条文本
PDF
摘要
背景:虽然体重指数(BMI)的增加与哮喘的发病率和患病率有关，但这种关联背后的机制尚不清楚。
方法:我们假设，在参加儿童哮喘管理计划(CAMP)的轻度至中度哮喘儿童人群中，BMI与哮喘严重程度的测量独立相关。对BMI进行多变量基线横断面分析，得出我们感兴趣的结果。
结果:BMI通常与症状无关，也与特异反应无关。而BMI与methacholine浓度正相关，导致用力呼气量在1秒内下降20% (PC20.FEV1)，在调整FEV后，这种关联不存在1．BMI的增加与FEV的增加相关1(β = 0.006 l, 95% CI(0.001 ~ 0.01))和用力肺活量(β = 0.012 l, 95% CI(0.007 ~ 0.017))。然而，FEV的下降1/FVC比值随BMI的增加而增加(β = - 0.242, 95% CI(- 0.118 ~ - 0.366))。因此，BMI增加5个单位与FEV减少相关1/植被覆盖度超过1%。
结论:尽管与FEV有关1FVC与BMI的关系并不支持我们最初的假设，即FEV的下降1/FVC比值在BMI与哮喘严重程度的关系中具有潜在相关性。
- 哮喘
- 孩子们
- 身体质量
- 肺功能
- 肥胖
数据来自Altmetric.com
在过去的20年里，美国年轻人肥胖的发病率和流行率稳步上升。疾病控制中心(CDC)第三次全国健康和营养检查调查(NHANES III)的最新数据显示，1988年至1994年调查的6-11岁儿童中，肥胖(定义为身体质量指数(BMI)超过特定年龄分布的95%)的患病率为14%。1相比之下，1976年至1980年间进行的NHANES II发现，同一人群的肥胖患病率为7.6%。与此同时，哮喘的相关发病率也出现了类似的上升。美国疾病控制与预防中心自我报告的5-14岁儿童哮喘患病率从1980年的每千人42.8上升到1994年的每千人74.4。2
鉴于肥胖和哮喘患病率的急剧上升，关于BMI和哮喘之间关系的文献越来越多也就不足为奇了。在儿科人群中，BMI的增加与发病率的增加有关3.和患病率4 -7的哮喘。在BMI的极端情况下，超重也会导致哮喘患病率的类似增加8以及儿童肥胖。9此外，这种关系可能受到性别的影响。而青春期前哮喘发病率较高10和严重程度11，12一般都与男孩有关，肥胖/哮喘的关系可能是女孩的现象。在德国儿童的横断面研究中，肥胖女孩患哮喘的风险高于任何体重的非肥胖女孩或男孩。13此外，在学龄女孩中，BMI的增加与喘息事件、峰值流量变异性和支气管扩张剂反应有关，而在男孩中则没有。14
虽然BMI增加与哮喘之间的联系已经得到了充分的证明，但在儿童中这种联系背后的机制尚不清楚。我们假设BMI与哮喘儿童的肺功能、症状结局和相关中间表型所反映的哮喘严重程度独立相关。我们认为这些影响可能会被性别所改变。这些假设是使用儿童哮喘管理计划(CAMP)研究中一组儿童的基线数据进行检验的。
方法
研究人群
CAMP研究是一项随机临床试验，包括1041名哮喘儿童。试验设计和方法以前已经发表过。15纳入标准包括:年龄5-12岁，哮喘至少6个月，轻到中度哮喘严重程度，以及对刺激浓度的methacholine敏感性(PC20.)，每毫升不超过12.5毫克。人口统计数据;家庭环境特征;哮喘症状、严重程度和治疗方法;过敏史;基线时收集相关家族史。每位患者的父母或监护人都签署了一份同意声明。所有信息和测量均在随机分组时收集，仅在需要时使用沙丁胺醇(沙丁胺醇)进行至少28天的筛查期。
肺功能检查
在Collins Stead-Wells干密封Survey III肺活量计上进行了肺活量和甲胆碱测试。15至少需要3个符合美国胸科学会(ATS)标准的可接受的动作，1秒内至少有2个可重复的用力呼气量(FEV)1)和用力肺活量(FVC)动作在每项测试最佳要求的5%以内。在使用短效支气管扩张剂后至少4小时和长效支气管扩张剂后24小时，以标准化方式进行气道反应性检查。15
措施
BMI由身高和体重的测量值计算，公式为BMI =体重(kg)/身高2(m2)．肺功能结局包括支气管扩张剂使用前和使用后的FEV1， fvc, fev1/植被覆盖度比值和峰值流量作为数量性状进行分析。哮喘症状结局被一分为二，并认为相关如下:缺课次数(>5次，因为非哮喘因素可能会少于5次)、急诊科就诊和住院(任何)、看医生(>6次，因为健康的哮喘患者可能每隔一个月合理就诊一次)、口服类固醇天数(>7次，因为轻度哮喘可分配多达一周的剂量)、体育限制(任何报告)，以及休息或运动时咳嗽/喘息(>一次/ 6个月以上)。结果基于过去一年的发生情况，除了使用类固醇的天数(过去6个月)和咳嗽/喘息(过去6个月的月平均值)。哮喘和特异反应的中间表型包括FEV1支气管扩张剂的变化及PC的对数变换20.，血清IgE，嗜酸性粒细胞计数，以定量方式进行评估。
BMI是兴趣的主要预测因素。潜在的混杂因素包括就诊、年龄、种族、性别、照顾者教育程度、家庭收入、家族哮喘史、是否有环境烟草烟雾和参与者Tanner分期。坦纳期以男性生殖器发育和女性乳房发育为特征。BMI被建模为线性项，而其他潜在的混杂因素要么被一分为二，要么被分组。另外，还使用其他全身脂肪替代指标(腰围和腰臀比)作为预测指标进行了分析。最后，使用年龄、种族和性别特定的BMI百分位数(超重为85%，肥胖为95%)进行BMI上限的分析。16
统计分析
进行单变量和多变量回归分析，纳入显著的潜在混杂因素。使用线性回归对所有肺功能和中间表型结果进行建模。使用逻辑回归技术对症状结局进行建模。对评价FEV的模型进行高度调整1、植被覆盖度和峰值流量。进行共线性诊断。通过分层分析和相互作用术语，评估性别与BMI的效应修正的潜力。通过将BMI分为五分位数并寻找阈值和非线性效应，评估BMI预测器内的线性假设。为了进一步评估BMI年龄依赖性的可能性，进行了年龄对BMI的Box-Cox变换。然后，我们使用转换后的BMI重新评估我们所有的模型，从而以先验年龄调整的方式验证我们的结果。由于转换后的BMI结果在量级上相似，但难以解释，我们在报告结果时使用了未转换的年龄调整BMI。所有分析均使用SAS统计软件包(Version 6.12, SAS Institute, Cary, NC)进行。
结果
表1显示了参与CAMP研究的1039名哮喘儿童的BMI基线描述性数据。其中123名(11.8%)儿童符合肥胖标准，181名(17.4%)儿童超重。总的来说，这些儿童的哮喘是轻微的，平均在支气管扩张剂后FEV1预测的102%。正如预期的那样，BMI与年龄和Tanner分期等生长发育指标显著相关。在单因素分析中，与BMI相关的其他重要潜在混杂因素包括种族、临床中心和父母是否吸烟。性别、父母收入、照顾者教育程度和父母哮喘史与BMI无显著相关性。由于年龄与儿童BMI密切相关，我们使用年龄对BMI的Box-Cox转换重新评估了所有分析，以提供年龄调整后的关系估计值。这些后续分析的结果与我们的主要结果相似(数据未显示)。
BMI与呼吸道症状的关系
BMI与哮喘严重程度之间的关系见表2。在多变量分析中，只有伴随运动的咳嗽/喘息与BMI相关(OR 1.05, 95% CI 1.01 - 1.10，在过去6个月中，每月伴随运动的咳嗽/喘息发作超过一次)。
BMI和其他体脂指标与哮喘和特异反应中间表型的关系
嗜酸性粒细胞计数、IgE水平、支气管扩张剂反应和甲胆碱敏感性的四个中间表型及其与BMI、腰围和腰臀比的调整关系见表3。BMI与支气管扩张剂反应呈负相关(β = - 0.003, p = 0.02)，也就是说，随着BMI的增加，对支气管扩张剂的反应会出现小幅下降。较高的BMI也与较高的logPC相关20.(减少呼吸道反应)。然而，在调整FEV基线水平后1在美国，这种效应已不复存在。两项特异反应指标(IgE和嗜酸性粒细胞计数)均与BMI无显著相关性。体脂测量(BMI、腰围和腰臀比)与任何中间表型结果之间没有一致的关系。
BMI与肺功能的关系
表4显示了支气管扩张剂后BMI与肺功能预后之间的多变量关系。BMI与包括FEV在内的肺活量测量正相关1、植被覆盖度和峰值流量。使用支气管扩张剂前的趋势相似(数据未显示)。其中植被覆盖度的相关性最强。具体而言，BMI增加5个单位(如正常体重和肥胖之间的情况)与FVC增加略高于60毫升有关。因此，BMI增加与肺功能增加有关。相比之下，FEV显著下降1/FVC比值与BMI的增加有关(男孩的趋势p = 0.002;图1)。
中位支气管扩张剂后FEV1在年龄对BMI进行Box-Cox转换后，在年龄调整BMI五分位数上/FVC比值。在两性中，BMI的增加都与FEV的减少有关1/ FVC比率。这种影响在男孩中更为明显(趋势p = 0.002)。
BMI对肺功能的影响程度在按性别分层时似乎有所不同。尽管影响的方向在两性中是相同的，但只有在女孩的FEV中，与BMI的关联是显著的1， FEV变化1使用支气管扩张剂，log PC20.(表4)。BMI与支气管扩张剂使用前和使用后FVC之间的关系，女孩也比男孩更强。然而，FEV1/FVC比率随体重指数的增加而减少，在男孩中更为明显。对性别与肺功能潜在混杂因素的关系进行单因素分析。男孩和女孩在身高、种族、年龄、父母是否吸烟或诊所方面没有显著差异。在评估性别和BMI作为肺功能预后预测因子的模型中添加相互作用项，在任何测试的多变量模型中都没有显示性别和BMI之间存在显著的相互作用(数据未显示)。
BMI五分位数分析
进行年龄调整BMI五分位数分析(图2)。对于男孩和女孩的呼吸量测量(FEV1， FVC和峰值流量)随着BMI五分位数的增加呈线性增加。支气管扩张剂反应或PC在组内均无显著差异20.．总体而言，未发现明显的阈值效应。因此，将BMI建模为肺功能的线性预测因子似乎是合理的。此外，虽然肥胖特定分析的结果与我们的其他结果相似，但缺乏阈值表明，极端体重与我们的结果并没有独特的联系。因此，没有肥胖特异性分析的结果。
支气管扩张剂后中位FEV的关系1FVC和年龄调整BMI五分位数。肺活量测量在男孩和女孩的BMI五分位数中呈线性增加。
讨论
所观察到的总体相关性的大小和方向不支持这样的假设，即BMI的增加显著影响了轻度至中度哮喘儿童的总体哮喘严重程度。一般来说，体重的增加与肺活量的增加相关，而与哮喘症状无关。值得注意的例外是BMI的增加与FEV的下降之间的关联1/ FVC比率。然而，BMI与哮喘中间表型之间的关系尚不清楚。虽然特异反应的测量与BMI不相关，但我们确实发现BMI与FEV中哮喘变化的两种常见中间表型之间存在显著关系1有支气管扩张剂和甲胆碱敏感性。BMI与PC无显著相关性20.基线FEV调整后仍保持不变1这表明，这种影响可能是由潜在的气道大小驱动的。这些气道反应性测量与腰围和腰臀比之间缺乏关联，进一步支持了这一点。
先前以儿童为基础的人群研究报告了随着体重和BMI的增加，呼吸测量值增加。在计算FEV参考值时1然而，早期研究得出结论，调整体重是不必要的，因为在调整身高、性别和种族后，额外的解释方差很小。17日,18拉撒路等19体重与身高调整后的FEV有更大的正相关1在正常学童的横断面研究中然而，他们随后发现，随着皮褶厚度的增加，身高和体重调节的肺活量测量值有所下降，得出的结论是，儿童BMI的增加可能无法充分区分瘦组织质量的增加和脂肪质量的增加。冯等20.还注意到在中国学龄儿童中，肺活量的增加与BMI的增加相关。然而，超重儿童(>90%预测)这些肺部测量值的下降与BMI的增加有关，这支持了其他研究，即肥胖儿童存在典型的限制性通气缺陷。21相比之下，我们的研究对象中只有一人的年龄调整BMI超过预测的150%。因此，在我们的研究中，由于脂肪量的大量增加而导致的任何预期的呼吸参数下降都不会被检测到。总的来说，我们的数据表明FEV有微小但显著的增加1正常儿童中可见的FVC与BMI增加相关，在轻度至中度哮喘儿童中也存在(表4，图2)。
尽管近来气道反应性(AHR)与儿童哮喘严重程度相关，22对于BMI与哮喘中间表型之间的关系，包括特异反应、AHR和支气管扩张剂反应的测量，我们知之甚少。在台湾青少年的横断面人口研究中，黄等23注意到在BMI最低的五分之一的少女中，AHR的患病率降低，而BMI最高的女孩中特异反应率增加。这些发现在男孩身上没有发现。虽然其他研究没有注意到BMI对甲基胆碱敏感性的任何独立影响，24日,25肥胖与儿童运动诱发支气管痉挛的一致关联26，27表明AHR升高与BMI之间存在关系。虽然我们的哮喘儿童队列与上述不同，但初步发现PC与哮喘呈正相关20.体重指数仍然有些令人困惑。然而，当对气道大小进行回归调整时，没有发现这种效应，在其他体脂测量中也没有发现这种效应(表3)。同样，其他中间表型中没有任何一种与体脂质量的任何代理指标一致相关。
在我们的研究人群中，BMI与肺功能之间的关系为何在某一性别中更强(表4)的确切原因尚不清楚。然而，这种青春期前的关系可以用不同的气道大小来解释。在整个童年时期，女孩的气道与肺的比例比男孩大，这一现象在青春期开始逆转。28虽然气道大小可以帮助解释我们研究中注意到的不同的呼吸计值，但更小的气道口径也被用来解释成年女性AHR的增加。29同样，在我们的研究中，女孩相对于男孩的AHR和支气管扩张剂反应性降低可能只是与不同的气道口径有关。
我们不能排除在我们的研究中，男孩和女孩之间样本量的差异可以解释我们的FEV下降的发现1随着BMI的增加，FVC比值在CAMP男孩中更为突出(图1);然而，男孩和女孩之间气道大小的差异也可能起作用。FEV1/FVC比值通常被用作衡量气流阻塞程度和哮喘严重程度的指标。虽然在少数以人口为基础的儿科肺功能研究中描述了比例测量，但在幼儿中，与女孩相比，男孩的气流对FVC的总体测量值下降30.31哮喘患者与非哮喘患者相比。12BMI升高与FEV降低相关1在另一项基于儿科肺活量测定的人群研究中发现/FVC比值。32这种关联在男孩中也更明显。在这项研究中，哮喘的存在似乎没有影响BMI和FEV之间的关系1/FVC比率，这些儿童中只有7%报告诊断为哮喘，可能导致检测能力不足。这些差异是否有助于解释青春期前男孩哮喘症状发生率的增加，还需要进一步研究。
虽然我们发现，所注意到的许多影响在某一性别中更强，但分析未能注意到性别和BMI之间的显著相互作用。考虑到所注意到的适度影响以及在两性中影响的平行方向，较大的样本量或病情较重的患者群体可能会导致显著的相互作用项。
本研究中BMI与感兴趣结果之间关系的总体方向和量级并不支持BMI升高与儿童哮喘严重程度之间存在显著的有害关联。这种偏离我们假设关系的潜在原因有几个。首先，我们的源人群是一组已有哮喘的儿童，与发病率中使用的基于一般人群的队列不同3.14和患病率4 -7有关哮喘和BMI的研究此外，组内表型的比较与评估哮喘和正常受试者之间差异的研究没有可比性。这项临床试验的严格准入标准15也可能没有在兴趣结果中提供足够的可变性来检测我们的兴趣预测的差异。以前对哮喘症状的研究主要使用的是市中心的受试者，33岁的34与CAMP儿童形成鲜明对比的人口。15此外，以前的许多研究都集中在肥胖和哮喘上。CAMP中只有一名儿童的基线BMI超过预期年龄的150%。因此，在我们的队列中，任何由极端BMI引起的潜在联系都没有得到充分的证明。在这项研究中，BMI被建模为我们全身脂肪的主要替代品。这一措施在儿童中的有效性受到了批评。19衡量儿童和青少年体脂的最佳流行病学指标仍存在争议，35但可能是使用了CAMP中未评估的皮褶测量。因此，BMI作为主要预测指标可能无法充分区分肥胖儿童和肥胖儿童。最后，在之前的一项儿童哮喘发病研究中，男孩的哮喘风险与Tanner分期呈负相关(V期与I期的RR为0.3)，而女孩的哮喘风险与Tanner分期呈正相关(V期与I期的RR为1.6)。3.如果青春期与我们感兴趣的任何结果高度相关，我们的研究可能还没有能力检测这些关联。报告显示，与年龄更小的儿童相比，10岁以上儿童的BMI与哮喘患病率之间的联系要强得多8为这种可能性提供了支持。在基线评估中，超过90%的队列为Tanner I或II期，不到3%为IV或V期。
我们的研究也受到横断面研究常见的限制。当然，BMI和肺功能之间的联系不能证明因果关系，甚至不能证明关系的方向。可以推断FEV较高的儿童1和FVC水平更倾向于吃得更多，从而增加他们的BMI，或者同样的，BMI水平直接改变肺功能水平。在哮喘受试者队列中进行纵向研究是必要的，以帮助澄清这种关系。
总之，我们已经注意到哮喘儿童队列中与BMI相关的肺功能变化。然而，基线BMI与呼吸症状或哮喘和特异反应的四种显著中间表型中的任何一种均无显著相关性。虽然这些发现不支持我们最初的假设，发现FEV的下降1/FVC比值与BMI增加的相关性表明可能存在显著的关系。进一步的研究评估BMI/哮喘关系的具体方面是有必要的。这些研究评估了BMI随时间的变化，体重效应的极端情况，或性别特异性的青春期变化在这种关系上的变化，可能为儿童哮喘的发病机制和治疗提供进一步的见解。
致谢
儿童哮喘管理计划由NO1-HR-16044、16045、16046、16047、16048、16049、16050、16051和16052合同支持，由国家心肺和血液研究所和一般临床研究中心授予M01RR00051、M01RR0099718-24、M01RR02719-14和RR00036，来自国家研究资源中心。
Tantisira博士得到了NIH的支持:2T32 HL07427，肺部疾病的临床流行病学，Litonjua博士得到了指导临床科学家发展奖:KO8- hl03870的支持，Fuhlbrigge博士得到了来自国家心肺和血液研究所的指导临床科学家发展奖:KO8 HL03919-01的支持。
参考文献
补充材料
-
． 仅限于附录
附录是可下载的PDF(打印机友好的文件)。
如果您的电脑上没有安装adobereader，
你可以免费下载点击这里本数据补充文件:
脚注
资助:儿童哮喘管理计划由NO1-HR-16044、16045、16046、16047、16048、16049、16050、16051和16052合同支持，由国家心肺和血液研究所和一般临床研究中心授予M01RR00051、M01RR0099718-24、M01RR02719-14和RR00036，来自国家研究资源中心。
相关的文章
- 电视广播