摘要
与药物敏感结核病相比,耐多药和广泛耐药结核病患者的治疗结果更差,包括更高的死亡率。Delamanid (OPC-67683)是一种新型抗结核药物,对耐多药疾病具有活性。
参与先前报道的delamanid随机安慰剂对照试验和随后的开放标签延长试验的患者有资格参与一项24个月的观察研究,该研究旨在获取治疗结果。由临床医生评估并由世界卫生组织定义的治疗结果为分为有利和不利两类。根据治疗持续时间,将Delamanid治疗组合并进行分析。在最初随机对照试验的481名患者中,总共有421名(87.5%)患者同意进行随访评估。
192例接受层状胺治疗≥6个月的患者中有143例(74.5%)疗效良好,而229例接受层状胺治疗≤2个月的患者中有126例(55%)疗效良好。在接受长期delamanid治疗的患者中,死亡率降低到1.0%与短期/不delamanid (8.3%;p < 0.001)。在广泛耐药结核病患者中也可以看到治疗效果。
这项分析表明,使用delamanid治疗6个月,结合优化的背景方案,可以改善多重耐药和广泛耐药结核病患者的预后,降低死亡率。
耐多药结核病(MDR-TB)或结核病(TB)引起的菌株结核分枝杆菌至少对异烟肼和利福平这两种目前可用来治疗结核病的最有效杀菌剂具有耐药性的MTB已成为全球公共卫生紧急事件[1].它需要联合治疗,包括四到六种药物,包括一种氟喹诺酮类药物和一种注射型抗结核药物,以及使用长达2年的抑菌剂[2].此外,与用于治疗药物敏感结核病的标准化治疗方案相比,这种治疗通常毒性更大,费用也高得多[3.,4].此外,不能使用异烟肼和利福平进行治疗,导致患者获得治疗成功(细菌学治愈和治疗完成)的可能性较低,死亡率高于药物敏感结核病患者。与药物敏感结核病患者相比,≥85%的患者很容易获得治疗成功,一般<5%的患者死亡[1],对耐多药结核病治疗队列进行的三项大型meta分析显示,在54%至67%之间有良好的结果,而死亡率在9%至15%之间[5- - - - - -7].进一步的分析表明,如果患者在耐多药结核病治疗过程的早期未能实现痰培养转化(SCC),从结核分枝杆菌生长到结核分枝杆菌不生长,他们在治疗结束时出现不良结果的可能性要高得多,包括死亡[8,9].即使在欧洲联盟(EU)等资源丰富的环境中,监测数据显示,2007-2008年耐多药结核病队列的治疗成功率平均为30-49% [10,11],尽管治疗结果报告不足可能会影响这些结果[12].
广泛耐药结核病(XDR -TB)或耐多药结核病(MDR-TB)也对氟喹诺酮类药物和一种可注射的抗结核药物具有耐药性,它已成为一种更严重的疾病形式,在某些情况下造成了毁灭性的后果[13].最近对广泛耐药结核队列的荟萃分析表明,只有44%的患者获得了治疗成功,死亡率在14%至27%之间[14]。在艾滋病毒合并感染的情况下,尽管对艾滋病毒进行了适当的治疗,广泛耐药结核患者的死亡率仍可能超过70%[15].因此,需要更好的治疗选择,以遏制全球耐多药结核病和广泛耐药结核病的流行。
Delamanid (OPC-67683)是由硝基二氢咪唑类化合物衍生而来的一种抑制霉菌酸合成的新型药物。它在临床前已经显示出了强大的作用在体外和在活的有机体内对耐药和耐药结核菌株的活性,以及在早期临床发展中强大的早期杀菌活性[16,17]在一项针对耐多药结核病患者的随机、安慰剂对照试验中,评估两种不同剂量(100毫克,每日两次)治疗2个月的疗效与结合世界卫生组织(WHO)推荐的MDR-TB优化背景治疗方案(OBR),使用分枝杆菌生长指示管(MGIT;Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA)和>60%使用固体培养基[18].
在这里,我们提供了肺部MDR-和XDR-TB患者24个月的治疗结果,这些患者加入了最初的随机对照试验,其中一些人随后参加了额外的6个月的delamanid开放标签试验。
方法
病人
该分析检查了德拉曼联合OBR对耐多药结核病患者最终治疗结果的影响,这些患者接受了长达24个月的整个治疗过程的跟踪。最初,所有患者纳入为期2个月的随机对照试验[18],随后这些患者参加了为期6个月的开放标签治疗试验。在参与这两项试验的时间之外,一项观察性研究收集了患者在整个治疗期间的治疗和管理的关键随访数据。试验和研究均由大冢制药开发和商业化(日本东京大冢制药)赞助,旨在符合世卫组织耐多药结核病治疗范式(图1)[19].双亲试验242-07-204 (Trial 204)是一项双盲、随机对照试验,评估德拉曼100 mg或200 mg每日两次,联合OBR治疗肺、痰培养阳性耐多药结核病患者2个月NCT00685360)[18].试验242-07-208(试验208)是试验204的非对照、开放标签延伸,对完成试验204的患者进行了额外6个月的delamanid 100mg和/或200mg联合OBR治疗,每天两次NCT01424670).研究242-10-116(研究116)是一项观察性研究,研究204中随机分组的患者(参与或不参与试验208),该研究收集了这些患者直到治疗结束或试验204随机化日期后24个月的微生物评估和临床监测的所有相关数据,以先到者为准。
世界卫生组织(WHO)推荐了耐多药结核病(MDR-TB)的治疗方法和delamanid试验204、试验208和研究116的设计。a)世卫组织治疗耐多药结核的最佳背景治疗方案(OBR)建议[19].b)大冢(日本东京大冢)试验204、试验208和研究116的设计(delamanid试验/研究)。SCC:痰培养转换。#:根据当地的批准程序,完成第204次审判和开始第208次审判的时间有所不同。
试验242-07-204和试验242-07-208
试验204于2008年5月至2010年6月在9个国家的17个研究地点进行。作为试验的一部分,总共有481名患者被随机分组。如之前报道的,参与的患者被随机分为德拉曼100 mg,每日2次+ OBR,德拉曼200 mg,每日2次+ OBR,或安慰剂+ OBR治疗2个月[18].试验204的治疗采用直接观察治疗(DOT),患者住院治疗2个月。在治疗期间每周监测安全性评估和痰培养。此后,所有患者仅在OBR上随访4周,每周持续评估安全性和痰培养状态,以确认SCC。
完成试验204的患者可以选择参加试验208,以获得额外6个月的有保障的德拉曼治疗。试验208于2009年3月至2011年10月在14个参与试验204的研究地点进行。在试验204的481名患者中,共有213人(44.2%)被纳入了这项试验。在试验204和试验208之间存在至少4周的delamanid治疗间隔,这是由于试验204的设计和试验208的地方监管和伦理批准的时间;所有患者在此期间继续进行OBR治疗。超过一半(54.5%)的参与试验208的患者能够在完成试验204的2个月内恢复delamanid治疗;然而,超过三分之一的患者在≥4个月后恢复治疗。作为试验208的一部分,患者开始接受delamanid 100mg的治疗,每天两次,这是试验204的较低剂量。研究人员对患者试验204的治疗任务保持盲视,在前两周治疗后,可以选择每日两次滴定至德拉曼200mg。在试验208和DOT中使用了delamanid和OBR治疗。 All patients were hospitalised for 2 weeks following the initiation of treatment. Patients who had a dose titration were hospitalised for an additional 2 weeks corresponding to the initiation of treatment with the new dose. Nearly 70% of the trial participants were treated for at least 5 of the 6 months as outpatients. For all patients, OBR continued throughout their full treatment period for MDR-TB regardless of participation in Trial 208.图2显示了参与试验204患者的治疗分配流程,包括试验204患者的子集,这些患者随后被纳入试验208。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/41/6/1393/F2.medium.gif)
拟治疗delamanid (DLM)试验204、试验208和研究116患者的流程图。#:未参加208号试验的患者在完成204号试验后有资格参加116号试验;¶:完成试验204和开始试验208之间的时间是可变的,并基于当地的批准程序。
研究242-10-116:观察性研究
研究116是一项多中心观察性研究,于2011年1月至2012年5月期间在试验204中包括的所有17个地点进行,无论他们是否参与了试验208 (图2).目的是获取所有在试验204中随机分组的患者的数据,因此,样本量是基于参与试验204并同意参与研究116的患者数量。
如前所述,患者在整个治疗期间(包括参与本研究期间)继续进行OBR。没有进行研究需要的干预或程序,由于没有使用delamanid,没有收集安全数据。从患者病历或当地结核病控制规划的报告系统收集微生物数据,包括定期痰培养评估的结果。在接受第一次试验204试验药物(德拉曼或安慰剂)后的24个月之前,或在治疗结束后的24个月之前,以地方/国家规定的时间间隔进行患者访问。研究116的数据收集直到个人参与试验204结束或在参与试验208之间/之后才开始,如果患者也参与了延长试验。人口统计数据和基线评估结果取自试验204的原始数据库。
优化的背景治疗方案
根据世卫组织指南,在两个干预试验和为该分析提供数据的观察性研究期间采用的OBR是在每个患者的基础上定义的[19].一般来说,OBR由4到6种抗结核药物组成,疗程为18到24个月。该方案的强化阶段持续6至8个月,通常包括可注射的抗结核药物,如果患者的疾病易感。此后,治疗以一个简化的持续阶段继续进行,通常持续12-18个月。
分析设计
对试验204、试验208和研究116的综合数据进行分析的目的是评估试验204初始随机化并同意参与研究116的患者的最终治疗结果。分析人群包括同意参与研究116的患者,在进入试验204之前或进入试验204时有耐多药结核微生物证据(基线),并有使用固体细菌培养基培养的数据(如.Lowenstein-Johnson或Ogawa中)。尽管MGIT系统在检测结核分枝杆菌方面比固体培养基更敏感,但它提高了在治疗过程中早期诊断和确定鳞状细胞癌的能力[18],固体培养基一般用于监测较长治疗期间的痰培养状态[20.].因此,采用固体培养基测定痰培养状态。死亡患者作为分析人群的一部分。只有在最后一次访问之前90天内获得的两次阴性培养结果,在最后一次访问之前未获得的未知或受污染的培养结果才被归为阴性结果。
最终的治疗结果由临床医生对病人的护理管理决定。最终治疗结果基于患者治疗结束时的临床状态,包括痰培养状态。世卫组织对耐多药结核病治疗结果的定义如下[19].1)治愈:定义为在过去12个月内完成至少五次连续阴性培养治疗的患者。2) 治疗完成:定义为完成治疗但在过去12个月内进行了少于5次培养的患者。3) 死亡:定义为在接受耐多药结核病治疗期间因任何原因死亡的患者。4) 失败:定义为在最后12个月内收集的五份痰培养中有两份或两份以上阳性培养的患者,或作为持续监测的一部分从患者身上收集的最后三份痰培养中有阳性培养的患者。5) 违约;定义为因以下原因而中断治疗的患者:≥未经医疗批准,因任何原因连续2个月。这些结果随后被分为有利(符合治愈或治疗完成标准的患者)或不利(失败、死亡或违约的患者)。
根据跟踪所有参与试验204的患者并分析所有可用数据的意图,不需要功率计算。通过使用任何给药方案治疗的持续时间总结患者的数量和百分比以及每种结果的相应95%置信区间(CIs)。可用这种方法得到了药代动力学数据表明病人给delamanid 100毫克每日两次或200毫克每日两次给药方案实现delamanid等离子体接触(曲线下的面积0-24 h)超过阈值范围最大杀菌活动(3500 - 5500 h·ng·毫升−1)(未公开的数据)。在试验204中,使用更敏感的MGIT系统,delamanid 100 mg每日2次和200 mg每日2次组在2个月SCC主要疗效终点的相似结果进一步支持了这一发现(分别为45.4%和41.9% SCC) [18].采用Cochran-Mantel-Haenszel检验来确定p值。也计算了风险比(rr)的点和区间估计用于治疗比较。使用SAS进行统计分析(版本9.2;SAS Institute, Cary, NC, USA)。
结果
研究人群
在481名随机进入试验204(意向治疗人群)的患者中,所有421名(87.5%)同意参与研究116的患者被纳入分析人群。在421例患者中,225例(53.4%)来自亚洲,278例(66.0%)为男性。年龄中位数为34岁(范围18-63岁)。只有4名患者的HIV血清呈阳性。56例(13.3%)患者确诊为广泛耐药结核,其余患者为耐多药结核。在试验204的481名患者和纳入分析的421名患者之间,没有确定统计学或基线特征的显著差异。完整的人口统计资料和基线临床特征可以在表1.
个别治疗组的结果
在126名接受任何剂量德拉曼胺治疗的病人中(即。100 mg每日2次和/或200 mg每日2次)治疗8个月,66例患者接受任意剂量的delamanid治疗6个月,74.6%(126例患者中94例)和74.2%(66例患者中49例)的治疗结果良好。由于使用任何剂量的delamanid治疗8或6个月后的良好结果相似,这两个治疗组的患者合并为一个单独的长期治疗组(n=192)进行后续分析。作为试验204的一部分,分析人群中其余229例患者接受了达来曼胺(n=156)或安慰剂(n=73)两种剂量(100mg每日2次或200mg每日2次)至多2个月的治疗。之前在试验204中显示,使用德拉曼尼治疗2个月后可改善鳞状细胞癌[18].然而,与基于利福平的结核病治疗方案一样[23,在耐多药结核病治疗的整个过程中,仅接受2个月的delamanid有限疗程的患者的结果与OBR和安慰剂治疗的患者没有差异。53.8%(156例患者中84例)接受两种剂量的delamanid治疗仅2个月,57.5%(73例患者中42例)未接受delamanid治疗。因此,由于OBR联合delamanid仅2个月的长期治疗效果与OBR联合安慰剂相似,因此将这两组患者合并为单一短期治疗组(n=229)进行后续分析。
整体结果
总的来说,有利的结果显著增加患者的长期(≥6个月)治疗组为74.5% (95% CI 67.7 - -80.5%),比55.0% (95% CI 48.3 -61.6%)那些在短期内(≤2个月)与delamanid或安慰剂治疗组治疗2个月(相对危险度1.35,95%可信区间1.17 - -1.56;p < 0.001) (表2).值得注意的是,17.2%的患者在长期地拉曼组中完成了治疗,而在短期地拉曼组中完成了治疗的患者为6.6% (RR 2.624, 95% CI 1.47-4.68;p < 0.001)。要成为“治疗完成者”,患者必须按照治疗计划协议完成治疗[19]。由于现有的细菌学结果有限,这些患者不符合治愈的定义(即。在治疗的最后12个月进行了少于5次培养)。这并不出人意料,因为这可能反映了患者在治疗过程的早期有实质性的临床改善,而在治疗过程的后期可能无法产生痰液进行培养评估。患者的死亡率也大大降低后,延长治疗delamanid。长期治疗组死亡2例(1.0%),短期治疗组死亡19例(8.3%);这一差异具有统计学意义(RR 0.13, 95% CI 0.03-0.53;p < 0.001)。
讨论
这是首次报道的对使用一种新型抗结核药物delamanid治疗的耐多药和广泛耐药结核患者治疗结果的分析。该分析表明,当使用德拉曼酸联合世卫组织推荐的OBR治疗至少6个月时,较高比例的患者获得了良好的结果,死亡率较低。这些结果建立在先前报道的阳性发现的基础上,即在OBR中添加delamanid可增加耐多药结核病治疗早期患者的鳞状细胞癌[18],与已发表的耐多药结核病治疗结果报告相比,这一结果令人信服[5- - - - - -7].即使在选定的耐多药结核病患者队列中,已知疾病易受氟喹诺酮类药物和三种或三种以上可注射药物的影响,获得良好结果的患者比例也很少超过70%,死亡率通常超过15%[24].在高资源环境(如欧盟)的规划条件下,已发表的研究报告显示,有利结果从18.2%至68.5%不等[12].同样,耐多药结核队列的报告死亡率远远超过本分析中测量的1.0% [5- - - - - -7],而且在治疗早期未能达到鳞状细胞癌的患者中,这个比例更高[9].同样,在广泛耐药结核患者亚组中,在长期使用delamanid治疗(≥6个月)后,更大比例的患者获得了良好的结果,死亡率较低。值得注意的是,接受德拉曼至少6个月治疗的44例广泛耐药结核患者全部存活。
因此,我们的研究结果对耐多药和广泛耐药结核病患者具有重要的意义,因为已有记录表明,在加入到OBR治疗6个月后,delamanid治疗可显著改善发病率和死亡率。这些结果,结合以往记录的delamanid治疗对早期鳞状细胞癌的改善[18,也对结核控制具有重要意义,因为它有可能减少耐多药和广泛耐药结核从可以得到更有效治疗的患者那里传播。
值得注意的是,尽管患者在试验204治疗期间住院治疗,但试验208主要作为一个门诊试验,在一个短暂的初始阶段需要住院治疗后进行。试验204和试验208都是对接受DOT治疗的患者进行的。试验208主要作为门诊试验进行,反映了在提供耐多药结核病治疗和护理方面更典型的规划条件。
由于抗结核药物的不当使用仍然是世界范围内的一个主要问题[25,26],如临床试验所示,需要通过合理使用来保持delamanid的疗效。最近的研究表明,即使在欧洲耐多药结核病参考中心中,高达20%的病例发生结核病药物滥用[27]此外,最近的一项荟萃分析表明,滥用抗结核药物与耐药性之间存在着强烈的相关性[28].这进一步强调了确保合理使用新型结核和耐多药结核药物的必要性[29,30.].
对我们结果的解释存在一些局限性。首先,尽管这些针对广泛耐药结核患者的结果令人鼓舞,但鉴于样本量相对较小,应谨慎解释这些结果。其次,患者随访是在项目条件下进行的,参与组织和治疗项目有不同的流程和程序,包括痰培养评估的时间安排。这给116号研究在收集和整理可用微生物数据以分析和确定细菌学结果方面带来了挑战(即。治愈与治疗完成)。第三,由于研究116是在接近试验204完成时启动的,对一些较早完成试验204的患者进行了回顾性数据采集,因此可能引入了信息偏差。第四,在一些患者中,双亲试验204和扩展试验208在delamanid治疗方面存在相当大的差距。尽管超过一半的参与试验208的患者在2个月内恢复了delamanid治疗,但约有三分之一的患者在4个月内恢复了delamanid治疗,原因是局部试验批准程序的延迟。最后,由于临床医生在试验208的整个过程中对试验204的治疗分配保持盲视,并可以选择将患者从最初的100 mg / 2日德拉曼剂量滴定到200 mg / 2日,在这两项试验中,接受了8个月德拉曼酮的患者在两项试验中给药的剂量可能存在差异。然而,有证据表明,100毫克/ 2次每日或200毫克/ 2次每日的delamanid的浓度超过了最大杀菌活性的暴露阈值(未发表的数据),从而缓解了这一问题。
结论
该研究分析了多耐药和广泛耐药结核病患者24个月的随访,这些患者接受了德拉曼酸联合世卫组织推荐的OBR治疗,结果显示,接受德拉曼酸≥6个月的患者治疗效果显著改善,包括死亡率显著降低。结合之前报道的随机对照试验的阳性结果,当与OBR联合使用时,delamanid作为一种治疗耐多药结核病的新疗法具有巨大的前景。另一项大型随机对照试验研究了6个月的delamanid联合背景治疗方案,正在纳入耐多药结核病患者,并将包括合并感染艾滋病毒和正在接受抗逆转录病毒药物的患者NCT01424670).在等待正在进行的III期试验的结果和新的抗结核药物的进一步临床开发的同时,应该更优先地确保更广泛地合理使用抗结核药物,因为这样做将有助于延长新的和有前途的化合物,如delamanid的寿命。
致谢
我们感谢许多主要研究人员和共同研究人员在试验204、试验208和研究116期间对患者进行的专家级临床管理和指导。
脚注
感兴趣的语句
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本文于2016年4月进行了修改,以纠正许可证信息中的错误。
- 收到了2012年8月9日。
- 接受2012年8月24日。
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