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COPD加重期痰炎症标志物与症状及肺功能改变的关系gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. Angshu BhowmikgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  2. Terence A R SeemungalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  3. Raymond J SapsfordgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  4. Jadwiga A WedzichagydF4y2Ba
  1. 学术呼吸医学，圣巴塞洛缪和皇家伦敦医学和牙科学院，圣巴塞洛缪医院，伦敦EC1A 7BE，英国gydF4y2Ba
  1. J A Wedzicha博士gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba尽管假定慢性阻塞性肺疾病(COPD)的加重与气道炎症增加有关，但关于加重期间的炎症标志物以及与严重程度或恢复时间过程的关系的信息很少。一项研究旨在调查COPD稳定期和加重期的痰细胞和细胞因子特征。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba分析了57例中重度COPD患者的诱导痰样本(44例在稳定期采集，37例在加重期采集)。患者在日记卡上记录每日症状。测定细胞计数和痰中白细胞介素(IL)-6和IL-8水平。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba与⩽次/年发作(分别为22 (95% CI 12至93)和1628 (95% CI 607至4812)pg/ml)的患者相比，小于或等于3次发作/年的患者的中位稳定痰液中IL-6 (110 (95% CI 11至215)pg/ml)和IL-8 (6694 (95% CI 3120至11995)pg/ml。与稳定状态相比，急性加重期IL-6中位水平升高。急性加重期IL-6水平与感冒、总细胞计数、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数量相关，而IL-8与所有痰细胞计数呈正相关。加重期的痰细胞计数和细胞因子水平不能预测加重期肺功能变化的大小和持续时间。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba更频繁恶化的患者有更高的基线痰细胞因子水平，这可能预测未来恶化的频率。gydF4y2Ba

  • 慢性阻塞性肺疾病gydF4y2Ba
  • 细胞因子gydF4y2Ba
  • 诱导痰gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/thorax.55.2.114gydF4y2Ba

数据来自Altmetric.comgydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    慢性阻塞性肺病(COPD)患者容易病情加重，导致健康状况下降。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba当特定症状恶化或肺功能降低时，通常根据临床依据诊断为急性加重。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba然而，在COPD患者中，与加重相关的呼吸变化可能很小。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba尽管假定病情加重与气道炎症增加有关，就像哮喘患者一样，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba关于急性加重时炎症标志物的性质的信息很少，特别是在接近症状发作时进行研究时。这些气道变化与症状和肺功能变化的关系尚不清楚。目前还不清楚炎症反应的程度是否影响严重程度或从加重中恢复。gydF4y2Ba

    在一项研究中，在慢性支气管炎患者病情加重时采集支气管活检标本，发现气道嗜酸性粒细胞增多，尽管所研究的患者有平均基线用力呼气量在一秒钟(FEV)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba76%的人预测。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba目前还没有关于中度至重度COPD患者病情加重时炎症标志物的信息，因为这些患者在病情加重时很难进行活检。痰诱导技术可以在这些患者病情加重时进行研究，我们已经证明这是一种安全且耐受性良好的COPD患者技术。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba慢性阻塞性肺病患者诱导痰中炎性细胞因子浓度稳定时升高，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba但诱导痰在加重时的变化尚未被研究。gydF4y2Ba

    为了评估COPD患者气道炎症标志物的意义，我们前瞻性地随访了一组患者，并在病情稳定且接近加重发作时检查诱导痰。我们将炎症标志物与症状和生理参数联系起来，包括基线和加重期间。本研究中所有患者均使用日记卡进行随访，因此我们也可以将急性加重引起的气道炎症变化程度与急性加重后症状和肺功能的恢复联系起来。gydF4y2Ba

    方法gydF4y2Ba

    研究对象gydF4y2Ba

    从伦敦胸科医院门诊部招募的57名诊断为中度至重度COPD患者自愿参与这项研究。这些患者是自1995年10月以来在东伦敦COPD研究中长期随访的COPD患者队列的一部分。COPD定义为FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba预测年龄和身高<70%，沙丁胺醇可逆性<15%或200 ml, FEV证明气流阻塞gydF4y2Ba1gydF4y2Ba/用力肺活量(FVC)比值<70%。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba有哮喘、支气管扩张、支气管癌或其他重大呼吸道疾病病史的患者被排除在外。所有患者均接受了该组患者推荐的流感免疫接种。记录吸烟史和治疗史。患者在病情稳定时被招募，也就是说，在至少三周内没有任何恶化的迹象。对FEV进行基线测量gydF4y2Ba1gydF4y2Ba通过卷封肺活量计(SensorMedics Ltd, Yorba Linda, California, USA)，对沙丁沙丁醇的可逆性和耳部毛细血管血气张力(278型血气分析仪，Ciba-Corning, Medfield, Maine, USA)测定FVC和呼气峰流量(PEF)。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba该研究得到了伦敦市和东伦敦卫生局研究伦理委员会的批准，并获得了每位患者的书面知情同意。在稳定期间，患者接受的治疗没有改变。gydF4y2Ba

    急性加重gydF4y2Ba

    患者在完成晨间用药后保持每日日记卡，在日记卡上使用迷你怀特峰值流量计(Clement Clarke International Ltd, Harlow, UK)记录每日PEF以及与基线情况相比症状的任何变化。根据Anthonisen和同事修改的标准诊断急性加重，并在我们以前的研究中使用。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba以下症状必须至少连续出现两天才能作出诊断:三种主要症状中的任何两种——呼吸困难增加、痰脓性和痰量增加;或至少有一种主要症状，并伴有以下至少一种轻微症状:感冒(鼻分泌物增多或充血)、喘息、喉咙痛、咳嗽或发烧。当患者注意到症状恶化时，他们打电话给临床团队的一名成员，并在48小时内得到医生的诊治。在每个病例中，研究小组的医生都确认了病情加重的诊断。测定肺功能参数并采集诱导痰标本。采样前未开始对加重期进行治疗，包括抗生素和/或口服皮质类固醇和/或增加吸入类固醇。在抽样后，通常在门诊开始进行处方治疗。gydF4y2Ba

    急性发作频率定义为前一年每位患者的急性发作次数。我们的团队在抽样前对患者进行了一年的随访，这些信息是从日记卡中获得的。在上面列出的主要和次要症状中，任何一天出现或表现出强度增加的症状数是当天的症状数。PEF, FEV的变化gydF4y2Ba1gydF4y2Ba以发病当日与基线值之差计算，FVC、日症状数增加。基线PEF计算为症状出现前14天至7天的平均PEF。研究了这些患者症状和肺功能恢复的时间进程。计算这些参数的恢复时间，以确定恢复时间与各种痰标志物水平之间是否有任何关系。gydF4y2Ba

    痰诱导gydF4y2Ba

    在可能的情况下，从患者至少两个月后收集稳定的诱导痰样本。在一名患者中，由于病情加重的频率，不可能获得稳定的样本。10例患者退出研究或在获得稳定的痰样本前撤回痰诱导同意书;20例患者在研究期间没有任何恶化。在恶化前无法获得稳定样本的情况下，至少在恶化后三周采集样本。在处方治疗前，还在病情加重时获得样本。gydF4y2Ba

    按照之前描述的方案进行痰诱导。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba病人们早上来到诊所。到达时进行氧饱和度测量(Minolta Pulsox 7, DeVilbiss Healthcare, Heston, Middlesex, UK)和肺功能测试，并在用药前10分钟通过多剂量吸入器吸入200 μg沙丁胺醇后重复进行。以3%生理盐水开始雾化，使用的程序是从针的修改gydF4y2Ba等gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba使用德威比斯UltraNeb 2000超声波喷雾器(德威比斯医疗保健)。这种喷雾器每分钟产生约2毫升的气溶胶，平均粒径为0.5-5 μg。雾化7分钟后，测量氧饱和度和肺活量测试，如果FEV继续雾化gydF4y2Ba1gydF4y2Ba跌幅没有超过20%再次测量7分钟后，该过程停止。医生指示患者先擤鼻涕，用水漱口，然后将痰咳入无菌罐中。gydF4y2Ba

    痰液检查gydF4y2Ba

    在两小时内尽快检查痰样本，采用先前评估的方法。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba记录总样品的重量。然后用一次性塑料钳进行宏观检查，将痰液与污染的唾液分离。将选定的部分痰液放入预称重管中，记录所选部分痰液的重量。然后将痰液与四倍于其重量的新鲜制备的0.1%二硫苏糖醇溶液混合，该溶液由二硫苏糖醇粉末与汉克平衡盐溶液(HBSS)混合而成。它旋转了15秒，然后摇晃了15分钟。然后加入相当于痰液加二硫苏糖醇重量的HBSS，整个混合物再摇晃5分钟。悬浮液用50 μm尼龙纱布过滤，去除黏液和碎屑，不去除任何细胞，然后在790℃下离心gydF4y2BaggydF4y2Ba(2000rpm) 10分钟。这导致了细胞颗粒和上清溶液的形成。取上清液，-70°C保存，以备日后分析，细胞颗粒重悬于HBSS 400-3200 μl(视宏观估计细胞颗粒大小而定)中。用纽鲍尔血细胞计测定总细胞计数，采用台盼蓝排除法测定细胞活力，蓝色细胞计数为无活力细胞。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba测定每克原始痰样本中非鳞状细胞的绝对数量，并获得活细胞和非活细胞的百分比。将细胞悬液与HBSS混合，计数为0.6 ~ 1.0 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细胞/ml悬液和细胞旋用Cytotek细胞离心机进行。细胞旋切片用Diff-Quik染色，每片计数400个细胞，获得细胞计数差异。使用定量夹心免疫分析法(R&D Systems Europe, Abingdon, Oxon, UK)测量上清样品中的白介素(IL)-6和IL-8，并以pg/ml的上清表达。上清液本身是原痰样本减去细胞重量的十倍稀释。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    肺活量数据和血气张力服从正态分布，用均值和标准差表示，相互关系用Pearson相关和检验gydF4y2BatgydF4y2Ba测试。非正态分布变量的数据以中位数和四分位极差表示，并酌情使用Spearman相关检验、Mann-Whitney U检验和Wilcoxon符号秩检验检验相互关系。中位急性加重频率为每位患者每年3次，与先前发表的结果一致。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba这被作为一个分界点，将患者分为两组:在一年中有0-2次加剧的患者(不频繁加剧者)和在一年中有3次加剧的患者(频繁加剧者)。使用Mann-Whitney U检验两组间IL-6和IL-8浓度的差异。采用Spearman相关检验确定各种生理和症状参数与细胞和细胞因子水平之间的关系。使用Mann-Whitney U检验比较恶化值与稳定值，并使用相同方法评估存在或不存在各种症状时细胞因子水平的差异。gydF4y2Ba

    PEF的恢复时间计算为三天移动平均值达到或超过基线的时间。当肺功能仅改善了一天，但随后几天仍低于基线时，使用移动平均来避免虚假的早期恢复。对每日症状进行二进制编码并进行相加，得出每日症状数。加重时每日症状计数的变化以发病日与发病日之前计数的差异来衡量。采用Spearman相关检验评估PEF和症状的恢复时间与恶化时观察到的IL-6和IL-8水平之间的关系。在加重后三周或更长时间采集的痰样本被单独分组，这些样本中细胞因子水平与PEF下降和症状变化之间的相关性也被检查。所有数据均采用SPSS统计软件包进行分析。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    在稳定条件下获得的样品gydF4y2Ba

    57例患者(43例男性)的基线特征见表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．44个样本来自稳定的患者，37个样本来自急性发作期间。病情稳定时，33例(58%)患者出现每日咳嗽，32例(56%)患者出现每日痰液，22例(39%)患者出现每日喘息，24例(42%)患者出现每日呼吸困难。21例患者目前吸烟，作为一个组，平均(SD)吸烟史为40.4(12.4)年。其中51名患者吸入类固醇;只有5例患者每日口服强的松龙。在稳定的痰样本中检验相关性表明，有较长吸烟史的患者IL-6水平较高(Spearman's rho = 0.45, p<0.05)， IL-8水平较高的患者基线时IL-6水平也较高(0.435,p<0.01)。较高水平的IL-8还与较高的总细胞计数(0.403,p<0.01)以及较高的中性粒细胞(0.372,p<0.05)和巨噬细胞(0.416,p<0.01)计数相关。细胞因子水平与当前吸烟状况无相关性。在样品中加入0.04%的二硫苏糖醇后，对IL-8和IL-6的标准样品进行了测定，以确定这是否干扰了测定(这是在痰上清样品中发现的二硫苏糖醇的量)。 However, at this concentration there was no significant difference between the standard samples assayed with and without dithiothreitol.

    查看该表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    研究患者的基线特征gydF4y2Ba

    加重频率和痰细胞因子水平gydF4y2Ba

    加重频率与稳定的IL-6水平(rho = 0.383, p = 0.01)和IL-8水平(0.311,p<0.05)相关，表明痰液中基线细胞因子水平越高的患者加重频率越高。不常发作者IL-6的中位值(95% CI)为22(12 - 93)，而频繁发作者IL-6的中位值为110 (11 - 215)pg/ml;差异有统计学意义(p<0.05;无花果gydF4y2Ba1gydF4y2BaA)。不常发作者IL-8中位水平为1628 (95% CI 607至4812)pg/ml，而频繁发作者IL-8中位水平为6694 (95% CI 3120至11995)pg/ml (p<0.05;无花果gydF4y2Ba1gydF4y2BaB). 44个稳定样本中的9个是在病情加重至少三周后采集的。该组细胞和细胞因子水平与其余组无差异。gydF4y2Ba

    Induced sputum levels of (A) IL-6 and (B) IL-8 in patients categorised as frequent exacerbators (⩾3 exacerbations in the previous year) and infrequent exacerbators (⩽2 exacerbations in previous year). Data expressed as medians (IQR).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1gydF4y2Ba
    图1gydF4y2Ba

    患者的诱导痰(A) IL-6和(B) IL-8水平被分为频繁加剧者(前一年小于或等于3次)和不频繁加剧者(⩽前一年小于或等于2次)。数据表示为中位数(IQR)。gydF4y2Ba

    加重期痰液资料gydF4y2Ba

    37例患者有病情加重的数据;对每位患者仅分析第一次加重的数据，以避免偏向于频繁加重者。这些患者在前一年的中位(IQR)为3(2-4)次加重。在研究期间未获得加重样本的20例患者中，前一年的加重次数为2次(1-3.75次)，两组间差异无统计学意义。在症状出现后3(1-5)天对患者进行观察和取样。表格gydF4y2Ba2gydF4y2Ba显示稳定样本和恶化样本的IL-6、IL-8值中位数和细胞计数结果。中位IL-6水平在病情加重时(122.7 pg/ml)明显高于稳定时(64.0 pg/ml;p < 0.05)。普通感冒(鼻带和鼻塞)的症状与痰中IL-6水平升高有关(rho = 0.355, p = 0.031)，感冒时IL-6水平为177.7 (50.1-344.6)pg/ml，非感冒时IL-6水平为70.6 (26.9-138.6)pg/mlgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．加重期和基线值之间IL-8水平和细胞计数的差异没有达到统计学意义(表2)gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)．无法获得稳定样本的11例患者IL-8中位(IQR)水平为4085 (1529-20 518)pg/ml，与能够获得稳定样本的组(4383 (1401-10 900)pg/ml)无差异。加重期细胞数量变化与痰细胞因子水平的相关性见表gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．37份痰液样本中有31份可获得差异计数。IL-6水平与总细胞计数、总嗜酸性粒细胞计数和总淋巴细胞计数相关，而IL-8水平与总细胞计数、中性粒细胞计数、嗜酸性粒细胞计数和淋巴细胞计数相关。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    稳定期和加重期样本中IL-6、IL-8、总非鳞状细胞计数、中性粒细胞计数、巨噬细胞计数、嗜酸性粒细胞计数和淋巴细胞计数的水平gydF4y2Ba

    Induced sputum levels of IL-6 in the absence and presence of a natural cold. Data expressed as medians (IQR).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2gydF4y2Ba
    图2gydF4y2Ba

    有无自然感冒诱导痰中IL-6水平。数据表示为中位数(IQR)。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表3gydF4y2Ba

    加重时细胞和细胞因子的相关性(n = 31)gydF4y2Ba

    症状和肺功能的改变gydF4y2Ba

    平均(SD)基线PEF为239 (78)l/min，在加重开始时降至225 (73)l/min (p<0.05)。平均(SD) FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba稳定期为1.07 (0.26)l，加重期为0.99 (0.31)l (p>0.05)。细胞计数和细胞因子水平与肺功能变化不成正比。患者在发病当天的中位症状为3(2-3)种(主要症状为呼吸困难增加、痰量增加或脓毒，次要症状为感冒、喘息或胸闷、喉咙痛、咳嗽或发烧)，而这些患者在基线时出现0(0 - 0)种新症状/加重症状。PEF恢复到基线水平的中位(IQR)时间为7.15(4.5-17.8)天，症状恢复的中位(IQR)时间为13.5(7-16.5)天。PEF和症状的恢复时间与加重时痰细胞和细胞因子水平无显著相关性。急性加重后3-6周样本(n = 22)中位IL-6水平为94.6 (57.6-172.3)pg/ml, IL-8水平为5545 (2921-10 552)pg/ml。在这些加重后样本中，痰中IL-6或IL-8水平较高的患者肺功能或加重症状没有出现更严重的变化(IL-6和PEF下降:rho = 0.145, p = 0.580;IL-6与症状评分变化:0.089,0.734;PEF中IL-8与下降:0.150,0.567;IL-8与症状评分变化-0.110,0.673)。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    这是第一个前瞻性地检查COPD患者气道炎症标志物，并将其与症状和生理参数联系起来的研究，无论是在患者病情稳定期间还是在病情加重期间。每天对这些患者进行监测，使我们能够准确地确定与加重相关的症状和肺功能变化，并确定与我们小组先前报道的相似的加重频率。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba患者被指示一旦出现症状变化就立即致电研究小组，因此我们能够在病情加重的早期对患者进行研究。gydF4y2Ba

    本研究的一个重要特点是，我们发现了诱导痰中IL-6和IL-8的基线水平与日记卡确定的加重频率之间的关系。我们发现频繁病情加重的患者痰中IL-6和IL-8水平升高，尽管这些细胞因子与基线肺功能之间没有一项研究报道的关系。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba然而，痰中IL-6水平与吸烟年限有关，可能是由于长时间吸烟导致炎症增加。IL-6由气道巨噬细胞和支气管上皮细胞产生，IL-8也主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生。gydF4y2Ba11 - 13gydF4y2Ba急性发作频率越高的患者，痰液中总细胞计数、中性粒细胞计数和巨噬细胞计数均未升高，提示痰液中IL-6和IL-8表达升高可能是由于支气管上皮细胞因子分泌增多所致。正如预期的那样，IL-8水平与细胞计数有关，包括中性粒细胞和巨噬细胞，但在频繁恶化的患者中，IL-8水平升高的一部分很可能是由支气管上皮细胞产生的。同样，在病情加重期间IL-6水平的增加可能部分是由于上皮细胞的产生，因此与非鳞状细胞总数的增加不成比例。另一个增加频繁加重者细胞因子表达的因素可能是细菌定植的影响。然而，气道和细菌之间的相互作用作为慢性阻塞性肺病炎症刺激的确切作用仍存在争议。gydF4y2Ba14gydF4y2BaCOPD加重可能有许多可能的病因，这些病因可能对气道细胞计数有不同的影响。gydF4y2Ba

    病毒感染，尤其是引起普通感冒的鼻病毒，会引起病情加重。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba鼻病毒已被证明能增加上皮细胞系中细胞因子的产生gydF4y2Ba17gydF4y2Ba因此反复的病毒感染可能导致气道细胞因子表达上调。慢性阻塞性肺病的加重也与细菌感染有关，例如gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba莫拉克斯氏菌属cattarhalisgydF4y2Ba18gydF4y2Ba支气管上皮细胞的培养显示IL-6的产生增加gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba内毒素。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba预测频繁加重的一个重要因素是前一年发生的加重次数，一些患者更容易加重。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba因此，通过检测痰液中细胞因子IL-6和IL-8，可以判断哪些COPD患者易频繁加重，以便制定适当的教育和治疗计划。急性加重频率增加的患者生活质量评分较差gydF4y2Ba1gydF4y2Ba尽管慢性阻塞性肺病患者的生活质量与FEV之间关系不大gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba因此，痰液中炎症标志物的增加可能对COPD患者的健康状况有重要影响。gydF4y2Ba

    在病情加重时，我们发现痰中IL-6水平升高，尽管IL-8的升高变化更大，没有达到统计学意义。当病情加重与自然感冒症状相关时，患者痰中IL-6水平较高，尽管没有观察到个别症状与IL-6或IL-8水平之间的其他关系。IL-8水平与痰中性粒细胞和总细胞计数相关，提示急性加重期中性粒细胞补充是IL-8的主要来源。虽然在病情加重时痰细胞计数有一些上升，但存在个体差异性，总的来说，细胞计数没有变化。在加重期的痰细胞反应和感冒症状之间也没有关系。因此，COPD加重时炎症反应的程度存在相当大的异质性。gydF4y2Ba

    最近的一项研究发现，与感冒的健康受试者相比，哮喘患者的病情加重与痰中更高的细胞计数有关，主要是中性粒细胞。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba然而，哮喘的加重都与流感有关，而健康的受试者体内有鼻病毒和冠状病毒等与普通感冒有关的病毒。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba我们的COPD患者都接受了流感免疫接种，因此在本研究中流感不太可能是病情加重的诱因。与哮喘患者相比，COPD加重与较低且更多变的炎症反应相关。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba这可能解释了慢性阻塞性肺病加重期间对类固醇的反应不如哮喘加重期间明显。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba最近的一项研究表明，当用于稳定的COPD患者时，痰中嗜酸性粒细胞增多可能预示着泼尼松龙的益处，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba尽管目前还没有关于类固醇治疗COPD加重的预测因素的研究。gydF4y2Ba

    与之前的报告不同，我们没有检测到患者在病情加重时嗜酸性粒细胞计数的上升，尽管患者是在早期取样的，并且根据严格的标准定义了病情加重。gydF4y2Ba4gydF4y2BaSaetta及其同事在先前的研究中发现，在病情加重期间痰中嗜酸性粒细胞增多，患者患有慢性支气管炎伴轻度气流阻塞，而我们的患者患有中度至重度COPD伴平均FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba39.5%的人预测。更严重的COPD患者在病情加重期间的炎症反应可能有所不同。在Saetta的研究中gydF4y2Ba等gydF4y2Ba4gydF4y2BaFEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba从预测的76%下降到预测的62%，这比我们研究中的变化要大，这表明他们的一些患者患有可逆性气道阻塞。gydF4y2Ba

    由于在我们的研究中对患者进行了前瞻性的日常监测，我们能够获得从恶化中恢复的数据。急性加重时痰细胞因子水平和炎症细胞反应程度与急性加重症状或生理变化的时间长短无相关性。在加重后3-6周进行诱导痰的患者组中，加重后细胞因子水平与加重引起的变化之间同样没有关系。急性加重时诱导痰中炎症标志物的水平不能预测急性加重的后续病程或严重程度，因此在临床研究环境中作为短期结局测量的用途有限。然而，本研究涉及门诊治疗的受试者病情加重，在需要住院治疗的病情加重更严重的患者中，可能发现痰标志物与病情加重过程之间的关联。gydF4y2Ba

    这项研究表明，频繁病情加重的患者在病情稳定时气道细胞因子水平升高，在病情加重时进一步升高，尤其是IL-6。COPD的特征是FEV的进行性下降gydF4y2Ba1gydF4y2Ba由慢性气道炎症引起。我们的数据表明，频繁的加重可能会增加气道炎症，从而可能导致肺功能的下降。然而，先前关于急性加重对长期呼吸功能影响的研究提供了相互矛盾的结果。gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba需要进一步研究加重频率、气道炎症、感染和肺功能长期变化之间的关系。预防病情加重和减少病情加重的频率可能对COPD患者的健康负担有相当大的好处gydF4y2Ba

    致谢gydF4y2Ba

    作者感谢G C Donaldson博士在数据分析方面的帮助，并感谢DeVilbiss医疗保健公司在本研究中使用的Ultraneb 2000喷雾器。gydF4y2Ba

    参考文献gydF4y2Ba

    1. ↵gydF4y2Ba
      1. SeemungalgydF4y2Ba焦油gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 唐纳森gydF4y2BaGCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 保罗gydF4y2BaEAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
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    5. ↵gydF4y2Ba
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    6. ↵gydF4y2Ba
      1. 基廷gydF4y2Ba虚拟机gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
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    7. ↵gydF4y2Ba
      1. 英国胸科学会gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba）gydF4y2BaBTS慢性阻塞性肺疾病管理指南。gydF4y2Ba胸腔gydF4y2Ba52(增刊5)gydF4y2Ba：gydF4y2BaS1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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    9. ↵gydF4y2Ba
      1. 波波夫gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. Gottschalk以及gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. KolendowiczgydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
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    10. ↵gydF4y2Ba
      1. PizzichinigydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
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      3. EfthimiadisgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1996gydF4y2Ba）gydF4y2Ba诱导痰中炎症指标的测定:选择痰液以减少唾液污染的影响。gydF4y2Ba呼吸呼吸JgydF4y2Ba9gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1174gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1180gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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    11. ↵gydF4y2Ba
      1. 戈塞特gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. TsicopoulosgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. WallaertgydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1991gydF4y2Ba）gydF4y2Ba肺泡巨噬细胞肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的分泌增加与晚期哮喘反应的发展有关。gydF4y2Ba过敏临床免疫gydF4y2Ba88gydF4y2Ba：gydF4y2Ba561gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba571gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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    12. ↵gydF4y2Ba
      1. 克伦威尔gydF4y2BaOgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 哈米德gydF4y2Ba问gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 科里根gydF4y2BaCJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1992gydF4y2Ba）gydF4y2Ba支气管上皮细胞对白细胞介素-8、白细胞介素-6和粒细胞集落刺激因子的表达和生成及IL-1β和肿瘤坏死因子α的增强。gydF4y2Ba免疫学gydF4y2Ba77gydF4y2Ba：gydF4y2Ba330gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba337gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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    13. ↵gydF4y2Ba
      1. BagglionigydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. WalzgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. KunkelgydF4y2BaSLgydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1989gydF4y2Ba）gydF4y2Ba中性粒细胞激活肽-1/白细胞介素-8，一种激活中性粒细胞的新型细胞因子。gydF4y2BaJ临床投资gydF4y2Ba84gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1045gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1049gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    14. ↵gydF4y2Ba
      1. 威尔逊gydF4y2BaRgydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1999gydF4y2Ba）gydF4y2Ba细菌感染和慢性阻塞性肺病gydF4y2Ba呼吸呼吸JgydF4y2Ba13gydF4y2Ba：gydF4y2Ba233gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba235gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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    15. ↵gydF4y2Ba
      1. 阿甘gydF4y2BaDWgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 菲利普斯gydF4y2BaCAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 福赛斯gydF4y2BaBRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1976gydF4y2Ba）gydF4y2Ba感染在慢性支气管炎中的作用。gydF4y2BaAm Rev Respir DisgydF4y2Ba113gydF4y2Ba：gydF4y2Ba465gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba473gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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    16. ↵gydF4y2Ba
      1. SeemungalgydF4y2Ba焦油gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 唐纳森gydF4y2BaGCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 布鲁尔gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba）gydF4y2Ba鼻病毒与慢性阻塞性肺病的加重有关。gydF4y2BaJ呼吸急救医疗吗gydF4y2Ba157gydF4y2Ba：gydF4y2BaA173gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
    17. ↵gydF4y2Ba
      1. SubaustegydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 雅各比gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 理查兹gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1995gydF4y2Ba）gydF4y2Ba人呼吸道上皮细胞系被鼻病毒感染。gydF4y2BaJ临床投资gydF4y2Ba96gydF4y2Ba：gydF4y2Ba549gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba557gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    18. ↵gydF4y2Ba
      1. StockleygydF4y2Ba类风湿性关节炎gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba）gydF4y2Ba细菌在急性和慢性肺部感染发病机制和进展中的作用。gydF4y2Ba胸腔gydF4y2Ba53gydF4y2Ba：gydF4y2Ba58gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba62gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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    19. ↵gydF4y2Ba
      1. 海雷丁gydF4y2Ba办公自动化gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. DevaliagydF4y2Ba莱托gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 作为礼尚往来gydF4y2Ba毫米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1994gydF4y2Ba）gydF4y2Ba的影响gydF4y2Ba流感嗜血杆菌gydF4y2Ba内毒素对培养人支气管上皮细胞IL-6、IL-8、TNF-α合成及ICAM 1表达的影响。gydF4y2Ba呼吸呼吸JgydF4y2Ba7gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2109gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2116gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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    20. ↵gydF4y2Ba
      1. 球gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 哈里斯gydF4y2BaJMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. LowsongydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1995gydF4y2Ba）gydF4y2Ba慢性支气管炎急性感染性发作。gydF4y2BaQ J医学gydF4y2Ba88gydF4y2Ba：gydF4y2Ba61gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba68gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    21. ↵gydF4y2Ba
      1. KetelaarsgydF4y2BaCAJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. SchlossergydF4y2Ba玛格gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 便宜gydF4y2BaRTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1996gydF4y2Ba）gydF4y2Ba慢性阻塞性肺疾病患者健康相关生活质量的决定因素gydF4y2Ba胸腔gydF4y2Ba51gydF4y2Ba：gydF4y2Ba39gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba43gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    22. ↵gydF4y2Ba
      1. OkubadejogydF4y2BaAAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 琼斯gydF4y2BaPWgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. WedzichagydF4y2Ba晶澳gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1996gydF4y2Ba）gydF4y2Ba慢性阻塞性肺疾病和严重低氧血症患者的生活质量gydF4y2Ba胸腔gydF4y2Ba51gydF4y2Ba：gydF4y2Ba44gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba47gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    23. ↵gydF4y2Ba
      1. PizzichinigydF4y2Ba嗯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. PizzichinigydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. EfthimiadisgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba）gydF4y2Ba哮喘与自然感冒:诱导痰中炎症指标的可行性研究。gydF4y2BaJ呼吸急救医疗吗gydF4y2Ba158gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1178gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1184gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    24. ↵gydF4y2Ba
      1. 丹尼gydF4y2Ba弗兰克-威廉姆斯gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1995gydF4y2Ba）gydF4y2Ba人类呼吸道病毒感染的临床影响。gydF4y2BaJ呼吸急救医疗吗gydF4y2Ba152gydF4y2Ba：gydF4y2BaS4gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    25. ↵gydF4y2Ba
      1. PizzichinigydF4y2Ba嗯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. PizzichinigydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 摘自gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba）gydF4y2Ba重症哮喘患者的痰液:强的松治疗后炎症指标的动力学。gydF4y2BaJ呼吸急救医疗吗gydF4y2Ba155gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1501gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1508gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    26. ↵gydF4y2Ba
      1. 汤普森gydF4y2BaWHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 尼尔森gydF4y2BaCPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 卡瓦略gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1996gydF4y2Ba）gydF4y2Ba口服强的松龙治疗门诊急性慢性阻塞性肺病加重的对照试验。gydF4y2BaJ呼吸急救医疗吗gydF4y2Ba154gydF4y2Ba：gydF4y2Ba407gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba412gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    27. ↵gydF4y2Ba
      1. 艾伯特gydF4y2BaRKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 马丁gydF4y2BaTRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 刘易斯gydF4y2Ba西南gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1980gydF4y2Ba）gydF4y2Ba甲基强的松龙治疗慢性支气管炎急性呼吸功能不全的对照临床研究。gydF4y2Ba实习医生gydF4y2Ba92gydF4y2Ba：gydF4y2Ba753gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba758gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    28. ↵gydF4y2Ba
      1. PizzichinigydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. PizzichinigydF4y2Ba嗯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 吉布森gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba）gydF4y2Ba慢性阻塞性支气管炎患者痰中嗜酸性粒细胞增多可预测强的松的疗效。gydF4y2BaJ呼吸急救医疗吗gydF4y2Ba158gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1511gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1517gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    29. ↵gydF4y2Ba
      1. 弗莱彻gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 皮托gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 修改gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1976gydF4y2Ba）gydF4y2Ba慢性支气管炎和肺气肿的自然史。gydF4y2Ba（gydF4y2Ba牛津大学出版社gydF4y2Ba，gydF4y2Ba牛津大学gydF4y2Ba）gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    30. ↵gydF4y2Ba
      1. KannergydF4y2Ba再保险gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. RenzettigydF4y2Ba广告gydF4y2Ba小gydF4y2Ba．gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. KlaubergydF4y2Ba先生gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. et al。gydF4y2Ba
      （gydF4y2Ba1976gydF4y2Ba）gydF4y2Ba阻塞性肺病患者肺功能变化的相关变量。gydF4y2BaAm J医学gydF4y2Ba67gydF4y2Ba：gydF4y2Ba44gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba50gydF4y2Ba，gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba