抽象的
如果在可预见的未来被消除结核病(TB)作为全球健康问题,改善了患者的检测,早期的诊断和及时鉴定利福平抵抗力将是至关重要的。近年来发布的新诊断已经改进了这种观点,但它们需要投资实验室基础设施,生物安全和员工专业化,超出大多数患者生活的许多资源受限环境的手段。XPERT MTB / RIF,一种采用自动核酸扩增的新测定法检测结核分枝杆菌以及赋予利福平抗性的突变,拥有在很大程度上克服这些业务挑战的承诺。在本文中,我们将Xpert MTB / RIF在今天的TB诊断景观中定位并描述其额外的潜力作为监测和调查的辅助潜力,同时考虑到定价和道德的考虑。在什么中可以作为未来制定新政策的诊断政策的模型,我们追溯了世界卫生组织咨询了国际专业知识和系统评估了公布的证据和从领域的新兴经验的独特进程,从而提前获得了XPERT的认可MTB / RIF技术在2010年,总结了后续的研究结果和对谁进行测试以及如何进行测试的指导,并提供关于扩大新技术的观点。
介绍
2011年估计了870万次核心症(TB)和140万人死亡情况[1],结核病发病率和死亡率世界各地的主要原因。然而,公共卫生服务全球在2011年另外的估计肺结核病例报道仅580万(66%),呈报结核病小于5%的耐药性进行了测试[1],在长期诊断延迟后经常被诊断[2-4.].在2011年估计有多药(MDR)-TB的肺结核病的310 000通知的新和重新处理案件,以60 000岁以下(19%)报告给世界卫生组织(世卫组织)[1].
这些间隙的主要原因是诊断能力不足,并且对胸部放射照相和/或痰涂片显微镜作为诊断工具的诊断能力不足。艾滋病毒相关结核病患者,痰湿阴性和/或造身患者,耐药TB患者特别受显微镜失效的影响,作为主要诊断工具。艾滋病毒相关和耐药TB的“经典”诊断复杂,昂贵,缓慢,技术要求依赖,依赖于常规培养和药物敏感性测试(DST)。获得患者所需的长延迟(最多几周)对未经诊断的患者具有破坏性后果(因此未经处理或不恰当地治疗),或被诊断为时已晚[5.].
检测更多的病例,早期检测它们,迅速识别耐药性对于改善个体患者健康和避免在社区中的传播至关重要。这需要使用当代工具和创新策略来实现普遍的访问和早期检测[1那4.那5.].
过去十年在结核病诊断管道中看到了前所未有的增长,并加速了建立必要的实验室基础设施的努力[5.].尽管如此,虽然适用于世卫组织,最新一代液体培养诊断和用于快速检测MDR-TB的分子探针测定尚未在大多数资源限制的环境中解决诊断困境,但主要是由于需要昂贵的实验室基础设施,广泛生物安全预防措施和专业人员[5.].克服了许多当前运营困难的新快速测试被推荐用于世卫组织在2010年12月:Xpert MTB / RIF测定(Cepheid,Sunnyvale,CA,USA)是一种自动化的实时核酸放大技术运行多疾病平台Genexpert(Cepheid)。Xpert MTB / RIF测定通过同时检测来表示TB和耐药TB的诊断过程中的范式转变结核分枝杆菌和利福平的抵抗力赋予封闭式系统中的突变,适用于在痰样品中不到2小时的常规实验室设置的外部常规实验室设置[6.那7.].
目标
本文有三个主要目标。首先是描述动态过程,后跟谁在TB诊断的策略开发中,使用Xpert MTB / RIF测定的示例作为探测器。第二,总结了关于使用Xpert MTB / RIF的后续证据,阐明了对技术的常见误解,并提供了对改进案例检测和护理递送中的测定作用的视角。第三是总结了TB流行调查和耐药性监测技术的相关性,其对案例和治疗结果定义的影响,并讨论了负担能力,可持续性,道德和研究优先事项的问题。
方法
上的Xpert MTB / RIF现行政策和指导性文件进行了总结,说明新的结核病诊断的世界卫生组织的政策制定过程。结果是呈现从全球磋商组织世卫组织之前立即检测的认可。在随后的两个世卫组织全球会议通过试验的早期实现共享的经验也总结。
有关XPERT MTB / RIF测定的额外证据,因为世卫组织认可,进行了新兴文献的主动扫描。搜索了PubMed和Embase结果,以查找处理Xpert MTB / RIF测试的文章。使用以下搜索条文的组合:“结核症”,“多药抗性结核”,“抗毒性结核”,“XPERT MTB / RIF”和“快速诊断”。虽然搜索不限于英语出版物,没有报告英语摘要的文章被排除在外。
Citations were independently screened by four investigators (K. Weyer, W. van Gemert, G.B. Migliori and R. Centis) by examining titles, abstracts and full articles to identify relevant studies, which are stored in the WHO database and regularly updated (last update September 21, 2012). Unpublished sources of data (multicentre laboratory validation and demonstration studies coordinated by FIND (Foundation for Innovative New Diagnostics; Geneva, Switzerland) and unpublished data from investigator-driven, single-centre studies) shared with WHO at the time of policy development were also included. Although this perspective article includes all available evidence on Xpert MTB/RIF, the formal criteria for a systematic review were not followed.
简要概述XPERT MTB / RIF技术
2004年推出的Genexpert平台通过集成和自动化样品制备,扩增和检测的关键过程来简化基于PCR的分子测试。系统的核心组件包括仪器,个人计算机,条形码扫描仪和软件(图1),与含有冻干的试剂,缓冲和洗涤的疾病特异性,一次性的一次性筒。使用六色激光检测装置实时执行目标检测和表征。
![图1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/42/1/252/F1.medium.gif)
Genexpert系统(个人沟通;创新新诊断的基础,瑞士日内瓦)。
在4年内,在学术界和行业的独特合作之后,在4年内同时检测Tb和利福平抗性的Xpert MTB / RIF盒在美国国家卫生研究院(Bethesda,MD,USA)的独特合作之后,在4年内开发了4年。票据和梅琳达盖茨基金会(西雅图,WA,USA)[8.-13.].这一合作是结核病诊断制剂开发的蓝图,包括明确的终端用户产品规范、充足的研究资金、学术伙伴在技术核心组成部分上的合作、汇集研究资源、受控临床验证试验、在设计良好的作业研究协议下进行大规模现场评估,以及行业尽早与FIND就成本和优惠定价进行谈判的灵活反应。
最终产品是完全自动化的,关闭(且因此安全的)实时PCR系统,需要基本的非专业实验室基础设施,操作员技能或生物安全预防措施[8.-13.].XPERT MTB / RIF测定采用五种独特的核酸杂交探针(分子信标),每个荧光团标记为响应于特定的靶标序列RPOB.基因结核病。在RPOB(细菌RNA聚合酶)基因的81碱基对核心区域中,在RPOB(细菌RNA聚合酶)基因的81碱基对核心区域中,并将这五个分子信标在一起存在于95%的突变中,包括整个核心区域。PCR扩增期间所有五种荧光颜色的产生表明存在利福平的存在易感性玉米菌菌,虽然核心区域中的任何突变都可以防止各种分子信标的结合,导致没有颜色并表明利福平耐药性(图2)[8.-13.].
![图2-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/42/1/252/F2.medium.gif)
逐步XPERT MTB / RIF测定过程。SR:灭菌试剂。从[6.),并得到出版商的许可。
基于证据的政策制定
2008年,谁采用了国际成绩进程(建议评估,发展和评估等级)用于证据综合和评估[14.].年级目前支持所有建议和指导方针[15.]. 最近对诊断评估进行了改进[16.],等级提供了对基础政策制定的证据质量的系统评估,以及政策建议的实力,旨在在考试绩效,风险和福利之间实现平衡,以及患者/公共卫生影响[14.那16.].该过程由世卫组织指导方针审查委员会监督,该委员会专门为此目的而建立[15.].
图3说明了在2008年建立的新结核病诊断的结构化方法,由世卫组织停止TB部门,同时表格1概述了谁遵守TB诊断的政策制定所需的证据。
![图3-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/42/1/252/F3.medium.gif)
世界卫生组织(世卫组织)结核病诊断政策制定进程。等级:建议评估、开发和评价等级;QUADAS:诊断准确性研究的质量评估结核病战略和技术咨询小组。
MTB/RIF专家政策的动态发展
2010年9月初,世卫组织召集的一个专家组评估了Xpert MTB/RIF的现有数据,包括来自6篇已发表论文的信息[8.-13.],两个大型多方形实验室验证和演示研究,由查找协调[18.那19.[结果是成本效益分析的结果[17.]和12项由研究人员驱动的单中心研究(其中大多数随后发表)的未发表数据在保密协议下与世卫组织共享。GRADE评估评估了检测性能、项目实施的可行性和预期影响、成本效益以及未来研究中需要解决的问题。
专家组的建议随后于2010年9月下旬通过Stag-TB(结核病战略和技术咨询小组)赞同,并立即通过政策指导立即进行,制定全球快速更新的战略,召开全球咨询实施考虑因素,协助各国提供技术支持和规划[20.].
世卫组织于2010年12月初召开全球磋商,由大约120个机构和国家代表参加。在不同级别的卫生服务水平的临时诊断算法和XPERT MTB / RIF定位XPERT MTB / RIF的定位达成协议。共识协议被纳入随后的快速实施文件[7.]由Xpert MTB / RIF清单支持[21.提供了系统卷取测定的实用建议,以优化技术的使用和益处,同时在更纵向努力中解决关键操作研究方面。
2011年4月,世卫组织与Xpert MTB/RIF分析的早期实用者召开了一次会议,以改进拟议的诊断算法,开发一套核心变量,以确定引入该技术对实验室工作量的影响,并澄清业务和后勤问题。随后于2012年4月举行了第二次世卫组织早期实施人员会议,分享在常规结核病控制规划条件下引入检测期间的经验。
根据其任务协调全球推出的XPERT MTB / RIF,他建立了专用网站和电子数据收集工具(http://who.int/tb/laboratory/mtbrifrollout/en/index.html.),跟踪有资格享受分析优惠价格的145个国家的国家实施情况和合作伙伴扩大计划,并从运营问题的上市后监督中收集信息,以指导在方案条件下扩大技术规模。
关于在2010年12月8日发布的关于使用XPERT MTB / RIF的正式建议,从可用证据的实体评估中出现了XPERT MTB / RIF(表2.)[6.].
分析研究
Xpert MTB/RIF分析对5个纯化DNA基因组拷贝和131 CFU·mL具有分析灵敏度-1的玉米菌菌尖刺到痰。没有检测到与非结核分枝杆菌(NTM)的交叉反应性。当存在NTM DNA或混合敏感和抗性菌株时,正确检测到TB和对利福平的抗性。样品试剂,以2:1的比例加入痰,杀死> 6日志10.CFU·ML.-1的玉米菌菌暴露15分钟后,97%的痰涂片阳性样本经Lowenstein-Jensen培养呈阴性。根据Xpert MTB/RIF接种程序和样本检测未检出传染性气溶胶[8.-13.].
受控临床验证试验
XPERT MTB / RIF的性能在涉嫌受秘鲁,阿塞拜疆,南非和印度的药物易感或肺部MDR-TB影响的1730名患者中进行了测试。在培养阳性患者中,单一的直接XPERT MTB / RIF试验确定了98.2%(551-561个)的痰涂片阳性TB病例,72.5%(171个中的171个),其中痰涂抹阴性TB。在609例不受TB影响的609名患者中,该测试特异于604例(99.2%)。痰涂抹阴性患者的第二次XPERT MTB / RIF试验,培养阳性TB的敏感性增加12.6%和第三次,达到5.1%,达到90.2%。与表型DST相比,XPERT MTB / RIF测定鉴定为患有利福平抗性菌株的患者的97.6%(205分中)患者,98.1%(514分中514分中),其中具有利福平易感菌株。测序解决了所有但两个案例支持Xpert MTB / RIF [18.].
现场示范研究
在南非、秘鲁、印度、阿塞拜疆、菲律宾和乌干达前瞻性登记了6648个个体,比较了Xpert MTB/RIF与分散显微镜中心的显微镜检查,以及与集中实验室的培养和表型DST检查。Xpert MTB/RIF检测出了90.3%(1033例中有933例)的培养证实的结核病病例,而显微镜下则是67.1%(1041例中有699例)。痰涂片阴性、培养阳性肺结核患者Xpert MTB/RIF检测敏感性为76.9%(296 / 385),特异性为99.0%(2876 / 2846)。对利福平耐药性的敏感性为94.4%(250例中有236例),特异性为98.3%(810例中有796例)[19.].
虽然HIV共同感染显着降低了显微镜的敏感性(47%),但XPERT MTB / RIF性能没有显着影响。使用XPERT MTB / RIF的检测TB的中值时间为0天(IQR范围(IQR)0-1),与1天(IQR 0-1)进行显微镜,30天(IQR 23-43)用于固体培养物和16天(IQR 13-21)用于液体培养。用于检测利福平抗性的中值时间为90天(IQR 10-26),用于线探针测定与106天(IQR 30-124)表型DST。
Xpert MTB/RIF试验将痰涂片阴性结核病的中位治疗时间从56天(IQR 39-81)减少到5天(IQR 2-8)。Xpert MTB/RIF检测的不确定率为2.4%(在5321个样本中有126个),而培养的不确定率为4.6%(在9690个样本中有441个)。
未发表的单中心评估研究
结果来自不同设计和研究群体的12项研究报告XPERT MTB / RIF敏感性在培养阳性患者中检测到70%至100%的TB,在具有涂片阴性疾病的患者中的〜60%。特异性范围从91%到100%。结束的Tb检测的平均敏感性为92.5%,汇集的平均特异性为98%。平均利福平敏感性和特异性分别为98%和99%。
运营和后勤问题
可用证据证实了Xpert MTB / RIF测定在不同温度和湿度条件下的稳健性,需要最小的员工培训,基本生物安全要求(如痰涂片显微镜)和高水平的用户满意度。操作挑战包括环境温度<30°C(炎热气候中的空调)的要求,不间断和稳定的电源(在几个地点需要发电机)。用于墨盒的存储空间和条件(<28°C),废物产生的浪费(显微镜显微镜)和墨盒的12个月保质期被列为主要运营挑战[6.那7.].
成本,负担能力和成本效益分析
使用XPERT MTB / RIF用于诊断涂抹阴性肺结核,与印度,南非和乌干达的现有诊断策略相比,被认为是具有成本效益,以及世卫组织可接受的增量成本效益比率[6.那7.那17.].
实现全球计划停止TB的诊断目标的成本[22.对使用和不使用Xpert MTB/RIF的三组人群进行了评价,IE。TB患者认为具有MDR-TB的风险,患有TB症状和症状的人患有艾滋病毒的人,以及所有与结核病症状和症状的人。在2010年底使用查找谈判价格为每墨盒16.86美元,有四个主要调查结果。首先,使用XPERT MTB / RIF的诊断策略与rifampicIN阳性案例的后续DST是较低的成本方法,用于到达2015年诊断MDR-TB,全球和所有高TB和高高型MDR-HORDEN国家相比之下,依赖于常规培养和DST。其次,使用XPERT MTB / RIF在高艾滋病毒流行环境中诊断为艾滋病毒的人们的成本相似或更低,与常规诊断算法(基于文化和放射线照相)相比,在大多数国家/地区推荐。第三,使用XPERT MTB / RIF诊断MDR-TB和TB之间的总成本是2010年TB控制的总支出的小部分(<5%)。最后,使用XPERT MTB /的成本R.一世Fto test all people with TB signs and symptoms was much higher compared with conventional diagnosis based on smear microscopy and radiographs, but in middle-income countries would be relatively affordable compared with total spending on TB care and control.
在Xpert MTB / RIF上的操作研究通知政策
对XPERT MTB / RIF测定的操作研究在批准之后含有增殖。特别是程序相关性是若干操作研究研究,解决了遵循世界卫生组织全球磋商的关键研究问题。截至2012年7月,在16个国家的至少24个运营研究项目登记,涵盖多项实施方面[1].
截至2012年8月底,已发布了超过70次同行评审出版物,评论,观点和编辑[8.-13.那17.-19.那23.-90.],包括对涉及10224个样本的18项研究的最新系统回顾,确认初步发现[23.].单一Xpert MTB / RIF试验检测到90.4%的培养证实肺结核患者(粉碎阳性标本的98.7%和75.0%的涂抹阴性标本)。从艾滋病毒感染患者的标本中保留了类似的准确度,显示出81.7%敏感性的汇集值(95%CI 77.0-85.8%)和98.0%的特异性(95%CI 96.6-98.9%)。检测儿科TB的XPERT MTB / RIF的准确性为74.3%(95%CI 62.4-84.0%)。检测胶囊Tb的准确性达到70.7%的灵敏度(95%CI 59.6-80.3%)和82.6%的特异性(95%CI 79.5-85.3%)。利福平电阻检测的精度估计与初始数据同样类似,汇集敏感性为94.1%(95%CI 91.6-96.0%),汇集特异性为97.0%(95%CI 96.0-97.7%)。
随后的研究表明,同样一致的结果证实了不同设置和患者组中的XPERT MTB / RIF测定的准确性,具有优异的显微镜性能。大多数研究还证实了Genexpert系统的当前运行限制:设备的复杂性质需要护理处理,IE。稳定和不间断的电源,以避免程序中断并随后的结果丧失,环境温度<30°C,防盗安全性,盒的足够存储空间,以及足够的员工进行测试[6.那7.那21.].
与任何其他TB测试一样,XPERT MTB / RIF测试的阳性预测值(PPV)在低疾病 - 流行环境或群体中受到不利影响。
“边做边学”:持续的技术创新和现场经验
截至2012年6月,67个低收入和中等收入国家实施了XPERT MTB / RIF测定,749台Genexpert机器,3602个盒式模块和1210万墨盒(图4)。
![图4-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/42/1/252/F4.medium.gif)
全球对Xpert MTB / RIF的影响到2012年6月30日。截至2012年6月30日,共有749份Genexpert仪器(包括3602个模块)和1 107 330 Xpert MTB / RIF墨盒在公共部门中被采购于67有资格获得优惠定价的145个国家。从[6.),并得到出版商的许可。
在所选国家的Xpert MTB / RIF的实施期间报告了关于错误和无效结果的最初焦虑[24.那65.那70].特定部位的经常性误差与样品收集和/或样品的制备的不正确的程序相关联,以及错误的模块和墨盒。自2011年的评估和演示研究以来,已经制定了对XPERT MTB / RIF测定的试剂和软件的细化,以降低耐杀率的抗性结果的频率。具体地,利福平抗性的大多数假阳性结果与单一探针相关;这已重新设计以提供更强大的性能,具有误报率的抗阳性阳性结果,现在很少报道。2011年12月的最新一代XPERT MTB / RIF墨盒引入显着降低了信号丢失(5011)误差的数量,这是最常见的错误[84.].
南非国家卫生实验室服务(NHLS)的经验超过300 000次测试,在存在足够的培训和故障排除时发现错误率下降,目前的总体错误率为2.2%(W. Stevens,NHLS,Johannesburg,南非;个人通信),与无可读的显微镜结果非常相似,远低于可接受的培养污染率。
已经进行了更改以最小化包装,从而减少浪费和运输成本[84.].实时稳定性研究正在寻找和造父进行增加为12个月的当前盒保质期24个月。18个月的保质期稳定性测定的数据,预计2013年5月和2013年11月24个月(M.帕金斯,FIND;个人通信)。现场校准套件已经开发了使用户能够重新校准的GeneXpert机的光学系统中,验证功能热系统,并进行一系列的系统级测试,以确保规格内完整的系统的功能性,从而减少了需要模块的远程校准[84.].
早期实施人员分享的经验表明,对Xpert MTB/RIF诊断的利福平耐药结核病病例的治疗是一个主要的、尽管有争议的关切[84.].虽然有人认为为了确保治疗访问,但其他人认为在没有适当的治疗中的诊断允许增加宣传治疗扩大的宣传,使患者能够做出适当的生命决策并保护家庭的健康状况,同时还促进了医疗保健设施中减少耐药菌株传播的干预措施。
早期实施者报告了高水平的用户验收和满足感[84.],将技术描述为快速,易于使用,现代,比传统结核结核诊断技术更令人笨重。他们还表示,不应低估开发和实施有效诊断和临床管理算法所需的时间和资源,并强调了对XPERT MTB / RIF结果的解释和患者临床管理的培训需要培训医生和护士[84.].
几位早期的实施者认为,在许多高负荷国家的大型私营部门采用XPERT MTB / RIF将对患者获得快速可靠的诊断,这是对快速可靠的诊断,同时更换不赞成的技术,而不是由世卫组织替换穷国[84.].公私合作的建立被看作是互惠互利的,允许私人提供接入优惠的价格和国家结核病控制方案,以确保私营部门的检测患者作了适当的报告,随后进行适当的治疗记录[84.].
成本,负担能力和成本效益
虽然Xpert MTB / RIF测定允许分散的测试,测定的成本和可负担性通常被引用为广泛实施的障碍。在启动试验之前通过查找的价格谈判导致了145个低收入和中等收入国家的公共部门的Genexpert仪器和Xpert MTB / RIF墨盒的显着前期成本降低(高达85%)和优惠定价[7.].在制造商和梅兰达州国际发展局(USAID),联合国办公室(USAID)的新筹资协议之后,最近持近墨盒成本(从16.86美元到9.98美元)的主要价格降低了国家全球艾滋病协调员(OGAC)和UNITAID [91.]. 使用每个Xpert MTB/RIF药筒9.98美元的价格进行详细分析,以评估诊断策略的成本和可承受性,从而确认并加强了全球咨询的分析结果[85.].
对XPERT MTB / RIF的成本和成本效益的研究目前仅限于三个国家:印度,南非和乌干达[19.那46.那75.-78.那85.].数据显示,与传统诊断策略相比,XPERT MTB / RIF具有成本效益,特别是当测试按照谁时使用测试时,IE。在涉嫌MDR和/或HIV相关结核病的人中。也发现测定的使用在预抗逆转录病毒治疗(ART)筛选中以及在艺术的前6个月内降低早期死亡率进行了成本效益[77.那78.].在南非,发现了结合显微镜和XPERT MTB / RIF的诊断策略,产生了最高的准确性和最低成本[17.].
在分层实验室服务中放置XPERT MTB / RIF
目前推荐的结核病诊断需要由于技术的复杂性和生物安全的担忧不同层次的实验室复杂的。迄今为止,技术诊断耐药结核病和涂阴肺结核已经适用于仅在分层次的实验室服务的顶点,IE。中央或区域一级的参考实验室(表3)。XPERT MTB / RIF的明显优势是其适用于地区和子地区一级的适用性,因此该技术不应仅限于中央/参考实验室水平[6.那7.].
已经在使用的高通量液体培养和DST的系统或在中央/参考实验室水平利福平抗性的快速诊断应在较低的健康服务水平引入的Xpert MTB / RIF分子线探针测定法(LPA)的国家。位点的Xpert MTB / RIF测试的放置的选择应遵守以下几点:1)MDR或HIV相关结核病的流行程度;2)该设施的当前的或估计的工作量;3)足够的基础设施的可用性;4)工作人员可用性;和5)可用性和容量进行适当的治疗[6.那7.那21.].
没有现有的TB诊断工具是互斥的,实现(以各种组合在国家筛查和诊断算法中)是高度设置和资源特定的[92.].一个尺寸不再适合所有人,并且需要专家实验室输入来定义各个国家最具成本效益和高效的算法,以世界卫生组织标准和程序为指导,以及在整体综合实验室加强活动的范围内[92.].
针对测试的风险群体
XPERT MTB / RIF测定的最大益处是通过针对耐药TB和/或涂片阴性TB的风险所考虑的个体的靶向测试获得,例如与HIV共同感染的那些。耐药性TB的风险群包括所有重新治疗类别(IE。失败,复发和默认情况下)以及谁描述的指南[93.那94.]或国家政策,包括艾滋病毒感染者[95.].这些人应收到XPERT MTB / RIF测试作为主要诊断测试,IE。不需要随后的诊断确认,应根据Xpert MTB/RIF结果开始适当的治疗。
出版的研究表明,当XPERT MTB / RIF用作显微镜的附加或替换测试时,TB案例检测显着增加,特别是在高艾滋病毒患病率的环境中[18.那19.那34.那35.那50.那61.].与传统方法相比,诊断延迟和治疗启动时间均可显著缩短[92.]减少过早死亡和持续的传播。2012年全球报告[1[还注意到仍然不足的筛查TB的HIV患者,并且患者开始的低比例患者始于异烟肼预防疗法。
基于世卫组织的建议,应经常向所有涉嫌结核病的人提供艾滋病毒检测[95.,最好是在Xpert MTB/RIF调查之前。在接受艾滋病毒服务的患者中,多达25%的患者可能患有活动性结核病,如果使用传统显微镜作为主要诊断工具,其中绝大多数将会被忽略[96.].因此,XPERT MTB / RIF在艾滋病毒服务中的系统引入将为加强TB案例寻找努力和增加的异烟肼预防治疗来作出重大贡献。
Xpert MTB / RIF在提供快速,同时诊断TB和利福平抗性的明显优势也升高了持续辩论和对阳性结果的影响的担忧在不同的流行病学和资源环境中[24.那42.那43.那79.那80].因此,重要的是区分测定的性能特征和治疗意义:1)TB检测和;2)利福平电阻检测。
在许多环境中,涉嫌具有TB的绝大多数人不会有耐药性或艾滋病毒阳性的危险因素。应在这些情况下仔细考虑,以提供提供常规XPERT MTB / RIF测试的资源影响[6.那7.[测定的低PPV用于检测低潜水率的利福平耐药性(表4.和5.)。在资源有限的情况下,国家TB控制程序将必须优先考虑测试的特定组进行测试,确定XPERT MTB / RIF是否作为初始诊断测试或在痰涂片显微镜后作为后续测试进行,并考虑使用胸部射线照相作为第一筛选工具。
Xpert MTB/RIF在结核病例检测中的预测价值
在等级框架中,基于假阳性和假阴性结果的相对重要性/影响,可以将诊断测试精度解释为患者重要结果的代理措施[16.].敏感性差导致假阴性结果具有对患者发病率和死亡率和持续疾病传播的不良后果。差的特异性会导致假冒阳性结果暴露在不必要的治疗中,而疾病的潜在原因仍未诊断。
测试精度也取决于潜在的疾病患病率。通常,10%至20%的呼吸系统症状的人可能已经确认了高负荷环境中的结核病。表4.呈现使用Xpert MTB / RIF(与常规培养相比)在具有变化的TB患病率的群体中使用XPERT MTB / RIF(与常规培养相比)的预测值。在TB的低和高患病率的情况下,负面预测值(NPV)超过99%,IE。阴性结果可靠地排除了结核病。表4.表明,在这种情况下,绝大多数Xpert MTB/RIF阴性的患者不会患结核病,假阳性结果很少发生。即使PPV很低,假阳性的绝对数量通常也很低,而且整体真实结果(阳性和阴性结合)的比例远远大于整体假结果的比例。
Xpert MTB / RIF用于利福平电阻检测的预测值
表5.呈PPV和NPV用于利福平电阻检测使用XPERT MTB / RIF在设置或群体中使用具有不同的利福平抗性的血液率。在利福平抗性的低和高患病率下,NPV在环境中超过99%,IE。负面结果可靠地排除阻力,并且不需要进一步测试以确认确认负面结果。
使用XPERT MTB / RIF的利福平抗性的PPV超过90%的设置或患者群,其中利福平抗性的潜在患病率> 15%(表5.)。在利福平抗性罕见的环境或患者组中,XPERT MTB / RIF(和任何其他测试)的PPV受到不利影响,当利福平抗性普及率低于5%时显着递减。
使用XPERT MTB / RIF(或任何其他测试)的利福平抗性的PPV可以通过仔细的患者风险评估和风险群体的有针对性的测试:114个国家的耐药监测数据表明,前面的MDR加权比例治疗病例是19.8%(95%CI 14.4-25.1),比MDR新的结核病病例的比例高几倍(3.4%; 95%CI 1.9-5.0)[3.].因此,即使在低MDR-TB流行率设置中,测试先前处理的患者也应导致高PPV用于利福平耐药性,允许基于XPERT MTB / RIF结果启动治疗。然而,测试新的结核病患者在低MDR-TB患病率环境中没有MDR-TB的风险,将导致低PPV,需要通过表型DST或LPA(而不是通过第二XPERT MTB / RIF测试)确认利福平耐药性治疗开始。
XPERT MTB / RIF的性能已针对现有参考标准进行评估,IE。用于Tb检测的显微镜和培养和利福平抗性试验的表型DST。目前可用的微生物参考方法都没有100%准确,在结核病诊断测试开发和评估中得到公认的约束。新兴数据似乎表明,低级但潜在的临床相关的利福平抗性与罕见相连RPOB.可以通过标准的基于生长的方法,特别是基于自动化的肉汤的系统错过突变[97.].虽然已经报道了一些真正的假阳性结果,但虽然已经报道了一些真正的假阳性结果,但虽然已经报告了Xpert MTB / RIF,但虽然已经报告了一些真正的假阳性结果17.那18.那84.].的突变测序的附加数据玉米菌菌因此,非常需要XPERT MTB / RIF检测到利福平药抗性患者的菌株和临床结果。
Xpert-MTB/RIF在小儿结核病诊断中的应用
由于痰涂片显微镜的低灵敏度,收集充足和高质量标本的难度,并且具有额外的儿科病例,诊断儿童TB的诊断仍然是一个真正的挑战。
关于使用Xpert MTB / RIF在儿童中使用的政策建议是从成年人的数据推断[6.那7.鉴于诊断小儿TB中的微生物方法的众所周知的局限性。随后的研究表明,使用XPERT MTB / RIF测定诊断儿童中的结核病的显着改善。
T.报告了肺外儿科样本(n=344,主要是胃液和活检)中Xpert MTB/RIF的高度敏感性(86.9%)和特异性(99.7%)ortoli.等等。[72.]使用阳性培养和/或治疗反应作为复合标准。在年轻的南非儿童(包括24%与HIV Co-Coved)的大型研究中,nicol.等等。[50.]敏感性为74.3%。在两个诱导痰标本上使用Xpert MTB/RIF检测到的病例数(75.9%)是痰涂片(38%)的两倍,导致Xpert的总体特异性为98.8%。Rachow等等。[71.]使用XPERT MTB / RIF在高艾滋病毒流行设置中的164名(51.2%)患者中的肺结核病诊断。
Xpert-MTB/RIF检测患者的管理
Xpert MTB / RIF鉴定的TB患者没有利福平抗性的抗性应立即获得适当的一线抗TB治疗。XPERT MTB / RIF检测的HIV共感染患者应根据世卫组织指导管理,包括艾滋病毒临床分期,免疫学分期,CD4计数,同氧化氧唑预防治疗和启动抗逆转录病毒治疗,而不管CD4计数如何[95.].
Rifampicin的快速DST由世卫组织建议进行[92.-94.].XPERT MTB / RIF检测到耐药性耐药抗性风险的患者应立即置于适当的MDR-TB方案上,并加入异烟肼直至ISONIAZID的DST结果。这些患者应根据世卫组织建议,为常规培养和DST提供常规培养和DST的额外痰标本[93.那94.],并相应调整他们的治疗。
包括XPERT MTB / RIF在内的分子试验不适用于患者监测,因为这些试验检测来自可行和不行性的杆菌的DNA。因此,传统的实验室能力是监测由Xpert MTB / RIF检测到的患者的治疗响应,并在利福平耐药性患者中进行额外的DST。
Xpert MTB / RIF确认Tb诊断的患者,在用痰涂片显微镜检查期间应监测患者患者易受利福平易感结核病疾病。无需进行额外的痰液显微镜检查,以便建立基线状态。痰涂片显微镜应在完成的密集阶段进行,治疗5个月,在治疗结束时,根据世界卫生组织的准则进行治疗[98.].
在治疗开始时涂片培养呈阳性或Xpert MTB/RIF结果呈阳性的患者的治疗结果应根据世卫组织现行指南进行分类[7.那98.].目前的治疗结果定义适用,包括结果“治愈”,IE。如果记录在处理期间和结束时,可以在基线下诊断患有阳性XPERT MTB / RIF测试(仅)的患者。
根据指导原则,应通过痰培养监测患者对MDR-TB治疗的患者。如果资源许可,则建议在整个治疗中的每月文化,因为这表明了检测失败的最高利益[99.].
使用Xpert MTB / RIFVisàvis.其他测试
从纯粹的技术角度来看,没有对TB的测试是完美的。先前已经描述了Xpert MTB / RIF限制。显微镜,常规培养和DST(表型和基因型)都具有与准确性和有效性,操作员依赖,培训和资源要求以及生物安全相关的缺点和限制。谁对新结核病诊断的政策指导将所有这些方面仔细考虑[92.],平衡测试准确性,具有潜在的危害和益处,操作考虑,资源影响和预期的公共卫生影响。
如前所述,XPERT MTB / RIF效率最大化,并且通过针对耐药性和/或艾滋病毒共感染风险的个体测试最小化的成本最小化。在这些患者组中,XPERT MTB / RIF显然优于显微镜,应用作初始诊断测试。
Xpert MTB / RIF目前是唯一适用于中央/参考实验室水平的DST技术,应当在怀疑MDR-TB时是第一个测试点。它是一种相对较低的吞吐量技术(四模块Genexpert机器中每天最多20个标本)。具有更高患者负载的设置应考虑更大的容量机或标本转介到一线LPA或表型DST(高通过PUT技术)的中央/国家实验室水平。
所有DST方法目前推荐的,由谁展示了类似的利福平电阻检测的准确性。所有测试在具有较低水平的MDR-TB和具有高电平的设置中的良好PPV时,所有测试都具有较差的PPV。在利福平/ MDR电阻罕见的情况下,需要通过任何测试的阻力通过推荐的DST方法来确认。来自确认的MDR-TB患者的标本需要接受氟喹诺酮和卡那霉素,Amikacin和辣椒霉素的表型DST,以检查广泛的药物抵抗TB [93.那94.].
涉嫌具有TB的所有人的Xpert MTB / RIF测试的策略将强烈依赖于国家一级的可用资源和筛选和诊断算法。应考虑根据国家指南进行的结核病筛选,并考虑胸部射线照相,包括胸部射线照相,优化XPERT MTB / RIF效率和成本。痰涂片阳性显微镜的个体不需要用Xpert MTB / RIF重新测试,除非它们属于耐药性的风险群,如前所述。
综上所述,MTB的Xpert / RIF并未消除传统细菌学方法(直接检查,培养和药敏试验)及其他快速分子方法的需要。国家计划需要制定针对具体环境,以证据为基础且具有成本效益的算法,旨在确保质量诊断的普及对所有结核病例。
使用Xpert MTB / RIF在流行调查和耐药性监测中
提升实验室基础设施和加强文化能力和DST是实施耐药调查的最重要的间接效益[100.],因为许多实验室在开始调查之前需要进行大量的翻新和/或升级、培训工作人员以及采购设备和消耗品[101.].虽然不是MDR-TB的完整代理,特别是在具有低电阻水平的环境中[102.[利福平抗性是MDR-TB最重要的指标,对受影响患者的严重临床意义。
至少两组国家可以大大受益于在耐药调查中使用Xpert MTB / RIF作为筛选工具。第一组是在管理日常工作并维持高质量标准的同时努力应对调查产生的巨大工作量的国家。第二组是没有能力进行文化和DST的能力。在这些设置中,而不是完全依赖于国外测试,通常在TB超法参考实验室,随着物流和运营成本的增加,Xpert MTB / RIF可用于筛选样本并确定需要在专门实验室进行进一步测试的标本。
鉴于大多数患有耐药性调查的患者新被诊断为TB,并且在利福平抗性的低风险下,任何测试的PPV都不会足以识别真正的阳性,但NPV将足够高,以准确识别真正的否定。因此,XPERT MTB / RIF可以用作筛选工具,以识别具有对利福平没有抗性的筛选工具,而利福平抗性患者经过第二个批准的技术的进一步确认测试。
在最近的TB流行研究中,D奥曼等等。[86.建议Xpert MTB / RIF作为单一测试策略的潜在使用:诊断产量玉米菌菌液体培养为2.7%(6893分中为6893),XPERT MTB / RIF为2.1%(6893分,6893分,为6893中的6893),用于涂片显微镜。XPERT MTB / RIF与液体培养的协议为98.5%(95%CI 98.2-98.8%)和相应的试验失效率(非互换结果)为XPERT MTB / RIF的0.3%,液体培养3.6%。总体XPERT MTB / RIF敏感度为62.6%(95%CI 55.2-69.5%),特异性为99.6%(95%CI 99.4-99.7%),PPV为81.3%(95%CI 3.9-87.3%),NPV是NPV98.9%(95%CI 98.6-99.2%)[86.]. 虽然这些结果令人鼓舞,但在流行率调查和其他病例发现策略中使用Xpert MTB/RIF还需要更多的证据,在这些策略中,结核病流行率和结核病的检测前概率相对较低。
调整诊断和治疗能力
缺乏诊断能力是扩大MDR-TB护理的长期和主要障碍。新的结核病诊断的出现,特别是Xpert MTB / RIF,允许这一限制在很大程度上克服。早期的实施者报告XPERT MTB / RIF滚动后检测到的药物易感结核病患者数量增加30-40%,而MDR-TB病例在许多环境中增加了两到三倍[17.那18.那71.].
提供了很大的比例目前报告未经实验室确诊的药物敏感结核病病例确诊将允许那些谁做到这一点并不需要谁做转移开来治疗。对于每年估计剩余,但是未确诊,及时和适当的治疗可以防止过早死亡发生耐多药结核病患者的≥80%,减少加重耐药性的风险,并减少疾病传播。MTB的Xpert / RIF的介绍也应该允许病人数量,在保证的二线药物的充分供应的最紧迫的制约因素之一,更强大和可靠的预测。这反过来又可以刺激更多的投资进入的二线药物,并降低耐多药结核病治疗的成本过高。
扩大诊断规模的一个意外后果是,被诊断为耐多药结核病的患者有可能无法获得所需的复杂二线药物治疗。这就提出了道德、人权和公共卫生问题。诊断不应该导致适当的治疗吗?在假定缺乏耐多药结核病治疗的情况下,发展中国家推出专家组MTB/RIF的伦理问题引起了关注[42.那87.],与在低收入国家的伦理道德的伦理方面具有对比[43.那88.].
在解决成本,风险和福利以及任何新的转型干预的技术限制时,应平衡公共卫生,道德和人权。XPERT MTB / RIF测定的系统滚出完全符合WHO对TB预防,护理和控制的道德规范的指导[103.[以及世界卫生组织批准的“渐进式实现”方法,这些方法在于“虽然国家在缩放治疗过程中,即使没有第二线药物治疗也可以作为中期措施,使用DST的使用,或唯一可用的治疗是不合格的时候[43.].几乎所有低收入国家都批准了《经济、社会和文化权利国际公约》(ICESR),该公约指导了世卫组织认可的逐步实现战略。因此,我们同意全球主要伦理学家的观点,即公共卫生、伦理和人权义务同样适用于结核病负担高的低收入国家,就像它们适用于资源丰富的国家一样。尽管存在成本和操作方面的考虑,仍应考虑Xpert MTB/RIF分析的公共卫生潜力[43.那103.].
研究需求
由于各国开始实施XPERT MTB / RIF,他们将面临与筛查和诊断算法的变化有关的操作和后勤挑战,在实验室组织和工作量的转变,以及改善供应链管理的要求。此外,诊断算法的特定国家特定适应(例如要测试的患者组的优先级可以通过资源的可用性来决定。因此,世卫组织建议以系统和协调的方法解决XPERT MTB / RIF的滚动,以优化在常规计划条件下技术的有用性,并确保最大效率[6.那7.].此外,世卫组织推荐了持续的运营研究,以改进和通知未来的政策,符合WHO指南审查委员会的动态政策指导的要求[16.].
更多的研究仅评估XPERT MTB / RIF测定对常规诊断检测肺结核TB的常规诊断的性能,预计不会挑战或改变现有的证据基础。试验已经反复显示,以高精度,特别是如果在谁推荐的目标测试中。因此,实施研究应该关注XPERT MTB / RIF实施和扩展的“如何”和“当通过适当设计的研究(以及使用真实数据)来展示,这些研究在不同时评估测试的影响和成本效益算法和其他筛选和诊断测试。政策细化还将受益于关于在外肺和儿科TB中使用测定的额外数据,流行调查和耐药性监测以及积极案例发现。
XPERT MTB / RIF MTB / RIF推出可以,应该是通过提供国家结核病控制计划来实现未来TB测试的探测器,以开发长期结核病诊断策略。经验和经验教训从程序化推出(IE。扩大的证据)将为最终在全国范围内扩大提供信息和便利,并协助有意开展同样进程的其他国家。
卫生服务的成本和潜在的破坏是引入任何新的公共卫生干预工具的特征后果[88.]. 而不是阻碍或减缓新技术的引进[87.]或等待直到理想的操作条件到位[89.]科学辩论应专注于患者和公共卫生福利保证实施,即使是所谓的“破坏性”干预。虽然没有预期显示总体成本缺点,但对不同环境中的XPERT MTB / RIF的影响的深度,成本效益研究因此是有利的,特别是因为该测定将用于各种诊断算法和底层TB和MDR-TB流行病学。
在更基础的研究水平上,具有探针的第二代XPERT MTB / RIF测试与利福平以外的抗检测耐药性将是最有利的。此外,强烈鼓励强烈鼓励竞争技术与Xpert MTB / RIF检测的易用性和易用性的发展,以产生增加的需求和市场竞争。大多数压迫是需要一种坚固,低成本和安全的TB和耐药性TB的护理点诊断。这将需要研究投资的戏剧性增加,以确定适当的生物标志物,并利用技术突破,以创造创新的测试平台[90.].艾滋病毒检测和药物开发的经验表明,从创新和稳健投资中获得的优势[104.],与TB研究世界引人注目,遗骸仍然受到资助的[105.].
目前在Xpert MTB / RIF上提供的证据摘要[8.-13.那18.那19.那27.-41.那50.-74.那86.那106.-112.]提供辅助材料。
结论
在20世纪90年代中期,当谁宣布TB全球紧急情况时,随后介绍了点(直接观察到的治疗,短期课程)策略,艾滋病病毒症流行病对TB控制(特别是非洲)的动态的影响尚未完全实现,没有关于Tb耐药性不断增长的问题的公共卫生影响的信息。在假设MDR-TB是一个罕见的事件中,良好的显微镜服务被认为足以在大多数环境中控制TB。实际上,许多国家计划在广播服务的广泛执行情况下,许多国家方案目睹了TB案例率下降,与在密切监督下的使用短程化疗相关联。然而,在20世纪末之前,三个事件表明显微镜会变得不足。首先是艾滋病毒大流行的程度及其对TB易感性的非凡影响。第二是MDR-TB的负担越来越大。第三,即使MDR-TB和HIV CONFENCEACT的患病率低,也是在实施点的国家的TB发病率下降。
2006年,介绍了停止结核病策略,除了点策略的基本要素之外,还包括专门针对(其中)艾滋病毒相关的TB和MDR-TB的措施的措施。因此,在2009年,世界卫生大会呼吁普遍获得文化和DST,标志着战略的戏剧性转变。最新的全球计划停止TB,2011-2015 [22.]在遏制结核病战略的支持下,呼吁对实验室服务进行大规模投资,以在2015年之前实现至少20%的新结核病病例和100%的先前治疗病例的耐多药筛查。该计划还要求使用分子或培养方法对所有涂片阴性病例中的50%以上进行检测。2012年向世卫组织报告的数据清楚地表明,这些目标没有走上正轨。原因包括建立所需实验室基础设施的资金缺口巨大,国家一级诊断政策改革缓慢,以及专业实验室人员严重短缺。
谁对XPERT MTB / RIF的政策指导承认其潜力在解决一些最紧迫的诊断TB和耐药性结核病的潜在障碍,并试图提供必要的信息和支持,使各国能够对其利用做出适当的决定。世卫组织指导还明确强调推出技术的资源影响,以及需要确保适当治疗检测到的患者;然而,对测试的需求增加,为耐药患者提供护理的困难,以及对可负担性的担忧不应该是延迟新的和创新的干预措施的主要司机。
关于“在哪里”定位Xpert MTB / RIF的证据(外围与中心实验室)和“谁”进行测试(针对目标与一般使用)正在增长,即使在资源受限的环境中,也允许合理和可持续的推出技术。
尽管治疗设施不足,但艾滋病毒检测的经验为结核病提供了一个坚实的先例:在艾滋病毒世界,药物和诊断制造商面临着降低产品价格和开发新产品的道德压力。由于改进了病例检测,对药物的需求增加,从而形成了规模,并最终降低了价格,从而促进了更多的获取。
随着国家调整其诊断算法以容纳XPERT MTB / RIF滚出,预计艾滋病毒相关和耐药TB的诊断范式将显着转移,远离高度集中,复杂的诊断算法和推荐系统(具有不可避免的长延误)朝向卫生系统分散水平的危险患者的简化诊断方法。这些应该伴随着更集中使用筛选方法来提高XPERT MTB / RIF测试之前TB的预测概率,加速实施WHO-WHOS使用XPERT MTB / RIF作为初始诊断测试的TB-HIV的策略,使用XPERT MTB / RIF作为快速测试的患者患有患者的患者更加重视鉴定,而不是等待患者在进行培养和DST之前失败一线治疗。
TB对照的停滞和MDR-TB护理递送对TB患者的严重后果,他们通常属于最脆弱和忽视的社会部门。科学突破等XPERT MTB / RIF测定(希望在未来几年内使用的额外新的诊断,药物和疫苗)不应从这些边缘化的群体中扣留,但没有过度延迟,优化患者和公共卫生福利的部署。
脚注
本文提供了补充材料www.www.qdcxjkg.com.
利益冲突:没有宣布。
本文于2016年4月修改,以纠正许可证信息中的错误。
- 已收到2012年10月4日。
- 公认2012年11月8日。
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