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背景:吸入激素(ICS)治疗的临床疗效尚未评估在支气管扩张,尽管存在的慢性气道炎症。
方法:连续三周后,86名患者随机接受fluticasone 500μg每天两次(n = 43岁23 f,意味着(SD) 57.7(14.4)岁)或匹配的安慰剂(n = 43岁,34 f, 59.2(14.2)年)并定期回顾52周的双盲时尚。
结果:35 - 38例fluticasone和安慰剂组完成了研究。ICS比安慰剂更显示改善痰量24小时(或2.5,95%可信区间1.1到6.0,p = 0.03)而不是恶化的频率,在1秒钟用力呼气量,用力肺活量,或痰脓得分。更多的患者铜绿假单胞菌感染24小时接收fluticasone显示改善痰量(或13.5,95%可信区间1.8到100.2,p = 0.03)和恶化频率(或13.3,95%可信区间1.8到100.2,p = 0.01)比安慰剂。逻辑回归模型显示明显好于痰量反应卡松治疗与安慰剂组的患者24小时痰量< 30毫升(p = 0.04),恶化频率⩽2 /年(p = 0.04),和痰脓分数> 5 (p = 0.03)。
结论:ICS治疗对支气管扩张患者有利,尤其是那些P aerurginosa感染。
- 支气管扩张
- fluticasone
- 吸入糖皮质激素
来自Altmetric.com的统计
支气管扩张是异构的使人衰弱的疾病病因学,影响病人患有慢性痰生产和反复发作。bronchiectasis-namely三个致病因素,呼吸道感染,炎症和酶的活动1,2相互作用导致进步的气道损伤。3许多患者最终港口铜绿假单胞菌气道(PA),这是与重要的发病率有关。4
强烈的和有害的中性粒细胞浸润到bronchiectatic气道发生时,由促炎介质如白介素(IL) 1,引发,肿瘤坏死因子(TNF) -α,白三烯B4 (LT)。3释放有毒产品,如弹性蛋白酶和中性粒细胞中基质金属蛋白酶是调节在支气管扩张,而这些进一步气道粘膜的结构和功能的损害消化气道弹性蛋白,基底膜胶原和蛋白多糖。5痰弹性蛋白酶水平与吐痰,肺功能和气道细胞因子表达在支气管扩张。2
系统性皮质类固醇治疗支气管扩张患者减少痰生产二次闭塞性细支气管炎综合征,6和提高增长和肺量测定的参数,但不能接受的副作用在囊性纤维化(CF)。7只有两种控制的研究中使用吸入激素(ICS) non-CF支气管扩张1,8和几个在CF。9 -12这些表明,ICS治疗改善支气管高反应性,在CF呼吸道症状和肺量测定的参数。10 -12与吸入倍氯米松治疗6周24小时痰生产减少了18%,导致边际改善呼气流速峰值(病人),1秒用力呼气量(FEV1),并在20 non-CF支气管扩张患者咳嗽。8我们有报道,8周吸入fluticasone管理改善痰白细胞密度和促炎细胞因子在支气管扩张。1尽管ICS治疗可能会因此减少白细胞贩运到bronchiectatic航空和减轻进一步的破坏,2支气管扩张的功效还没有检查。我们采取随机,双盲,安慰剂对照研究评估12个月的治疗的临床疗效与患者吸入fluticasone稳定的支气管扩张。
方法
病人的选择
HRCT证明支气管扩张患者招募与书面知情同意。入选标准包括没有哮喘或其他不稳定的系统性疾病1,13变更和存在稳定的支气管扩张(< 20% 24小时痰体积,FEV1与用力肺活量(FVC)无呼吸道症状恶化在基线访问)。1排除标准包括出勤率不可靠的诊所,已知的不良或过敏反应或喹诺酮类,和定期使用ICS。每个病人被确诊病情稳定之前连续三周评估随机(4块)接受要么(500每天两次μg)或安慰剂与Accuhaler设备管理。临床和实验室的评价参数是由相同的团队−2−1 0、4、12、24、36岁,48岁和52周。研究机构伦理委员会批准的协议。
临床评估
bronchiectatic肺叶的数量(包括海豆芽)决心的HRCT扫描执行之前的12个月内为每个病人。14加重发生前12个月的数量确定的历史和评论临床图表。一个恶化被定义为持续至少三个(⩾24小时)恶化呼吸道症状(包括咳嗽、呼吸困难、咯血,痰增加脓或体积,和胸痛),有或没有发烧(⩾37.5°C)、胸部影像学恶化、系统性障碍,或恶化的迹象。1肺功能测定SensorMedics 2200(美国Yorba琳达SensorMedics)包。结构化呼吸道的历史和身体检查是在每个访问。
痰液检查
24小时收集痰液的体积(最近的ml)确定集合的意思是3天。1新鲜痰后从每个病人胸部物理治疗。痰脓得分为0,1,2,3,4,5,6,7或8(缺乏,完全透明,几乎透明,半透明但无色、不透明、乳白、灰色,浅绿色,适度绿色,深绿色的痰液,分别)同样的经验丰富的技术人员。4标准微生物过程,利用丰富和有选择性的媒体,识别所有痰细菌。1,4
协议治疗急性加重
每个病人打电话给首席研究员(KWT)当有呼吸道症状恶化和评估在24小时内确认出现恶化。连续10天每天两次口服左氧氟沙星(300毫克)是规定所有发作的经验。患者电话,以确保令人满意的进展。当发生临床恶化,病人是住院或被认为有必要的跟进。合规执行了每周一次的电话和日记卡,和监控通过检查剩余剂量Accuhalers上显示的数量。
评估对治疗的反应
治疗反应是归因于每个主要结果(24小时痰量、累积恶化频率)和次要结果(痰脓得分,FEV1%,FVC %)参数通过比较数据后治疗每个病人的基线数据。结果参数的改善或恶化是由于当一个参数显示改变> 20%在治疗后两个方向的变化。没有变化是归因于一个参数改变治疗后⩽20%时基线水平。患者退出研究的临床反应是评估通过比较获得的基线数据与上次访问的intent-to-treat分析。
统计方法和数据分析
本试验的目的是评估ICS治疗支气管扩张的临床疗效。主要的结果感兴趣的变量是24小时痰量和恶化的频率。没有公布的数据ICS治疗恶化频率的影响。跟进82支气管扩张患者稳定显示,8%的患者将经历一个自发改善痰量24小时(未发表的数据),定义为>痰量减少20%,与基线相比。我们预期治疗卡松会增加患者的比例提高到30%,样本容量和功率计算表明,40每组80%电力5%α水平。15
数据表示为代表(SD),除非另有说明。逻辑回归模型构建的子群患者24小时痰量< 30毫升使用痰体积响应作为因变量和恶化的频率,痰脓、痰PA地位,FEV1和FVC作为独立的变量。同样,构建回归模型在每个子组的患者恶化⩽2 /年的频率和痰脓> 5的分数在适当的地方使用上述参数作为自变量。回归分析没有进行PA地位的小样本大小。
分类变量,包括临床反应的主要和次要结果参数,使用χ治疗组之间的比较2或确切概率测试也提供优势比(或)和95%置信区间(CI)。连续数据比较使用t在适当的地方测试或Wilcoxon等级和测试。除非另有说明,只有intent-to-treat分析结果所有病人随机参数。分析了使用SPSS 10.0版(美国SPSS . n:行情)、芝加哥、IL)。p < 0.05被认为是具有统计学意义的价值。
结果
病人的人口统计学和临床细节
1998年9月至1999年5月,86名患者招募了研究(表1)。在性别分布没有显著差异,年龄、症状的发病年龄、吸烟史、过去病史,目前的药物治疗,痰病原体或bronchiectatic肺段的数量之间的两组(p > 0.05)。支气管扩张的病因学这两组之间没有差别(p > 0.05),如下:特发性(fluticasone n = 35,安慰剂n = 34), post-tuberculous (n = 6, n = 6), post-pneumonic (n = 0, n = 2)、原发性纤毛运动障碍(n = 2, n = 0),和免疫球蛋白缺乏症(n = 0, n = 1)。喉咙痛是唯一报道不良反应和影响7(16.3%)和2(4.7%)患者和安慰剂组,分别(p = 0.16)。遵从性(总剂量由每个病人的治疗)是90.6(16.5)%的组和安慰剂组的91.2 (12.4)% (p = 0.86)。
病人取款
病人完成了52周以来的数量评估fluticasone和安慰剂组35,38岁,分别为(图1,p = 0.37)。fluticasone组八个病人被撤回的原因如下:可怜的合规(< 50%的处方剂量,n = 1, M, 4周),心肌梗死(n = 1米6周),怀孕(n = 1, F, 36周),不愿继续(n = 2, 2 F, 4和22周),死于道路交通事故(n = 1, F, 52周),严重咯血(n = 1, F, 50周),由于崩溃和严重的背痛第四腰椎(n = 1, F, 32周)。在安慰剂组5患者取消如下:不愿继续(n = 1, F, 4周),可怜的遵从性(F (n = 2, 1 M, 1,在24周),发展严重的恶化(n = 1, F, 24周),和死亡的心肌梗死(n = 1米52周)。
试验资料。
痰量24小时
形式逻辑回归模型进行治疗,基线痰脓得分,基线恶化频率,痰PA地位,FEV基线1协变量,和基线FVC和痰量的响应作为因变量表明fluticasone治疗痰量显著有益的影响与安慰剂比较的子组患者24小时痰量< 30毫升(p = 0.04),恶化频率⩽2 /年(p = 0.04),和痰脓分数> 5 (p = 0.03;表2和3)。24小时的患者基线的痰量< 30毫升,23显示改善和13显示没有改善(9显示恶化,四个没有变化)在治疗后24小时内痰液的体积,这明显不同于控制(16显示改善,24没有改善(10显示恶化,14没有变化),p = 0.04, 2.7, 95%可信区间1.0到6.7)。13和3个患者基线恶化频率⩽2 /年显示改善和没有改善(一个恶化和两个没有变化)在治疗后24小时痰体积,这明显不同于对照组(11改进,13没有改善(三恶化,10没有改变),p = 0.047, 5.1, 95%可信区间1.2到22.7)。的fluticasone组36例痰脓得分> 5日23日和13显示改善和没有改进,分别在治疗后24小时痰卷(4显示恶化,9没有变化)与安慰剂组(n = 35) 14显示改善的地方,21日没有改善(10显示恶化,11没有变化),p = 0.06, 2.7, 95%可信区间1.0到6.9)。然而,这个基线痰特征没有预测临床结果后处理恶化频率(p = 0.19,数据未显示)。没有显著差异治疗组之间的痰量治疗后24小时(p = 0.72)。
恶化的频率
有96年和117年加重fluticasone和安慰剂组,分别用左氧氟沙星治疗。其中,4和5患者住院(每)物理治疗和其他治疗,虽然左氧氟沙星保持唯一的抗生素治疗。没有差别的数量显示改善的患者之间的两个治疗组(p = 0.37),也没有任何区别两组治疗后的恶化频率(p = 0.41,表2和图3)。
二次结果参数和支气管扩张的症状
没有显著差异的临床反应后处理痰脓痰或脓治疗组之间的得分(p > 0.05),也没有显示改善的患者数量的显著差异或FEV1或FVC治疗后(分别p = 1.00和1.00;表2和图3),组间比较显示无显著差异在支气管扩张患者症状的比例在两个治疗组(p > 0.05),但显著减少患者抱怨治疗咳嗽(p = 0.03;表3)。
的影响铜绿假单胞菌(PA)感染
在基线PA被隔离在12和11个患者痰fluticasone和安慰剂组,分别为(5和10 F;54 52(15.9)和(12.1)年;p = 0.03和0.76分别)。这些患者的发病年龄没有显著差异的症状,过去病史,目前的药物,或肺叶支气管扩张的影响(p > 0.05,数据未显示)。其中,三个患者退出每个治疗组52周之前,上面列出。后处理恶化频率提高10个病人,恶化,fluticasone组和一个病人保持不变,这明显不同于安慰剂组(三,六,分别和两个;或13.3,95%可信区间1.8到100.2,p = 0.01)。治疗后24小时9名患者有痰量提高,在一个病人恶化,保持不变,两个病人fluticasone组,这明显不同于安慰剂组(分别为2、6和3;或13.5,95%可信区间1.8到100.2,p = 0.01)。组间比较显示无显著差异在24小时的连续数据痰体积,恶化频率,FEV1、FVC、痰脓评分在治疗后两组之间(p > 0.05,数据未显示)。
讨论
这是第一个双盲,安慰剂对照,随机研究,以评估中期ICS治疗支气管扩张的临床疗效。与安慰剂相比,ICS治疗24小时与改善痰量显著更多的病人而不是恶化频率,FEV1、FVC、痰液流脓的分数。更多PA感染患者(已知与发病率增加支气管扩张)24小时显示改善痰量和恶化频率与安慰剂组相比。我们先前已经表明,一个24小时痰量⩾30毫升,脓分数> 5,恶化的频率⩾3是严重的支气管扩张的标记。4,16这些临床有意义的子组被选中作进一步分析,尽管相对较小的样本大小。改进我们的数据表明,预测在24小时后痰量ICS治疗痰量包括基线24小时< 30毫升,恶化频率⩽2 /年,和痰脓分数> 5。有一个相当大的安慰剂效应的两组患者症状改善呼吸道症状,可能是由于高度监督治疗协议。ICS在前6周的研究中,我们还发现,卡松治疗52周与改善咳嗽。肺量测定法等其它临床参数预处理、年龄、症状的发病年龄、临床症状没有预测有利ICS治疗的反应。
尽管上述改善临床反应,没有显著差异后处理两治疗组之间的连续数据。我们的主要目的是确定是否ICS治疗会改善支气管扩张的反应率。有一个非常大的痰量inter-individual可变性在24小时和支气管扩张患者的疾病活动参数,我们的研究并没有动力去看治疗这些参数的影响。此外,我们的研究是专门的评估ICS的功效在24小时痰体积而不是恶化的频率。没有发表的数据,允许样本大小的估计来评估后者,虽然这个试验的数据可以促进这样的估计未来的研究。我们也意识到潜在的问题可能会让我们假设为样本大小计算,如痰量宽变化甚至对我们每一个人。虽然我们没有执行测试排除哮喘支气管挑战,没有一个病人显示显著可逆性肺量测定的参数,在病人昼夜变化,或者典型的哮喘症状。13基线恶化频率是派生的回顾并不能取代前瞻性数据。
尽管支气管扩张是最后的共同路径广泛的疾病,有一个可识别的病因学在60 - 80%17日,18只和密集的调查揭示病原学的因素与影响预后或特定的治疗,15%的患者。18特定或疾病修饰治疗是不可用的,这是反映在CF患者的持续恶化和non-CF支气管扩张。与黏液溶解的治疗,methylxanthines、hyperosmolar代理或白三烯受体拮抗剂对支气管扩张没有影响。19尽管低剂量红霉素治疗改善肺功能和吐痰,上皮的差别可能通过对这些glycoconjugate释放,支气管扩张的长期影响是未知的。20.rhDNase管理,尽管其证明效力在CF,频率和FEV加剧恶化1在non-CF支气管扩张。21
虽然non-CF支气管扩张患者不发展“不过综合症”,感染PA与痰生产增加,肺功能较差,减缓呼吸道纤毛击败体内。4,22治疗与nebulised氨基糖苷类改善痰PA密度、肺功能,并在CF患者的住院率23和减少痰PA密度和髓过氧化物酶在那些non-CF支气管扩张。24然而,即使长时间有效的抗生素治疗不能根除PA在支气管扩张或阻止疾病进展。我们的数据表明,ICS治疗改善疾病活动(表现为恶化频率和痰量24小时)患者的PA感染。巴勒斯坦权力机构之间的交互和呼吸道粘膜了解甚少,糖皮质激素的作用在这一过程中甚至不太清楚。ICS治疗的效果在这个小组表明,糖皮质激素的患者可能受益地改变之间的交互PA或其毒素和bronchiectatic航空公司。缺乏有效的治疗慢性PA呼吸道感染病人,必须评估潜在的机制(s)。
虽然哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管扩张症状很相似,气道炎症,和气流阻塞,ICS治疗只是证明在哮喘的临床效益,改善肺功能和恶化的频率。25这样的效果还不清楚在慢性阻塞性肺病和先前未知的支气管扩张。虽然ICS治疗不停止进展的慢性阻塞性肺病,它似乎对ICS受益患者肺量测定的反应,FEV1< 50%,或频繁发作。26日—29日ICS治疗也提高呼吸道症状,医生访问的频率,降低COPD患者的气道反应性。28日,29日与哮喘,嗜酸性粒细胞扮演重要的角色,支气管扩张、慢性阻塞性肺病患者中性粒细胞是航空公司最突出的细胞。在慢性阻塞性肺病,我们的数据表明,ICS治疗并不能提高肺功能在支气管扩张,甚至超过90%的合规和52周后。
糖皮质激素的行为被绑定到一个特定的受体,激活后,调节促炎的转录因子的表达,如激活蛋白1核转录因子激活T细胞,核factor-κB哮喘。30.机制(s)为ICS治疗慢性阻塞性肺病的效果不太明显,未知的支气管扩张,尽管ICS治疗降低痰液白细胞的输出,IL-1β,引发,LTB4后者。1可能的改善痰的反映了一种抑制疾病的活动会的差别是由于对这些气道炎性介质。这可能导致白细胞贩卖的改善,因此更少的中性粒细胞浸润和释放的有毒产品进入bronchiectatic气道。2缺乏反应恶化与ICS治疗表明,急性加重的发生频率更取决于其他因素如感染而非炎症,至少在病人没有感染。因此似乎有需要结合抗菌和抗炎治疗支气管扩张。
引用
脚注
这项研究部分由GlaxoWelcome(香港)。