。
这项研究是由一个FNRS-Televie格兰特(7.4512.98),比利时。一个p。Meert FNRS研究员。
肺癌是最常见的恶性肿瘤死因的工业化国家和< 15%的患者是可以治愈的,享受长期生存。不过,这个可怜的预后可以调制的特点与病人或肿瘤有关。这些预后因素可以用于不同的目的,如更好的理解疾病的自然史,识别同类患者群体相同结果的概要文件和响应的预测(或不)治疗。一些独立的临床和生物生存的预测已确定1对可切除的肺癌nonsmall-cell (NSCLC):年龄、性能状况和肿瘤淋巴结转移(TNM)阶段2。在小细胞肺癌,只有疾病阶段和性能状态已被证明一致预测结果1。在常规生物因素中,血清乳酸脱氢酶,白细胞和中性粒细胞计数明显已被证明预测非小细胞肺癌的生存率3。
最近的细胞遗传学和分子生物学的发展提供了分析预测的新方法。生物显微镜台下的,使用分子标记,危险分层策略提出了。肿瘤抑制基因、原癌基因和标记的转移性倾向和扩散的一些不同的研究工具。其中,表皮生长因子(EGF)家族在当地肿瘤生长中起着重要的作用。这种现象需要生长调节蛋白质,如表皮生长因子受体(EGF - r)或原癌基因erb-B2。具体egf - r,首先从A431细胞纯化,是致癌基因的蛋白质产物HER1。170 kDa的跨膜糖蛋白(erbB家族成员的细胞表面受体),由三个主要区域:1)n端细胞外配体结合区域;2)疏水跨膜域;和3)糖基细胞内酪氨酸激酶活动区域。细胞外的领域是一个配体结合网站为各种多肽生长因子:EGF,转变增长factor-α(TGF-α)amphiregulin, betacellulin, heparin-binding蛋白质,epiregulin和vaccinian病毒生长因子。 The binding of one of these ligands to the extracellular region of EGF-R implies a dimerisation of EGF-R, resulting in autophosphorylation and activation of cytoplasmic signal proteins that are involved in transmitting a mitogenic signal4。egf - r中也扮演了重要的角色在细胞运动性、粘连(通过调节钙粘蛋白与肌动蛋白细胞骨架的相互作用),入侵和血管生成5。发现egf - r等许多细胞表面的表皮或间充质来源的正常和恶性细胞。egf - r表达或过表达在人类各种各样的固体肿瘤,包括非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、头颈、膀胱、卵巢癌和胶质母细胞瘤。
egf - r表达很差或不表达在正常肺组织和小细胞肺癌。有增加表达肿瘤出现前的病变(化生/发育不良)。在非小细胞肺癌,egf - r过度报道13 - 80%的肿瘤(24 - 89%的鳞状细胞肺癌和23 - 46%的腺癌)。egf - r基因扩增发生在∼6%的非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌的28%。最后,在非小细胞肺癌中,一个名为EGF-RvIII的突变,含有酪氨酸激酶持续活跃,独立的配体的激活绑定,被观察到。众多研究表明,高水平的egf - r的表达与晚期或转移性疾病和不良预后。不幸的是,所提供的关于其与生存的关系的报道不一致导致肺癌。因此,当前的作者进行了系统综述的文献评估egf - r的预后价值超表达在肺癌患者生存。
材料和方法
出版的选择
才有资格审查,肺癌试验必须处理,评估的相关性egf - r和生存状态,测量egf - r表达的主要肿瘤(不是转移性肿瘤组织或组织相邻),发表论文全文英文或法语同行评议的文献。
文章通过电子搜索Medline使用关键字“肺肿瘤”,“EGF”、“EGF - r”,“c-erb-B1”和“表皮生长因子”。所有标识的研究报告的引用被用于完成试验的搜索。当作者称在同一病人人口在几个出版物,只有最近的或完整的研究纳入分析,为了避免军团之间的重叠。搜索结束后在2001年7月。
方法评估
为了评估方法,每个审判是阅读和得分根据欧洲肺癌工作组(ELCWP)规模10调查人员(包括7名医生、一个病理学家,生物学家和生物统计学家)。本文献综述中使用评分系统已被描述在一个作者的之前的系统评价6。每一项的得分是引用使用顺序量表(可能值2 1 0)在会议上一致通过,至少三分之二的调查人员需要礼物。许多读者的参与是保证正确的解读文章。整体分数评估方法的许多维度,分为四个主要类别:1)科学的设计;2)实验室的描述方法用于识别egf - r的存在;3)结果的generalisability;4)研究的分析数据。每个类别有一个最大的10分的最大理论总分40分。一项研究不适用的时候,它的价值不是总考虑的范畴。最后的分数表示为百分数,反映出一个更好的方法学质量较高的值。 Studies included in the systematic review were called “eligible” and those providing sufficient data for the meta-analysis “evaluable”.
统计方法
一项研究被认为是显著的,如果假定值的统计检验比较组之间的生存分布有或没有egf - r表达是< 0.05。这项研究被称为“积极的”当egf - r表达被认定为重大有利的生存预后因子。这项研究被称为“负面”如果egf - r表达对生存产生重大不利影响。最后,一项被称为“不重要的”如果没有区别组织egf - r表达或不表达egf - r检测。两个连续的变量之间的关系,如质量分数,是斯皮尔曼等级相关系数来衡量。非参数测试是用来比较质量分数的分布根据离散变量的值(Mann-Whitney测试分成两个的变量或克鲁斯卡尔-沃利斯测试多个类变量)。
对于生存结果的定量聚合,egf - r表达对生存的影响测量的风险比(人力资源)之间的两个生存分布。对于每一个审判,这个人力资源估计的方法根据出版物中提供的数据。最准确的方法是计算估计人力资源及其se的报道结果或直接计算使用以下两个参数:人力资源的可信区间(CI), log-rank统计,其假定值或分别统计(不同数量的观察和预期事件)。如果这些数据是不可用,以下研究:事件的总数,高危患者的数量在每个组和logrank统计或其假定值,允许计算人力资源的一个近似估计。最后,如果只有可用数据的图形化表达形式的生存分布,提取存活率,在指定的时间为了重建人力资源及其方差估计与假设的患者随访研究审查是恒定的7。个体人力资源估计被合并成一个整体人力资源使用皮托的方法8,由一个固定效应模型假设同质性的个人真正的小时。这个假设被表现为异质性卡方测试测试。如果同质的假设被拒绝,被用作第二阶段的随机模型。按照惯例,一个观察到人力资源> 1的隐含的糟糕的生存组与积极的egf - r的表达。这种贬义的egf - r对生存的影响被认为是统计学意义如果整体人力资源的95%可信区间不重叠1。
结果
研究选择和特征
在分析的时候,21研究选择1989 - 2001年出版9- - - - - -29日。五的文章被排除在外,因为相同的队列的患者中使用其他选择的出版物(研究排除在外15,25- - - - - -28;研究包括19,20.,22,29日)。
包括病人的总数是2810,从19 - 505患者的审判。16资格研究的主要特征如表1所示⇓。十四处理非小细胞肺癌的组织学亚型,与腺癌和鳞状细胞癌。病人接受手术治疗局部区域疾病(阶段I-IIIB)包含在11个研究。免疫组织化学技术是最常用来检测egf - r表达(13试验)。在一个试验中,作者用免疫组织化学和北部污点;在另一个,EGF - r的浓度是衡量竞争力的配体结合技术使用radio-iodine标记表皮生长因子;在过去的研究中,egf - r被聚合酶链反应检测。通过免疫组织化学方法用于评估egf - r表达不同的抗体:三个使用一个anti-EGFR鼠单克隆抗体(Triton,阿拉米达、钙、美国);两个使用克隆表皮生长因子受体(113;Novocastra、纽卡斯尔、英国); two used personal EGF-R 1 murine monoclonal antobody; one used EGF-R 1 product (Amersham, Buckinghamshire, UK); one used rabbit polyclonal antibody EGF-R Ab-4 (Dianova, Hamburg, Germany); one used anti-EGF-R mouse serum (Transformation Research Inc., Framingham, MA, USA); one used EGF-R monoclonal (014H4819; Sigma, St Louis, MO, USA) and one used personal monoclonal antibody F4. In most cases, assessment of EGF-R status was performed on surgical samples.
研究结果
根据egf - r的生存预后分析,三个研究都是负的,一个是积极的和12是无意义的,其中只有11例可评价的荟萃分析。单独考虑,腺癌的研究没有显示出优点或缺点的生存egf - r表达时,和在鳞状细胞癌的研究中,egf - r表达似乎表明糟糕的预后。
总的来说,根据egf - r表达积极性阈值,所定义的该研究的作者egf - r表达在51.1%的可评价的患者中,仅在研究有关腺癌的46.2%和82.6%仅在鳞状细胞癌的研究。
egf - r表达被发现在50.0%、53.8%和48.9%的患者呈现阶段,分别》或I-IV。
质量评估
整体质量分数范围从25.8 - -70.7%,中值为56.3%。““设计””的得分是最低的价值(10)四,除了nonevaluable研究““分析结果”的得分是最低的价值(表2⇓)。可评价的质量没有显著差异和nonevaluable研究的荟萃分析(平均总分:61.7与48.8%,p = 0.19)。可评价的11个试验的荟萃分析,总体质量分数范围从44.1 -70.7%,中值为61.7%。最糟糕的项目描述(< 30%的最大理论分数)的初始检查疾病本身和难以接近的样本的数量与排斥的原因的描述。质量没有显著差异显示四个重要的试验和12之间的无意义的试验(总分中值54.7与56.3%,p = 0.9)。没有区别的重要的和不重要的研究可评价的荟萃分析(54.7与61.7%,p = 0.44)。
荟萃分析
没有重大的质量区别重要和不重要的研究成为可能执行定量聚合生存的结果。16中试验合格的系统回顾,五不能包括在荟萃分析(625名患者)由于数据来估计人力资源不足。因此,分析仅限于11研究和2185名患者。
11小时的可评价的研究计算的三种方法在材料和方法部分。小时和95%置信区间(CIs)发表在三个试验。他们从log-rank近似统计数据和事件的数量在三个研究。最后,人力资源及其变异性不得不推断生存分布的图形化表达的五人。
异质性的测试是显著(p = 0.02)。因此,人力资源是用一种随机影响模型计算得到一个值,没有统计学意义(HR 1.14, 95%可信区间0.94 - -1.39)(图。1⇓)。当使用免疫组织化学被认为只有八个可评价的研究,没有更多的异质性(p = 0.45)。荟萃分析的结果是显著(HR 1.13, 95%可信区间1.00 - -1.28)(图2所示⇓),这意味着肿瘤患者不表达egf - r有更好的生存。
讨论
在这个系统的审查,汇集所有的研究比较肺癌患者的生存根据肿瘤的表达egf - r, egf - r的存在似乎是一个因素在非小细胞肺癌患者生存预后不良。达到统计学意义当使用免疫组织化学检测其表达。这对于预后观察可能是重要原因和治疗目的,除了改善肺癌生物学的理解。预后因素的识别的定义允许高危人群的患者来说,特定的治疗可能是必要的,或分层进行对照试验。此外,egf - r可能是一个潜在的治疗目标。中断信号通路的egf - r可以通过使用抗体(如。口服,imc - 225)或小分子酪氨酸激酶抑制剂(如。ZD1839)。这两种方法展示活动和可能提供一个未来治疗非小细胞肺癌。
egf - r的生物作用可以解释其预后不良。它的表达通常是低在正常肺组织中,只有检测到支气管上皮的基底层。化生的egf - r表达增强,肿瘤出现前的和肿瘤病灶染色强度逐渐增加。在这些病变,egf - r染色也出现在支气管上皮的表层30.。因此,它已被建议作为肿瘤的早期标志转换。在非小细胞肺癌、egf - r和最重要的配体,TGF-α被认为通过旁分泌或自分泌环。
当前作者决定执行一个荟萃分析egf - r表达在肺癌的评估方法论的出版物的质量,以避免偏见由于质量差异研究积极的和消极的。类似于以前的系统评价的一种方法由当前作者的小组治疗肺癌31日使用,也适合生物领域的预后因素6。没有统计上的显著差异的质量分数之间的重要的和不重要的出版物允许作者进行定量聚合(荟萃分析)的单个试验的结果。统计没有区别的出版物不能被排除在外,因为小数量的研究。
然而,这种方法并不能防止所有潜在的偏见。审查仅限于文章发表在英语或法语因为其他语言,比如日语,是读者无法访问。这个选择可以支持积极的研究,积极研究常常用英语发表,而消极的研究往往是在母语32。
混乱的另一个可能的原因是使用相同的队列的患者在不同的出版物。可能很难避免同样的病人在荟萃分析包括不止一次,虽然出版物,似乎这种情况被排除在外。当前作者认为作者的诚实和没有报告的结果相同的病人没有提及它出版。
5研究被排除在分析由于缺乏所需的数据聚合。因此存在发表偏倚。这些研究并没有统计学意义。众所周知,这种类型的研究不太经常发表,或者如果他们是,用更少的详细结果,使他们更少的应评税。
小时的外推法也需要讨论。当小时没有报告的作者(7)研究,他们从文章中的数据计算,如果这是不可能的,从生存曲线外推,这意味着假设审查过程。这种方法也可能由于不精确与错误相关的阅读,虽然三个独立人阅读减少阅读变化的曲线。
技术用于检测egf - r表达也可能是潜在的偏见来源。免疫组织化学是最常使用的技术。免疫组织化学结果取决于所使用的主要抗体。综述,一系列抗体被用来检测蛋白质。抗体的稀释也不同,导致一个潜在的问题,因为该方法的灵敏度可以依赖抗体浓度。由于小组的研究评估相同的抗体,不能进行亚组分析探讨这一技术问题。免疫组织化学结果还取决于组织保护的类型(固定或冷冻)和antigen-retrieval技术。此外,该技术仍然主要与一些主观定性评估。在之前的研究中27,Ruschet al。27显示,只有制服和强烈的原发性肿瘤的免疫组织化学染色水平与过度的核糖核酸(RNA)水平相比冷漠肺;没那么强烈的染色或特定染色在一些细胞没有关联与超表达在细胞总RNA水平高度。截止的阳性细胞的数量定义一个EGF-R-positive肿瘤也经常武断和变化根据调查,从百分之几到> 50%。使用不同的截止点进行免疫组织化学是至关重要的33。截止的选择往往是任意的,虽然表达水平的中值的选择是一个标准的方法来分析新的预后因素,即使它可能会导致一些信息的损失。最优阈值需要定义egf - r。因此,分子生物学技术实际上是必要的为了验证免疫组织化学结果。相反,免疫组织化学的优点是维护组织架构,本土化的可能性抗原,它可能是最适用的常规使用的和具有成本效益的技术。放射性配体结合分析更加量化,但可能涉及考试的良性间质细胞,与免疫组织化学。高度显著相关性结果通过酶联免疫吸附试验(ELISA)和免疫组织化学egf - r的测量是通过菲佛et al。17。ELISA的diadvantages新鲜或冷冻组织的要求和需要计算平均egf - r内容的肿瘤和正常组织。大多数研究因此使用不同的技术来检测egf - r的表达。标准化和验证的免疫组织化学分析,可能与分子生物学技术相比,因此重要的是为了正确解释研究成果和可再生的常规试验。
最后,测试之间的异质性研究仍不显著时只有通过免疫组织化学方法试验评估egf - r被认为,虽然当所有类型的研究被认为是达到意义。但是,通过使用一个随机模型,考虑到异质性,个别试验之间的异质性问题可以得到解决,可以探索异质性的来源。应该注意的是,一项研究表明,免疫组织化学染色在非小细胞肺癌与超表达的细胞总RNA27,支持这项技术的使用。
本文只考虑充分发表的研究。作者没有寻找未发表的试验和抽象,因为完全公布的数据是必需的。荟萃分析基于个人数据被一些作者作为黄金标准34。系统综述的文献不应被混淆与个别病人数据的荟萃分析。第一种方法只是基于充分发表的研究,提供了一个详尽的和批判性的分析主题和一个适当的方法基于Mulrow的标准35和数据聚合。第二种方法是考虑所有试验进行的一项新研究这个话题,发表与否,个人需要更新的数据调查。然而,如图所示的荟萃分析预防性脑照射在小细胞肺癌36根据公布的数据,目前的方法允许相同的结果,获得基于个人数据的荟萃分析37。这个经验支持当前方法的有效性。此外,本文研究和处理预后因素,他们更经常回顾,更难以识别未发表的数据比临床试验数据。
总之,这个系统综述表明,表皮生长因子受体表达可能是一个糟糕的预后因子nonsmall-cell肺癌患者的生存期,如果检测到免疫化学。结果是基于单变量生存分析获得的数据聚合的回顾性试验。为了成为一个有用的预后因子的患者个体和靶向治疗的上下文中,充分证实了这些结果需要一个设计的前瞻性研究和表皮生长因子受体表达的精确值需要由一个合适的多变量分析的经典定义良好的预后因素考虑肺癌。
- 收到了2001年11月19日。
- 接受2002年6月18日。
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