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摘要
背景:慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征是肺功能加速下降和称为急性加重的症状急性恶化期。本研究的目的是调查这些是否相关。
方法:在4年多的时间里，109名COPD患者(81名男性;中位(IQR)年龄68.1(63-74)岁;动脉血氧饱和度(Pao2）9.00（8.3-9.5）KPA，1秒内强迫呼气量（FEV1）1.00（0.7-1.3）L，强制生命能力（FVC）2.51（1.9-3.0）L）;其中，32（29名男子）每天记录一次FEV1．根据症状确定病情加重，使用横断面随机效应模型检测频繁或不频繁加重(每年>或< 2.92)对肺功能下降的影响。
结果:109例患者有757例病情加重。频繁发作的患者FEV下降明显更快1峰值呼气流量(PEF)为-40.1 ml/年(n=16)，峰值呼气流量为-2.9 l/min/年(n=46)1PEF变化-0.7 l/min/year (n=63)。频繁发作者FEV下降也较大1如果允许吸烟的话。频繁发作的患者住院时间更长。频繁发作是患者的一个一致特征，其数量呈正相关(1年和2年、2年和3年、3年和4年)。
结论:这些结果提示急性加重的频率有助于中重度COPD患者肺功能的长期下降。
- 慢性阻塞性肺疾病
- 急性加重
- 肺功能
Altmetric.com的统计数据
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是世界上五大死亡原因之一，并因住院和旷工而造成重大的健康和经济负担。1，21秒内用力呼气量(FEV)的加速下降1)随着年龄的增长已与气道炎症的严重程度有关。3.
COPD加重是不定期就医和住院的一个重要原因，容易频繁加重的患者生活质量降低。4我们最近的研究表明，COPD加重可能会增加气道炎症5而且很大一部分人可能没有表现出完全的症状或生理上的缓解。6因此，由不完全恢复引起的病情恶化可能在FEV下降中起一定作用1．
以往对肺功能恶化和下降关系的研究尚未结论性。1976年，弗莱彻和同事们7从他们10年的研究中得出结论，肺功能下降和胸部感染没有关系。然而，他们的队列有轻微或无气流阻塞，病情加重的诊断是基于患者回忆的回顾性诊断，在调整吸烟、年龄和体型后，该研究可能缺乏统计学能力来确定任何影响。Kanner和他的同事们81979年报道了肺功能下降和下呼吸道疾病发作之间的关联，尽管患者相对年轻，有轻微的气流阻塞。最近的肺部健康研究9有报道称，每年有一种下呼吸道疾病会增加FEV1持续吸烟者和间歇性吸烟者每年减少7毫升。在持续戒烟者中没有观察到类似的效果，平均每年患病的人数只有0.24人。然而，FEV是否下降1与中度至严重COPD患者的恶化频率有关尚不清楚。此类信息将是重要的，因为众所周知，只有吸烟会影响FEV1慢性阻塞性肺病的下降。
在这项研究中，我们对109名中至重度COPD患者进行了为期4年的前瞻性调查。收集每日肺功能和症状数据以确定加重，然后评估肺功能下降和加重频率之间的关系。
方法
病人
在1995年11月至1998年11月期间，招募了161名门诊就诊的COPD患者。纳入标准为:FEV1根据年龄和身高预测<70%，β2激动剂可逆性<15%和/或200ml，且无哮喘、支气管扩张、支气管癌或其他重大呼吸系统疾病。10，11.为了调查随时间的变化，分析仅限于161名患者中的109人，他们至少记录了365天的数据。未能记录365天数据的原因是退出研究、死亡或日记卡未完全完成，以及晚入学。除了呼气峰值流量(PEF)外，这109例患者与52例被排除的患者在表1中报道的任何特征上都没有显著差异。
基线测量由rolling seal肺活量计(Sensor Medic Corporation, Yorba Lindo, CA, USA)在患者病情稳定时(即在过去4周内没有需要治疗的加重史)进行肺活量参数和PEF测量。同时测定400 μg吸入沙丁胺醇的可逆性和耳垂动脉化血气张力(278型血气分析仪;汽巴康宁，Medfield, MA, USA)，12有吸烟史，慢性症状，长期吸入和口服类固醇。患者每天用日记卡记录PEF (minewright, Clement Clark International Ltd, Harlow, UK)服药后10.00小时左右测量，呼吸困难、痰量和化脓、喘息、喉咙痛、咳嗽或鼻塞/流涕等症状高于正常水平。由于资金限制，只有32名患者(29名男性)进行了每日FEV测量1在家里使用肺活量计(Micro Medical Ltd, Chatham, Kent, UK)。除了PEF较高(245 (IQR 180-300))外，他们在表1所列的所有特征上与其他77例患者相似。v174 (IQR 150-240) l/min, p=0.003 (Wilcoxon检验))。
该研究得到了东伦敦和城市卫生管理局的伦理委员会的批准，患者提供书面知情同意。
病情加重的识别和治疗
每3个月对门诊病人进行复查并收集日记。病情加重是根据先前公认的标准诊断的4 -6，13如果以下症状模式经历了连续至少两天:两个或两个以上的三个主要症状(呼吸困难增加,痰液流脓或痰量)或任何一个主要症状一起流动的任何一个微小的症状:鼻分泌物增加,气急、喉咙痛、咳嗽或发烧。在判断是否发生了病情加重时，不考虑发作前5天内连续记录的症状。一些没有记录日记卡症状的恶化是通过在诊所就诊或住院时询问患者的症状来确定的。鼓励症状加重的患者与临床小组联系，一般在48小时内治疗前见医生。这些恶化被归类为“已报道的恶化”，而那些未被报道的则被归类为“未报道的恶化”。在研究期间，记录了慢性阻塞性肺病急性加重的住院人数和住院时间。从1996年11月开始，这些访问的药物治疗、剂量和疗程记录被保留下来，并在可能的情况下获得初级保健医生的任何治疗。
恶化的频率
每位患者的年加重率是通过将加重次数除以他们参与研究的天数，然后乘以365来计算的。因为研究的重点是FEV的下降1，我们计算了记录FEV的32例患者的中位加重率1并将所有患者分为两组——每年病情加重率低于中位数2.92的患者(“非频繁加重者”)和每年病情加重率超过2.92的患者(“频繁加重者”)。所有参与研究的患者每12个月的恶化率也从他们的登记日期开始计算，并用于评估每年恶化频率的一致性。
统计分析
数据以平均值(SD)或中值(四分位数范围;IQR)值和比较由未配对执行tWilcoxon配对配对符号秩检验或χ2适当测试。
采用横断面随机效应模型确定加重频率对肺功能下降的影响，14以肺功能为因变量，时间(年)为自变量。这些模型允许检验独立于面板数据的横截面变化的时间变化。肺功能数据根据Fletcher的工作进行了对数变换7提示肺功能随时间呈非线性下降;这一转变也给了更高r2值的回归分析，表明它提供了一个更好的模型。我们分别计算了非频繁和频繁发作组的回归系数。然后用它们的标准误差对系数进行比较。15我们还尝试了更传统的方法，以检验作为二元变量的恶化频率与考虑其主要影响后的时间之间的相互作用。这表明，FEV有高度显著较快下降的频繁恶化1(p < 0.001)。我们认为，简单的标准误差比较，虽然不是最优的，但在统计上更安全，因为本研究的样本量相对较小。我们也重复了分析，但根据发作频率和患者目前是否吸烟将患者分为四组。根据患者每年报告病情加重的次数是大于还是小于1.5次，将患者分为两组后再次进行分析。这是临床小组在临床上看到的那些恶化的中位数率。这样做的理由是这些恶化的症状得到了证实。横断面随机效应模型也被用来检验口服类固醇和抗生素治疗的二项数据随时间的变化，假设有logit关系。使用Stata 5.0 (Stata Corporation)进行分析，并使用Xtreg和Xtgee命令拟合横截面模型。
结果
病人
109名患者患有中度至重度COPD(表1)。在这些患者中，100名患者每天服用吸入类固醇，12名患者服用泼尼松龙，平均(SD)剂量为5.91 (3.0)mg /天;10例患者同时使用口服和吸入类固醇。在过去3年的研究中收集的加重治疗数据显示，561例加重中有124例(22.1%)使用口服类固醇治疗，561例中有341例(60.8%)使用抗生素治疗。表2显示了在频繁和不频繁的加重组中治疗的可能性每年如何变化，并表明口服类固醇或抗生素治疗的可能性随时间的推移没有显著变化。如果两组合并，则没有显著变化(数据未显示)。
患者参与研究的中位时间为958天(范围为405-1489)，但记录日记卡数据的中位时间为801天(范围为366-1460)，或该时间的83%(总共为95 776天)。图1显示了4年研究期间的每日平均PEF，但由于患者在研究过程中退出并进入研究，因此无法进行天之间的比较。日记卡丢失、休假、住院、身体不适等原因导致记录数据不符合要求。在研究结束前，11名患者死亡，20名患者退出。
治疗4年以上，平均早晨PEF。数字反映了每年11月1日和5月1日记录数据的患者人数。
63个不常见的恶化者中的七个中位数（IQR 1-1）的中位数（IQR 1-1）的中位数（IQR 4-12），而46次频繁恶化者中的20个中位数每年有1.5次的中位数（IQR1-3）10天（IQR 7-14）。因此，频繁的恶化剂更频繁地（p = 0.0001，醋氏酮）和更长的（p = 0.0032，Wilcoxon）。
急性加重
109例患者中有100例患者有1次或1次以上的病情加重，其中757例(649例，85.7%)是由患者记录在日记卡上的症状数据确定的。临床小组共报告和看到380例(50.1%)加重。未报告的患者和向临床小组报告的患者在发作时记录的日常症状没有差异(呼吸困难分别为61%和62%;痰脓性26%、24%;痰量44%、39%;喘息33%和31%;喉咙痛分别占13%和11%;咳嗽23%和28%)，但鼻塞/流涕除外(22%和34%;p < 0.001,χ2测试)。包括那些在研究期间没有经历过加重的患者，中位加重率为每年2.53次(IQR 1.33-3.80)加重，以及记录FEV的患者1每年中位数为2.92（IQR 1.94-4.23）;这些速率没有显着差异（P = 0.210，Wilcoxon）。记录FEV的患者1，被归类为频繁加重者的中位发病率为每年4.2 (IQR 3.5-6.2)，而非频繁加重者的中位发病率为每年1.9 (IQR 1.0-2.4)。
患者在第一年经历的加重次数与第二年的加重次数高度正相关(Spearman 's rho=0.53, p<0.001, n=109)。对于那些数据超过2年的患者，第2年和第3年的年发病率相关性为rho=0.56, p<0.001, n=67，同样，第3年和第4年之间的相关性为rho=0.35, p=0.044, n=33。
肺功能下降及其与发作频率的关系
表3显示了FEV的下降116个频繁加重者中显著快于16个不频繁加重者(40.1 ml/年(95% CI 38至42))v32.1 ml/年(95% CI 31 ~ 33)， p<0.05)。因此，两组之间的差异是8.0 ml/年(95% CI 2.6至13.5)。同样，46例频繁加重患者的PEF下降速度快于63例非频繁加重患者(2.94 l/min/年(95% CI 2.8 - 3.1))。v0.72 l/min/年(95% CI 0.52 - 0.92)， p<0.001)。图2显示了FEV下降的百分比1频繁发作者的比例(每年4.22%)大于非频繁发作者的比例(每年3.59%)。如果将患者按每年报告的加重率分为<1.5和>1.5两组，也会发现类似的结果。在不频繁的FEV加重组1与频繁发作组的46.1 ml/年相比，减少了25.3 ml/年(p<0.001)。
FEV变化百分比1标准误差超过4年。开圈代表不频繁的加剧者;闭合的圆圈代表频繁的恶化者。
表4显示，在年龄、体格、性别、肺功能、血气紧张和吸烟习惯等方面，罕见和频繁发作者没有显著差异。长期吸入类固醇的使用也没有差异。然而，呼吸困难和喘息的慢性症状明显更有可能在频繁的加重。类似的比较仅限于记录FEV的32例患者1除上述慢性症状外，年龄也有差异(频繁发作者比非频繁发作者略年轻(中位数61.6岁(IQR 56.9-70.5))。v71.5年(IQR 63.7-74.0);p=0.033, Wilcoxon))和慢性咳嗽症状(75%v12.5% (p = 0.001,χ2测试)。
在这32例患者中，频繁发作者(16例中有9例)中吸烟者多于不频繁发作者(16例中有1例)。招募时吸烟状况及发作频率对FEV下降的影响分析1显示频繁发作导致FEV下降21.5 ml/年(95% CI 20.2 - 22.7)1独立于吸烟，每年增加6.8毫升(95%可信区间4.1至9.7);两种效果都是显著的(p<0.001)。
讨论
这项研究首次表明，频繁发作(>每年2.92)的中度至重度COPD患者FEV下降明显更大140毫升/年和PEF的2.9升/分钟/年度比患者不常见的患者（每年<2.92）1仅下降32毫升/年，PEF下降0.7升/分钟/年。FEV的下降也有类似的差异1是否在病情加重时就诊。频繁发作也与FEV更快下降有关1如果津贴是吸烟状态的津贴，虽然只有相对较小的吸烟效果，可能是因为只有一名吸烟者在不常见的恶化者群体中。对于频繁的恶化的群体较少的群体越来越快，可以通过减少加剧的治疗来解释，但在研究期间，我们发现在频繁和不常见的恶化组中抗生素或口服类固醇治疗加剧的可能性没有随着时间的推移而变化。频繁加剧的患者显着更多的医院入学并在医院度过了更长的时间。其他研究最近表明，恶化频率是治疗失败和住院的重要独立危险因素。16，17
FEV的平均下降1所有患者的36毫升/年与近期其他长期吸入类固醇治疗患者的研究一致;92%的患者接受了吸入类固醇治疗。Renkema等18发现布地奈德的中位下降30毫升/年，但ISOLDE研究报告FEV下降50毫升/年1卡松。19Vestbo等20.报告的价值30.0毫升/年，分别为男性非吸烟者和重病吸烟者，没有粘液折杂，这表明在包含30％的吸烟者的患者群体中，虽然他们的受试者没有诊断为COPD，比我们研究中的患者面积约10-15岁。
FEV下降的差异1非频繁发作者和频繁发作者之间的平均发作率分别为8 ml/年和每年的平均发作率分别为1.9和4.2。在肺部健康研究中9FEV1在持续吸烟者和间歇性戒烟者中，每一种下呼吸道疾病每年减少7毫升，每年报告患病0.15-0.25例。这表明，中度至重度COPD加重对FEV下降的贡献更大1．在这项研究中，由于频繁加剧的效果，两组之间的8毫升/年的差异为25％的下降增加。
在这项研究中，患者在4年的时间内每天进行监测，并根据先前接受的呼吸症状增加标准确定病情加重。4 -6大约一半的诊所的研究团队确认了患者的自我报告症状的加剧。因此，我们有信心遗漏了很少的恶意或误会。整个群组的2.53每年的中位数加剧率高于先前报道的肺功量同样严重程度（每年1-2）18每年0.9919）这可以主要通过研究团队诊断诊断的诊所未见的大约50％的加剧中未见的约50％。这些未报告的恶化不会被列入以前的研究，其中定义需要涉及医生干预的呼吸系统症状恶化。然而，我们发现报告和未报告的恶化之间没有症状性差异，不同之处在于鼻塞的发病率较高，报告的恶化。
有许多机制可以解释频繁发作和肺功能下降之间的联系，但也有可能是一种共同的机制导致了两者。这种下降可能是由气道炎症介导的，而气道炎症会因COPD加重而进一步加剧，5尤其是由病毒或细菌感染引起的。21呼吸道细菌的存在与气道中性粒细胞增多和炎症标志物有关，22，23气道持续细菌定植与下方气流阻塞的严重程度有关。24-26我们最近发现，频繁恶化的患者更有可能有更多的细菌定植。27我们还发现，慢性阻塞性肺病频繁发作的患者诱导痰中细胞因子白细胞介素(IL)-6和IL-8水平较高，提示慢性阻塞性肺病频繁发作与气道炎症增加有关。5频繁发作的患者气道炎症加重可能导致FEV加速下降1在这项研究中。
我们已经证明，患者的年恶化率在一年到下一年之间保持相当一致。这种一致性对FEV的加速下降很重要1与频繁发作有关。我们以前已经证明，病情恶化的频率与健康状况密切相关4以及气道炎症标志物。这一发现证实了将患者分为频繁发作组和非频繁发作组的基础，并强调了针对频繁发作组进行靶向治疗的重要性。
本研究表明，加重频率是COPD患者肺功能下降的重要决定因素。预防或改善COPD加重的策略可能对这一常见病的健康负担产生重要影响，从而提高发病率和死亡率。
致谢
我们要感谢Mark Roland博士对数据收集的帮助，并感谢英国肺脏基金会对这项研究的支持，感谢葛兰素史克对部分数据分析的财政援助。
参考
脚注
资金：英国肺基金会
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