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抽象的
描述了在遗传血管出血性脑引伸性患者中发生的肺氟胺相关的肺动脉高血压，其与内阴子基因内的突变有关。本报告突出显示TGF-β信令途径在这种情况下的关键作用。
- 肺动脉高压
- 遗传性出血性Telangiectasia
- Dexfenfluramine.
- endoglin.
来自Altmetric.com的统计
肺动脉高压（PAH）定义为一组疾病，其特征在于肺血管抗性的逐步增加，导致右心衰竭并最终死亡。1家族病例作为疾病基因渗透的常染色体显性性状分离。骨形态发生蛋白受体II型基因突变（BMPR2.)，编码转化生长因子β受体(TGF-β)超家族，已被证明是大多数原发性肺动脉高压家族病例的基础2，3.并且至少26％的所谓的“散发性”病例。4.
肺动脉高血压也可以在患有各种相关病症的患者中开发，包括遗传性血管病症患者5.或暴露于野生胺衍生物如野生植物。6.PAH的频率在10 000岁以上的10 000名患者中的一个患者评估，患有芬氟胺衍生物衍生物的历史。7.相反，因为BMPR2.在9％的患有芬氟拉胺或德克索氟胺相关PAH的患者中检测到突变，PAH的发展需要相关的环境，表观遗传或遗传因素。7.
编码TGF-β受体的两个基因中的突变（激活素受体样激酶1（ALK1） 和endoglin.）基础遗传性出血性毛细血管直学酶，一种常染色体显性血管发育不良，具有异常扩张的血管形成粘膜和内脏毛细管扩张。8.在法国和英国影响的约25％的家庭携带已知的内阴茎种系突变。Trembath和同事5.最近描述的病例PAH家族影响遗传性出血性毛细血管扩张和突变ALK1在这些受试者中识别出来。
我们描述了一例右旋芬氟拉明相关PAH发生在遗传性出血性毛细血管扩张症相关的突变endoglin.基因。本报告突出显示TGF-β信令途径在这种情况下的关键作用。
案例报告
临床发现
一名34岁女性患者因运动时进行性呼吸困难病史3年。她有复发性鼻出血和粘膜皮肤毛细血管扩张，这两种症状也在3个一级亲属和5个二级亲属中观察到(图1)，确定了遗传性出血性毛细血管扩张症的诊断。她在出现症状前服用右芬氟拉明10个月3年。入院时，因轻度运动出现呼吸困难(纽约心脏协会功能分级III级)。除了遗传性毛细血管扩张出血的征象外，体格检查显示收缩期杂音为三尖瓣反流。采用1998年世界原发性肺动脉高压研讨会报告推荐的诊断策略，确定了肺动脉高压的诊断(图2)。没有发现肝或肺动静脉畸形的证据。右心导管置管证实肺动脉高压，平均肺动脉压46 mm Hg，毛细血管楔形压5 mm Hg，心脏指数2.2 l/min×m2．对血管扩张剂没有急性反应，随后用连续的静脉内εε均匀处理患者。
家庭的血统与共存肺动脉高压和遗传性出血性Telangiectasia。正方形表示雄性家庭成员，圈子女性家庭成员，用肺动脉高压和遗传性出血高血压（箭头），黑色符号成员单独遗传出血性障碍，并开放符号因其任一条调而不受影响的符号成员。
涉嫌肺动脉高压患者诊断策略（PAH）。ECG =心电图;tt = transthoracic;pH =肺动脉高压;ABGS =动脉血液，HRCT =高分辨率胸廓计算断层扫描，TE =燕尾肉。
基因研究
根据生物静态法律，从患者获得遗传诊断的书面知情同意。
使用纯化试剂盒（Qiaamp血管，Qiagen，Courtaboeuf，France）从外周血淋巴细胞中分离DNA。所有编码外显子endoglin.那ALK1和BMPR2.通过PCR扩增用内泌剂侧翼引物和额外的封面引物在必要时对基因进行测序。根据已发表的序列设计引物9，10.并使用人类基因组序列。测序反应使用ABI Prism大染料终止循环测序试剂盒进行，并使用ABI310序列分析仪进行分析(均来自美国CA福斯特市的应用生物系统公司)。
单一核苷酸在编码区中的鸟嘌呤缺失endoglin.从外显子11中的翻译开始点发现了基因470个碱基（Del 470g，图3）。这种改变导致帧移位突变，其负责在490位的蛋白质过早终止。预测截短的蛋白质至少丢失细胞质尾和跨膜区域。
内切藻基因外显子11的测序。发现了从外显出11的翻译开始部位的编码区域470碱基中的单个核苷酸杂合缺失。该删除在490处预测框架和过早的止挡密码子。鸟嘌呤删除（Del 470G）的位置由垂直箭头表示。A和B模板分别对应于没有突变的个体的序列和证据的外显子11的序列。
讨论
我们描述了在患有遗传性出血性脑血小发症的患者中的Dexfenfluramine相关的PAH可能受到突变的青睐endoglin.基因。一个生殖系endoglin.在这种情况下鉴定了突变，表明这两者都有endoglin.和ALK1可以参与PAH和遗传性出血性Telangiectasia。这提供了确认TGF-β信号传导途径的几个组分参与PAH的病理生理学。此外，由于肺动脉高压发生在10个月暴露于Dexfenflulamine后，可能暴露于食欲抑制剂和endoglin.突变在肺血管疾病的发展中发挥了综合作用。6，7.前面的遗传性出血毛细血管直学患者与PAH和稀有发生肺动脉高压的罕见发生的描述表明，偶然关联的可能性不太可能。根据每种疾病的估计频率的乘积计算的这种关联的频率将在10之间-910.-8．7，8.
BMPR2.那ALK1和endoglin.属于TGF-β超家族信号通路。TGF-β信号传导途径具有若干功能，包括胚胎血管生成，细胞增殖和分化的调节，以及细胞外基质沉积。它由配体在细胞膜结合后的分子磷酸化级联组成。在配体结合II型受体磷酸化物质和用I型受体聚集，并在一些细胞（包括内皮细胞和血管平滑肌细胞）中，与内皮林（也称为III型受体）。11.这些受体具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性和磷酸盐蛋白酶活性，其与共粉合作，渗透细胞核并激活或抑制靶基因的转录。11.TGF-β途径的复杂性和多功能性来自属于途径中每个类别的分子数，其不同于细胞到细胞。
杂合突变对靶细胞如内皮或血管平滑肌细胞如内皮或血管平滑肌细胞中疾病基因的表达水平的负责，并且在患者患者的细胞和组织中观察到这一点endoglin.突变。12.后一种数据和体外表达分析endoglin.突变体表明，在大多数情况下，臭氧水能是负责机制。ALK1或endoglin.臭氧水能负责遗传出血性毛细血管扩段，具有高穿透性，与患者罕见的PAH罕见的渗透率相反ALK1突变和低渗透BMPR2.PAH突变。因此推测，在肺动脉病变中血管平滑肌细胞和内皮细胞异常增殖的继发性疾病的发生需要额外的因素。在这里报告的病例中，额外的因素可能是接触右旋芬氟拉明。
TGF-β在细胞增殖中具有抑制作用，特别是在血管平滑肌细胞上。初级肺动脉高压患者体外肺动脉平滑肌细胞已经描述了两种生长异常。第一种是患有初级肺动脉高压患者的TGF-β在初级肺动脉高压患者中的矛盾的增殖作用与TGF-β具有生长抑制作用的对照细胞。13.第二种是与初级肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞中血清素的过度吸收，与对照组相比。14.来自初级肺动脉高血压患者的血管平滑肌细胞还表现出响应于血清素的胸苷掺入，这是用于这些细胞的已知增殖剂（由羟色胺转运蛋白抑制剂如氟西汀废除的效果），并与血清素转运蛋白的表达增加相关。14.芬氟胺样药物通过增加循环血清素水平促进PAH的发展。它们还可作为血清素转运蛋白基材以产生与血清素相同的效果，或者它们可以改变血清素转运蛋白表达。替代假设可能与Dexfenfluramine对电压门控钾通道的抑制作用有关，该通道负责细胞内钙浓度的增加。15.细胞内钙浓度的慢性增加可随后促进细胞增殖。在我们的病人中，接触右旋芬氟拉明可能引发了肺血管疾病。
在正常情况下，血管细胞的抑制和刺激细胞生长系统之间的平衡由拮抗因子（如TGF-β），一方面，另一方面，血清素。均衡的干扰可以源于突变BMPR2，ALK1或 - 如这里介绍的案件 -endoglin.．我们的研究结果与杜教授及其同事的研究结果一致16.谁表明TGF-β细胞信号传导途径可以参与所有形式的肺动脉高压。在我们的案例中的发现增加了endoglin.对PAH的其他确诊或疑似遗传易感性的突变。它还表明，在遗传性出血性毛细管扩张患者中，必须避免所有环境风险因素。
致谢
作者感谢B托马斯博士为她的批判性阅读。
参考文献
脚注
这项研究得到了腿部Poix，Université巴黎 - Sud，AFM和Inserm的补助金。
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