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背景antipseudomonal抗生素通过吸入的交付铜绿假单胞菌来华的受试者non-cystic纤维化(CF)支气管扩张是治疗策略的一个合乎逻辑的延伸成功开发的CF支气管扩张。双重释放吸入(DRCFI)包含脂质体环丙沙星、环丙沙星制定优化气道抗生素交付。
方法二期,24周澳大利亚/新西兰多中心,随机,双盲,安慰剂对照试验在42成人支气管扩张科目≥2之前12个月和ciprofloxacin-sensitive肺急性加重P绿脓杆菌在筛选。受试者接受了DRCFI或安慰剂在三个治疗周期28天/ 28天。主要结果是痰P绿脓杆菌细菌密度的治疗周期1(28天),修改意图治疗分析(手套)。关键二级结果包括安全和时间第一个肺exacerbation-after到达肺恶化端点停止研究药物虽然仍在研究。
结果DRCFI导致平均(SD) 4.2(3.7)日志10降低CFU / gP绿脓杆菌细菌密度在28天(vs−0.08(3.8)与安慰剂组,p = 0.002)。首先肺恶化DRCFI治疗延迟时间(平均134 vs 58天,p = 0.057米,每协议p = 0.046)。DRCFI很容忍与系统性不良事件的发生率相似的安慰剂组,但少肺不良事件。
结论成人每天换一次吸入DRCFI证明有效的antipseudomonal微生物功效non-CF支气管扩张和ciprofloxacin-sensitiveP绿脓杆菌。在这个中等规模的二期研究中,DRCFI也是良好的耐受性和延迟时间每协议第一肺恶化人口。
- 支气管扩张
- 呼吸道感染
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关键信息
关键问题是什么?
双版本的每天换一次吸入脂质体配方降低环丙沙星气道细菌负荷non-cystic纤维化支气管扩张和至少一个ciprofloxacin-sensitive科目吗铜绿假单胞菌菌株,没有耐受性问题?
底线是什么?
双重释放环丙沙星对吸入出现耐受性良好,导致大量减少气道P绿脓杆菌细菌负荷。
为什么要读吗?
每协议人口,双重释放环丙沙星第一肺吸入也延迟时间恶化,一个关键的二次测量结果。
介绍
Non-cystic纤维化(CF)支气管扩张仍然是一个条件,很少有疗法已被证实的好处,没有执照的疗法。需要设计良好的随机对照试验通知临床管理是当务之急。肺铜绿假单胞菌感染non-CF支气管扩张与糟糕的生活质量有关,1更多的肺急性加重2和更快速的肺功能下降。3antipseudomonal抗生素的直接交付到呼吸道吸入这些主题的代表一个逻辑处理范式和CF的证明了这种方法的有效性4提供了一个吸引人的蓝图。然而,之前试图证明CF疗法转化为non-CF支气管扩张一直不成功。重组人类DNase我和妥布霉素吸入(TSI /托比)解决方案改善临床结果在这个病人的人口。5,6
尽管微生物功效non-CF支气管扩张,吸入托比增加呼吸系统不良事件(AEs)。6这解偶联的微生物和临床疗效已在另一个复制托比的随机对照研究7和穷人耐受性托比的其他研究中证实8和替代妥布霉素的解决方案。9氨基糖苷类抗生素耐受性差吸入non-CF支气管扩张可能与高浓度的抗生素联系航空公司在与低剂量吸入和更好的结果报道nebulised庆大霉素在最近的一项研究似乎支持这一点。10
脂质体封装的吸入抗生素可以提高耐受性不牺牲微生物效果通过最小化自由抗生素在直接接触呼吸道吸入,还是释放足够的药物剂量较低的航空公司。吸入的双重释放环丙沙星(DRCFI Pulmaquin;Aradigm公司,海沃德,美国加州)脂质体和自由环丙沙星的混合物。这个公式已经开发,以优化气道交付特点,被两个杰出立即有效剂量(免费组件)和持续交付超过24 h (liposome-encapsulated组件)。
临床研究已经证实有利吸入脂质体环丙沙星的药代动力学特征。在动物模型中,脂质体组件都有一个肺吸入后清除半衰期大约12 h11(相比之下,大约1小时免费环丙沙星)12支持每天换一次剂量。此外,吸入脂质体的环丙沙星展示了卓越的功效未密封的环丙沙星在小鼠模型的致命的肺土拉杆菌内感染。12人类研究DRCFI证实系统性半衰期约10 h和痰液环丙沙星浓度持续高于20μg / g 22 h。13I和II期研究的综合计划(全面综述14)建议最佳的药代动力学性质和微生物DRCFI配方和剂量的效果评估在当前的研究中。
ORBIT-2的主要目标(每天一次呼吸道吸入支气管扩张治疗),24周,二期疗效和安全性研究,评价吸入DRCFI的微生物28天的功效。24周的总学习时间被选为机会评估安全、耐受性和产生肺恶化数据。鉴于呼吸AEs的风险增加了以前在non-CF吸入治疗支气管扩张,5 - 9对象到达肺恶化端点是停进一步接触试验药物(但仍在研究)减轻任何DRCFI类似经验的可能性。
方法
看到完整的在线数据补充细节有关的所有方法。
主题
临床稳定的成人CT scan-proven支气管扩张,P绿脓杆菌呼吸道感染和≥2肺发作需要抗生素治疗前12个月都有资格。主题与CF,支气管肺的曲霉病或肺non-tuberculous分枝杆菌感染被排除在外。至少一个ciprofloxacin-sensitiveP绿脓杆菌应变需要从痰培养14天筛选期间为了继续随机。伦理委员会审查批准的这项研究是在每一个学习网站和所有学科提供的书面同意。
研究设计和程序
这是一个24周,多中心,随机,双盲,安慰剂对照研究DRCFI在11个地点在澳大利亚和新西兰。合格的受试者集中随机1:1,分层肺急性加重的数量(2 - 3或≥4)在前面的12个月。吸入DRCFI包括脂质体环丙沙星(150毫克3毫升)和自由环丙沙星(60毫克3毫升),每个提供单独的瓶。匹配的安慰剂由控制脂质体(15毫克,3毫升)和生理盐水(0.9%,3毫升)。受试者nebulised DRCFI或匹配的安慰剂每天换一次通过同等LC冲刺由帕里涡轮Boy-S压缩机(美国里士满帕里)三个治疗周期28天”“吸入治疗,28天‘off’(图1;见在线数据补充)。试验药物是一旦达到学科肺停止恶化端点尽管受试者仍在研究和继续试验和评估。因此,所有科目(除了受试者退出这项研究为AEs之前经历肺恶化)导致肺恶化数据。
综述了课题后2、4,然后每4周。评估执行每一次访问太阳系时,包括肺量测定法、痰收集、6分钟步行试验(6 mwt)和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。痰收集24小时postdose每个月底”的时期,在环境温度传输15通过快递当天收集中心实验室(Dorevitch病理学,墨尔本,澳大利亚)。文化和识别病原体,P绿脓杆菌定量细菌学和环丙沙星的最小抑制浓度的措施P绿脓杆菌进行了隔离。15定量细菌学,痰是单一化1:1 Sputasol(英国贝辛斯托克Oxoid)和连续用无菌生理盐水稀释。10μl样本接种到巧克力琼脂和孵化24 h。集落形成单位(CFU)从最低稀释板数包含30 - 300离散殖民地被记录。
结果
主要疗效变量是指改变痰P绿脓杆菌细菌密度(如日志10CFU / g(痰)从基线到第一个治疗周期的结束(28天),治疗与安慰剂比较完整的分析和评估集(所有受试者收到至少一个研究药物的剂量,以后修改意图治疗,手套)。二次结果措施包括第一肺恶化,用力呼气量在1 s (FEV1)、6 mwt SGRQ,安全性和耐受性。Fuchs Protocol-defined肺恶化,使用修改标准,16被定义为至少恶化四以下九个症状或体征:痰生产(体积、颜色、一致性或咯血),呼吸困难,咳嗽,发烧、气喘、运动耐量(或疲劳/嗜睡/不适),FEV吗1或者FVC至少下降10%,新变化对胸片和胸部的变化在听诊声音。
数据分析
使用效果的估计来源于试验数据(未发表),40个科目需要演示4日志103.5 CFU / g (SD)活动之间的区别和安慰剂的手臂,权力在0.05显著性水平为90%。主要结果评估手套人口的协方差分析与影响年度肺急性加重阻塞变量,基线值P绿脓杆菌细菌负荷作为协变量和治疗效果。每个协议分析(定义为所有随机患者没有经验主要协议偏差)也被执行。时间肺恶化评估kaplan meier生存曲线。考虑到试验设计规定退出研究药物肺恶化后,数据分析对于大多数结果是指定在28天虽然数据收集整个试验的持续时间。
结果
2009年11月和2010年9月之间,70个受试者筛选和42(安慰剂和20 DRCFI 22日)随机(见图1审判流程和表1病人的人口统计)。一个主题是随机尽管不是培养P绿脓杆菌在筛选违反协议。所有42随机受试者包括在米特的分析,和39(93%)完成了评估在最后168天的访问。
试验流程图(AE,不良事件;菌落,菌落;吸入DRCFI,双重释放环丙沙星;手套、修改意图治疗;PEx,肺恶化;后随机n指的是继续接受试验的药物,尽管所有受试者鼓励继续试验评估直到完成168天)。
DRCFI导致显著减少P绿脓杆菌细菌密度28天与安慰剂比较(−4.2±3.7 vs−0.08±3.8日志10CFU / g, p = 0.002;图2)。限制每协议人口分析显示一个类似的,统计上强,治疗效果(p < 0.001)。减少细菌密度在早期被发现,在第14天的第一次访问。每个后续的“关闭”时期有痰的增加P绿脓杆菌对基线细菌计数。尽管越来越多的受试者保留不再吸入积极治疗随着试验的进行,意味着减少细菌数量仍在每个后续DRCFI治疗(上)。
改变意味着痰铜绿假单胞菌细菌密度在24周的研究比较DRCFI和安慰剂组的修改意图治疗(手套)。(虚线代表安慰剂,实线代表DRCFI;注意,这里给出的数据是来自受试者仍在试验药物和那些退出试验药物由于肺恶化;* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001比较DRCFI和安慰剂组细菌密度变化的基线;那么,集落形成单位;吸入DRCFI,双重释放环丙沙星)。
肺发作经历了17 (77%;所有需要抗生素治疗)的安慰剂受试者和11 (55%;8需要抗生素治疗)白天DRCFI组168。事后分析显示总体比例的受试者需要抗生素治疗肺恶化低DRCFI组(8(40%)和17(77%),或0.2,95%可信区间0.04到0.89,p = 0.027 Fisher精确检验)。静脉注射抗生素在每组收到的三个主题。kaplan meier分析肺恶化的平均时间是134天的DRCFI组和安慰剂组58天,尽管这传统的统计学意义只在每个协议实现的人口(p = 0.057米,p = 0.046 /协议,生存率较;看到图3)。
kaplan meier曲线比较DRCFI和安慰剂组时间先肺恶化的修改意图治疗(手套)。(虚线代表DRCFI,实线代表安慰剂;中位数134和58天,p = 0.057米,p = 0.046 /协议,生存率较;吸入DRCFI,双重释放环丙沙星)。
两治疗组之间没有显著差异被认为对更改为其他措施,包括FEV结果28天1安慰剂(DRCFI−0.05±0.12 vs 0.00±0.10, p = 0.18), SGRQ总分(DRCFI安慰剂−−1.3±7.16 vs 6.4±9.8, p = 0.08)或6 mwt距离(DRCFI安慰剂−0.6±71.6 vs 7.6±92.3, p = 0.54)。
没有文化P绿脓杆菌在28天被更频繁地DRCFI比安慰剂武器(12(60%)和3(14%),或9.5,95%可信区间1.8到63.0,p = 0.003 Fisher精确检验)。新痰病原体培养在任何时间在12个安慰剂受试者在研究21次(55%),最常见的生物Stenotrophomonas maltophilia(四个主题),荧光假单胞菌(三)和链球菌引起的肺炎(两个)。新痰病原体培养9 (45%)DRCFI学科16次,最常见的生物年代maltophilia(五),金黄色葡萄球菌(三)和莫拉克斯氏菌属复活(两个)。
的识别P绿脓杆菌隔离与降低分类对环丙沙星(根据CLSI断点)在任何时间在研究发生在八个安慰剂受试者(38%,七中间敏感性和耐药)和10 DRCFI科目(50%,六个中间,四个耐药)。的变化P绿脓杆菌环丙沙星最小抑制浓度28天(评估最耐隔离标识)两组之间没有显著差异(中位数(范围)0(−0.5 + 31)和0(−0.75 + 0.5),由Mann-Whitney U p = 0.26测试)。
DRCFI是耐受性良好的总体发病率AEs类似于安慰剂组。严肃处理紧急AEs报告三个科目每个臂(所有事件都是肺急性加重)那个没有DRCFI事件被认为是治疗相关。呼吸相关AEs导致研究中止更频繁的在安慰剂组(13 vs 7病人)而non-respiratory AEs导致停药相似(三个安慰:一个肛门溃疡,鼻窦炎,一个皮肤移植物感染;四个DRCFI:两个恶心,鼻窦炎,疲劳)。治疗紧急AEs发生超过三个学科的手臂是:肺疾病(DRCFI 11个主题,vs安慰剂19 55%,86%),产品口味异常(DRCFI四个科目,20%和安慰剂零),恶心(DRCFI四个科目,vs 0 20%)和头痛(DRCFI某个主题,5%和安慰剂四个科目,18%)。
讨论
在这个二期双盲个随机对照试验,每天一次,吸入DRCFI证明微生物功效与ciprofloxacin-sensitive non-CF支气管扩张的主题P绿脓杆菌呼吸道感染,没有任何证据表明耐受性或安全隐患。这种微生物功效,大于10 CFU下降000倍日志(4折)下降,与积极的影响肺恶化的结果评估时间先恶化(尽管统计学意义只在每个协议人口)和补充需要抗生素。这是第一个双盲,安慰剂对照研究吸入剂的演示与non-CF支气管扩张受试者的临床益处,虽然它必须认识到,这是一个特定的,选定的组P绿脓杆菌来华non-CF支气管扩张的主题,因此研究结果不generalisable更加广泛。
而影响的主要测量结果ORBIT-2是大的和明确的,影响肺恶化的结果需要考虑的潜在研究的局限性。第一,适度的样本大小创建1型错误的风险。第二,时间恶化端点只是传统统计学意义上每协议人口手套(p = 0.057)。第三,DRCFI组老,我们不能排除随机主题基线年龄不平衡状况可能恶化的结果两组的影响。然而,基线肺恶化率(在随机分层变量)是匹配的。小说最后,试验设计工作在当前试验中,受试者退出研究药物先恶化后,减少了潜在的捕获在某些病人长期数据安全性和耐受性。然而,这种设计维护患者(鉴于许多之前这个主题组吸入疗法的研究表明增加呼吸道AEs)5 - 9然而,确保主要和关键二级(时间先肺恶化)结果强劲措施被俘。此外,药物的潜在持续暴露在当前的研究实际上是大大超过被吸入抗生素的规范在最近的研究在CF和non-CF支气管扩张,这主要是由单一抗生素周期28天。6,17-21
DRCFI早期开发的抗菌功效后开始后续的治疗和被重复治疗周期。减少细菌密度与DRCFI程度堪比之前报道的托比支气管扩张6和显著大于2.2日志10减少/ g与托比CF学科经过4周的治疗。4然而,与之前的研究相比nebulised托比在支气管扩张,6在ORBIT-2有更少的呼吸相关AEs和减少急性加重与安慰剂相比,受试者接受DRCFI。最近报道的单盲研究低剂量吸入庆大霉素10和双盲个随机对照试验的吸入环丙沙星干粉吸入器17也都证明了降低细菌密度大小相似的报道。然而,这两个研究评估这一结果在一系列的呼吸道病原体与ORBIT-2评估P绿脓杆菌一个人。
DRCFI耐受性良好,无支气管扩张剂术前用药法。目前尚不清楚这仅仅反映了提高耐受性的环丙沙星通常与氨基糖甙类相比,鉴于环丙沙星干粉吸入器并不伴有支气管痉挛在最近的一项研究中,17还是脂质体封装可能进一步提高耐受性。
虽然没有明显积极作用,改善生活质量的恶化和呼吸道AEs数据,这并不令人感到意外,因为作为这个端点的学习没有动力。两个更大的,有趣的是,最近报道的研究大环内酯类between-arm也未能显著改善SGRQ分数尽管在一些重要的临床结果显著改善。21,22
在当前的研究中,只有主题展示至少一个ciprofloxacin-sensitiveP绿脓杆菌应变是注册和治疗的一个重要好处是否会出现在主题没有任何敏感菌株尚不清楚。然而,我们预计,只有耐药P绿脓杆菌菌株体外敏感性测试还将获得临床受益于这个配方DRCFI达到高和持续气道的环丙沙星浓度可能克服即使是最耐药菌株。13此外,在研究托比的CF,近30%的受试者tobramycin-resistantP绿脓杆菌和这些主题展示了类似的临床好处完全敏感菌株。4未来的研究评估的临床疗效在那些没有ciprofloxacin-sensitive DRCFIP绿脓杆菌是必要的。
抗菌素耐药性的发展潜力是固有的任何抗生素治疗,尤其是作为长期维持治疗。尽管目前的研究没有证明任何重大阻力的增加P绿脓杆菌分离株对环丙沙星,某种程度的选择压力将会从任何吸入的长期使用抗生素包括环丙沙星。为个人与non-CF支气管扩张,关键的问题是是否吸入抗生素的长期使用(包括DRCFI)将导致改善临床结果,减少抗菌药物敏感性大于风险相关。只有充分的长期研究将解决这个问题,虽然与CF受试者的数据表明,长期nebulised抗生素所带来的好处远远大于任何电阻感应产生的负面影响。4,23直到有数据进一步通知这一困境,是谨慎考虑non-CF吸入抗生素治疗的支气管扩张限制这些学科经历最大的发病率P绿脓杆菌-殖民的人频繁感染性急性加重(即人口研究ORBIT-2)。
另外一个潜在的维护的策略限制,骑车,吸入支气管扩张的环丙沙星与缺乏一种替代方法,口服antipseudomonal抗生素类。简单地说,如果一个患者支气管扩张感染发展恶化在吸入环丙沙星,会有任何好处在治疗与口服氟喹诺酮类或对象会随后要求的风险增加静脉(non-fluoroquinolone)抗生素救援?目前的研究没有动力来评估。未来的研究将评估这个决定的臣民吸入DRCFI加剧与口服antipseudomonal疗法恢复更慢或更有可能需要救援与静脉注射抗生素。
在最近的研究中,每日一次吸入DRCFI耐受性良好,展示了强大的antipseudomonal微生物功效在成人non-CF ciprofloxacin-sensitive支气管扩张和呼吸道感染P绿脓杆菌。此外,积极影响肺恶化的结果被认为首次在一个双盲个随机对照试验的吸入抗生素在这个病人组,尽管这只是统计上显著的每个协议和可能影响基线年龄不平衡在这个中等规模的第二阶段研究。确认导致现在需要更大的数据集,这也将通知抗菌素耐药性的竞争风险。
确认
ORBIT-2研究小组(所有人招募对象和执行研究相关程序)包括康罗伊Wong Middlemore医院,奥克兰,新西兰;格雷戈里·王,Woolcock医学研究所的,悉尼,澳大利亚;保罗·王,莫纳什大学医学中心,墨尔本,澳大利亚;罗伯·斯特灵,阿尔弗雷德医院,墨尔本,澳大利亚;彼得•沃克哮喘和呼吸道疾病中心,纽卡斯尔大学,纽卡斯尔,澳大利亚;以前约翰•Gillies P3研究,陶兰加,新西兰。
引用
补充材料
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补充数据
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在这个数据补充文件:
- 数据补充1——在线补充
脚注
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