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摘要
目的:气道阻塞的发生率因定义的不同而有很大差异。
目的:使用四个回归方程研究在三个人群样本中应用四项国际指南时气道阻塞患病率的差异。
方法:我们收集了1秒用力呼气量/用力肺活量(FEV)的预测值1/FVC)及其正常下限(LLN)。FEV1/FVC来自美国、英国和荷兰的人口调查，年龄在17-90岁以上的40646名成年人(包括13136名无症状从不吸烟者)。气道阻塞的发生率由FEV的LLN确定1/FVC，并采用全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)、美国胸科协会/欧洲呼吸学会(ATS/ERS)或英国胸科协会(BTS)指南，首先在健康亚组，然后在整个人群中进行。188bet官网地址
结果:FEV的LLN1/FVC在不同的预测方程之间变化(男性为57，女性为55)，并表现出明显的负年龄依赖性。健康受试者LLN降至0.70以下的中位年龄分别为42岁和48岁。当将参考方程(1995-1996年英格兰健康调查、国家健康和营养调查(NHANES) III、欧洲煤钢共同体(ECCS)/ERS和荷兰人口研究)应用于选定的人群样本时，每个指南中健康的60岁以上从不吸烟者的气道阻塞患病率各不相同:GOLD中男性为17-45%，女性为7-26%;0-18%的男性和0-16%的女性接受ATS/ERS;防弹少年团的男性为0 ~ 9%，女性为0 ~ 11%。GOLD指南适用于整个人群时，假阳性率高达60%。
结论:气道阻塞应由FEV来定义1/FVC和FEV1使用适当的参考方程低于LLN。
来自Altmetric.com的统计数据
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是引起慢性发病率和死亡率的主要公共卫生问题。1慢性阻塞性肺病开始于成年期，引起1 s用力呼气量(FEV)迅速下降1)。2最初，气道阻塞被定义为1秒的用力呼气量/用力肺活量(FEV)1/FVC)比率低于大型健康参照组(统计学定义的正常下限(LLN)的后五百分位数)，3.- - - - - -5一种被广泛接受的解释生理和生化测量的标准6（表1)。
欧洲呼吸188bet官网地址学会(ERS)通过表达FEV修改了这一定义1/FVC为预测值的百分比。7为了通过应用简单的经验法则(不需要预测方程和计算机)来促进慢性气道阻塞的早期检测，专家小组引入了FEV的固定截止值1/ FVC。在1987年美国胸科学会(ATS)的一份文件中，如果FEV被认为存在气道阻塞1/FVC < 0.75。81997年，英国胸科学会(BTS)将气道阻塞定义为FEV1/FVC比值小于0.70，其次是全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)、国家卫生与临床卓越研究所(NICE)和ATS/ERS COPD指南。19- - - - - -11BTS和NICE指南使用0.70的固定比率定义气道阻塞和一个FEV1而GOLD和ATS/ERS COPD指南仅使用0.70固定比率(FEV)1可以在正常范围内)。美国国家肺健康教育计划(NLHEP)解释FEV1/FVC(或FEV)1/ FEV6）和FEV1低于各自的LLN值作为气道阻塞的证据。122005年，ATS/ERS肺功能解释指南强烈推荐使用LLN治疗FEV1/VC定义气道阻塞。13
固定的0.70临界值有可能误诊FEV引起的气道阻塞1FVC已被证明随年龄、身高和性别而变化。此外，没有证据证实0.70的临界值与正常FEV的概念1(GOLD期1)确定有气道疾病或COPD的受试者;事实上，人们对GOLD期是否代表临床相关疾病表示怀疑。14一些报告显示，使用固定截点会导致年轻人的诊断不足和40岁以上成年人的气道阻塞的过度诊断15- - - - - -24;然而，这些报告是有限的，因为他们使用单一的肺活量测定参考方程，以单一的人口样本。相比之下，目前的研究使用了三个不同的地理人群调查了气道阻塞的患病率，并且比以前发表的论文进行了更彻底的分析。15- - - - - -24
本研究的目的是
回顾已发表的不同种族的FEV LLN方程1/FVC，并将lln与0.70的固定截止值进行比较。
从三个大型人群研究中，研究不同的气道阻塞标准是否适用于从不吸烟、无症状的健康人群。
应用三种常用的FEV ln预测方程来确定气道阻塞发生率的差异1/FVC对来自三个人群样本的所有成年人(包括吸烟者和哮喘患者)。
方法
目的1:FEV的LLN1/FVC根据世界文献
我们从文献中检索了57个肺活量测定参考方程1/FVC为男性，55为女性，包括以前未发表的公式，这些公式来源于一项基于荷兰人口的大型研究(见在线数据补充)。在这些研究中，有些没有提出公式，但可以从原始出版物中的表格或图表中推导出公式。所有研究的细节都可以在www.spirxpert.com/GOLD.html．25如果研究中没有说明LLN，则通过从预测均值减去1.645×residual标准差(假设残差为高斯分布)来计算。对于每项研究，我们计算了FEV的LLN年龄1/FVC在男性站高175 cm、女性站高165 cm时降至0.70以下。在某些情况下，这需要超出研究年龄范围的推断。如果LLN在80岁之前没有降到0.70以下，我们将其随机分配到80岁。然后，我们计算了FEV的LLN年龄的中位数1/FVC跌破0.70。
目的2:梗阻在健康成人中的患病率
我们使用了三个大型研究的所有肺活量测定结果的数据库，美国的国家健康和营养检查调查(NHANES) III，261995-1996年英格兰健康调查(HSE9596)20.以及对两个荷兰人的纵向研究，27根据几种定义调查健康、无症状、从不吸烟的气道阻塞患者的比例(见表1)。NHANES III公共数据集使用了ATS 1987标准;JLH重新计算了1994年标准的数值。三个研究的主题选择和方法的细节已经广泛发表。来自NHANES III的健康亚组包括1706名男性和2924名女性。来自HSE9596研究的健康亚组包括3107名男性和4195名女性。为了这个分析的目的，通过选择每个人一个记录来创建荷兰队列的横截面，以获得成年人相对均匀的年龄分布。FEV的参考值1/荷兰人口的FVC(见公式的在线数据补充)来自321名男性和883名女性的健康子集，这些人从不吸烟，并且没有呼吸道症状，这是根据医学研究理事会/欧洲煤钢共同体(ECCS)问卷的答案得出的，问卷由训练有素的采访者管理。28在这三项研究中均没有支气管扩张剂后的结果。
目的3:梗阻在所有成年人中的患病率
使用这三个数据库中测试的所有受试者(包括吸烟者和有呼吸道症状的受试者)，我们计算气道阻塞的患病率。
对于每个参考集，当FEV时定义气道阻塞存在的真阳性结果1/FVC低于LLN, FEV为真负1/FVC高于或等于LLN。假阳性定义为FEV1/FVC小于0.70，但大于或等于LLN, FEV为假阴性1/FVC低于LLN，高于或等于0.70。
该分析是通过使用适合三个种群的回归方程计算LLN来进行的:Falaschetti和同事20.HSE9596, Hankinson和他的同事为NHANESIII26以及荷兰数据的方程式(详见在线数据补充)。作为ECCS/ERS预测方程5被广泛使用，特别是在欧洲，它们还被应用于英国、美国和荷兰的数据库，以衡量对同一数据应用不同预测方程的效果。
统计分析
所有分析使用SPSS 14.0 for Windows (SPSS, Chicago, Illinois, USA)进行。荷兰研究中的百分位数是用分位数回归模型估计的(见在线数据补充)。
结果
目的1:FEV的LLN1/FVC根据世界文献
FEV的LLN1/植被覆盖度在不同的研究中差异很大，但总是随着年龄的增长而下降;除了5项针对成年男性的参考研究和9项针对女性的参考研究外，其他所有年龄段的参考研究都低于0.70 (图1)。站立高度也是FEV的独立预测因子1/FVC在大多数研究中(见详细的结果在网上25或在线数据补充)。在57个FEV预测方程中1/FVC为男性，55为女性，ln为FEV1/FVC在中位年龄42岁和48岁时分别小于0.70。
目的2:梗阻在健康成人中的患病率
根据0.70的固定分界点有气道阻塞的受试者比例在较年轻的年龄组中很小，但在60岁或以上的人群中增加到高达45%(荷兰男性人口)(图2)。根据ERS、BTS和GOLD指南，健康受试者被认为存在气道阻塞的百分比见表2。
这些差异至少在一定程度上是由FEV的系统性差异造成的1/种群间植被覆盖度。在考虑了年龄和身高之后，FEV1健康荷兰妇女/FVC平均比美国妇女低0.01(置信区间(CI) 0.004 ~ 0.016)，比英国妇女低0.029 (CI 0.024 ~ 0.034);男性相应值分别为0.011 (CI 0.002 ~ 0.020)和0.024 (CI 0.018 ~ 0.030)。
在所有三个数据集中，0.70的固定截止值导致被标记为气道阻塞的健康受试者的百分比增加。此外，随着年龄的增长，归类为梗阻的健康受试者的百分比增加(图2(见表2):60岁以上的健康男性为17-45%，健康女性为7-26%。在荷兰健康人群中，使用0.70固定临界值的气道阻塞患病率系统地高于其他两个人群。
使用LLN的总体气道阻塞率略高于NHANES III数据(5.5%)和女性HSE研究(6.2%)的预期5%(表2)。在50-69岁的荷兰男性中，LLN的预测值似乎不太吻合，这可能是因为该年龄段的男性数量有限(39)。使用ERS标准，气道阻塞的患病率也随着年龄的增长而增加。FEV的ERS LLN1/FVC(男性预测比例<88%，女性预测比例< 89%)导致所有年龄组梗阻患病率增加，尤其是女性。BTS准则与GOLD准则的不同之处在于，不仅FEV必须1/FVC < 0.70, FEV < 0.701也必须小于80%的预测。虽然在BTS标准中发现了气道阻塞患病率的年龄相关趋势，但除老年受试者外，它仍低于5%。
目的3:梗阻在所有成年人中的患病率
我们将假阳性结果表示为所有阳性测试结果的百分比(真阳性加上假阳性)。这代表了由于FEV而被诊断为气道阻塞的受试者的百分比1/FVC低于0.70的固定临界值，但高于LLN。
随着年龄的增长，被错误诊断为气道阻塞的受试者比例急剧增加(图3)，反映最低限额与0.70的固定分界点(图1)。上升线在很大程度上平行运行，表明预测方程之间LLN的年龄依赖性差异不大。与英国数据相比，美国数据向左移动了约7年;荷兰的数据被左移了30年。
应用ECCS/ERS参考值5对于FEV的LLN1/FVC汇集了英国、美国和荷兰的数据(图3)，因为对于相同的年龄和性别，预测的LLN不再存在差异，任何剩余的差异都与不同人群中年龄分布和男女比例的差异有关，当然还有气道阻塞的真实患病率。由于ECCS/ERS预测方程导致FEV的LLN较低，曲线有10-15年的左移1/FVC比Falaschetti及其同事的方程20.Hankinson和他的同事26在美国数据中，但高于适用于荷兰人口的荷兰方程。
将内部参考值应用于白种人、美国人、英国人和荷兰人的成年人，导致气道阻塞的总体患病率略有差异(表3):荷兰12%，英国14%，美国16%。除英国人口外，这些百分比系统地小于使用0.70固定截止值获得的百分比。
这是偶然的，因为在这些广泛的年龄范围内，假阳性测试结果与假阴性测试结果相平衡。FEV的水平1/FVC在荷兰人群中比在其他人群中更低，因此，应用固定的截止值，50岁以上人群中气道阻塞的患病率几乎翻了一番，应用Hankinson及其同事的回归方程也是如此26和Falaschetti及其同事。20.英国和荷兰的人口中没有黑人或西班牙裔参与者的样本，所以比较在表3和图3只针对白种人英国和美国人口的预测值相差不大;因此，它们对这些人群中气道阻塞患病率的影响相当小。增加对低FEV的要求1(<80%预测)(BTS和NICE)将气道阻塞的患病率降低了约一半。
讨论
本研究表明，由于使用不同的定义和/或预测方程，肺活量测定法定义的气道阻塞患病率存在很大差异。这些差异覆盖了人群之间气道阻塞真实患病率的差异，以及FEV水平的差异1/ FVC。然而，当使用适合相关人群的健康终身非吸烟者的预测方程时，气道阻塞的患病率是相当一致的，正如本研究使用三个大人群样本(患病率12.3-15.5%，见表3)。
许多年前就认识到，气道阻塞的定义上看似微小的差异导致了气道阻塞的患病率的巨大差异29最近得到了证实。15162330.31这些定义的选择应根据对证据的审查来决定，这些证据表明，在基于人群的样本中，疾病的错误分类是最小的，而不是未经证实的“经验法则”。16虽然固定的分界点似乎很容易适用，但它是以错误的疾病分类为代价的。
仅基于0.70固定临界值的指南扩大了COPD的定义，并导致与最近记录的其他几种疾病类似的情况，在这些疾病中，异常阈值的变化导致人群中患病率的惊人增加。3233如表2和所示图2，使用固定的FEV截止1/FVC，相当一部分健康的不吸烟者成为患者。在一般人群中，50岁以上的受试者被错误识别为气道阻塞的比例令人震惊，高达68% (图3)。因此FEV在下降1/FVC是随着年龄的增长而出现的正常现象，却被等同于疾病，没有临床证据。
本研究的一个局限性是支气管扩张剂后的FEV值1/FVC未按GOLD指南的要求获得。当在以人群为基础的成人样本中应用GOLD指南时，三分之一的支气管扩张剂前气道阻塞患者在使用支气管扩张剂后没有出现气道阻塞的证据。3334因此，使用固定比例的缺点只能部分地被支气管扩张剂的作用所弥补。事实上，GOLD委员会最近承认，“使用FEV的正常(LLN)值的下限1/FVC以正态分布为基础，将健康人口中底部5%的人归为异常，这是将潜在的错误分类最小化的一种方法。”1
ATS/ERS、BTS、NICE和GOLD指南将气道阻塞定义为诊断COPD的目的(在有呼吸道症状向医生寻求帮助的患者中)，但肺量测定法也经常用于医疗机构以外的公共筛查来检测COPD，以纳入/排除研究对象，或用于初级保健办公室的病例发现。本研究和其他研究在遵循当前GOLD指南时报告的高假阳性率可以通过以下方式降低:(1)仅检测COPD预测概率高的人(通过使用简短问卷确定)35;(2)利用统计LLN计算FEV1/FVC代替0.70的固定截止;(3)要求FEV1根据NLHEP的建议，也要低(低于LLN)12类似于防弹少年团的建议9又好的10;(4)确认吸入支气管扩张剂后仍存在气道阻塞。
提供肺量测定指标预测正常值的参考方程对于有意义的临床解释是必要的。大多数生理和生化变量的正常范围传统上被定义为5%的健康受试者低于LLN，这完全适用于FEV1/ FVC。除非有相反的证据，否则lln应该从已被证明适合被测试群体的预测方程中推导出来。13
我们目前的成人国际肺活量测定参考研究清单包括57份出版物;这些研究的细节以及参考方程可以在www.spirxpert.com/GOLD.htmlPulmonaria软件相关的帮助文件中，25可以免费下载。通过使用该软件可以看出，FEV的LLN1/植被覆盖度不仅因年龄、身高和性别而异，而且因种族或民族而异。因此，每个国家应仔细选择最符合其人口的方法、种族和年龄范围的肺活量测定参考方程。
我们在确定低于任意临界值的人患有慢性阻塞性肺病时需要小心，因为医学专业提供的帮助有限。36虽然肺活量测定法是一种诊断气道阻塞的既定测试，但它不一定是唯一或最好的工具。肺活量测定法的一个明显的局限性是它不能在早期阶段识别疾病。目前迫切需要其他疾病(生物)标志物。37
总之，我们建议肺活量测定法只适用于有症状或曾接触过有害物质的患者，这些患者在测试前患COPD的可能性很高。气道阻塞应通过支气管扩张剂后FEV来确定1/FVC和FEV1根据适当的参考方程(考虑到年龄、身高、性别和种族)推导出的ln以下。FEV固定比例的捍卫者1/FVC声称这一措施的简单性掩盖了它的缺点。然而，现代技术可以很容易地提供正常的下限，那么为什么还要继续接受假阳性和阴性肺功能检查来诊断COPD呢?
参考文献
补充材料
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仅限Web附录63/12/1046
本数据补充文件:
脚注
利益冲突:2年来，PLE由辉瑞公司支付，PHQ由诺华公司支付，用于检查药物干预研究中肺活量测定的质量。