摘要
结核病控制依赖于对潜在感染者的识别和预防性治疗结核分枝杆菌.然而,直接鉴别潜伏性结核感染是不可能的。用于识别潜在感染的个体的诊断测试结核分枝杆菌,在活的有机体内结核菌素皮肤试验和体外干扰素-γ释放分析(IGRAs),被设计用来识别适应性免疫反应,但不一定是潜在感染,结核分枝杆菌.真正被感染的人的比例结核分枝杆菌结核菌素皮试后或IGRA转化情况不明。也不确定在没有活分枝杆菌的情况下,对分枝杆菌抗原的适应性免疫反应能持续多长时间。如果我们能更好地了解预防化疗对结核病的临床管理和公共卫生政策是可以改进的结核分枝杆菌延迟和重新激活。TBNET的这一声明总结了目前用于成人和儿童诊断潜伏性结核病感染的可用检测方法的知识和局限性。
总而言之,关于检测的主要问题是将其限制在那些已知有更高风险发展为结核病和愿意接受预防性化疗的人。
世界卫生组织曾经估计,世界上大约三分之一的人口感染了艾滋病毒结核分枝杆菌但最近的报告没有提供这样的估计1.众所周知,在那些被认为感染了艾滋病毒的人中,只有少数人结核分枝杆菌会得肺结核。
1930年,安德沃德2认识到儿童结核病的流行病学可以预测他们成年后的流行病学3..一种假说可以解释这一现象,即潜伏感染结核分枝杆菌这导致在获得原发感染数年后重新激活。然而,这一假设与卡内蒂的观察结果有些不一致4他在1939年报告说,大多数原发病变随着时间的推移会变得无菌,而大多数复发结核病的发作实际上是由于再感染。因此,另一种假设是,原发性感染以一种不同的方式启动免疫系统,使其做出不同的、频繁的、更猛烈的反应,产生组织破坏的超敏反应,正如科赫所描述的那样,这种现象一直延续5.这两种途径都是相关的,这一点现在是毋庸置疑的,但每种途径在特定情况下的适用程度仍然难以捉摸。尽管如此,我们可以从前人的工作中学到的教训是,目前可用的基于免疫的诊断测试的阳性结果主要是对分枝杆菌抗原刺激的免疫反应的衡量,这并不一定等同于活抗原的存在结核分枝杆菌在人类宿主中。
然而,坚持结核分枝杆菌经过不确定的潜伏期后,导致临床表现为肺结核是一个无可争议的现实6.为了解释这一现象,假设存在一种持续的亚临床或潜伏感染,数量如此之少的杆菌不足以产生临床明显的疾病,除非免疫反应的某些变化允许这些杆菌以更高的速度代谢和繁殖,达到这样的数量,从而出现明显的临床疾病7.
潜伏导致的未定义潜伏期对结核病干预的方法产生了很大影响。在最一般的层面上,“结核病控制战略”可以定义为旨在减少感染的发生率结核分枝杆菌通过结核杆菌递质的病例发现和治疗,使世世代代因传播而感染的人数越来越少。实施“消灭结核病战略”并最终消灭结核病,还需要减少结核病的流行结核分枝杆菌通过识别和成功治疗那些已经潜伏感染的人结核分枝杆菌在未来的某个时候,他们可能会患上活动性肺结核。
持续性感染的生物学性质结核分枝杆菌是否会引起肺结核是有争议的讨论8.在临床实践中,有两种主要的检测方法用于识别潜伏感染的个体结核分枝杆菌通常缩写为“LTBI”(潜伏感染)结核分枝杆菌从此以后,将被用来形容那些被认为是窝藏活人的人结核分枝杆菌不通过任何临床或其他活跃性疾病的体征或症状暴露自己;在哪里结核分枝杆菌引起临床明显疾病时,将使用传统术语“结核病”而无进一步资格来指定该疾病)。这些是在活的有机体内结核菌素皮肤试验,它使用抗原的混合物作为蛋白质沉淀从液体培养的上清结核分枝杆菌,以及体外干扰素-γ释放试验(IGRAs),它被设计用来识别对分枝杆菌抗原的适应性免疫反应的记忆9.目前还无法确定被认为有潜伏感染的人体内是否存在活杆菌结核分枝杆菌.
结核菌素皮肤试验的敏感性,这仍然是最广泛的用于识别潜伏感染的个体结核分枝杆菌,在疾病或治疗导致免疫抑制的个体中存在损害。有证据表明,IGRAs的敏感性高于皮试10- - - - - -14尽管缺乏针对免疫功能低下患者的大规模面对面研究。此外,结核菌素皮试的敏感性取决于所选的分界点,因此,与所选的试验特异性水平相互依赖。与IGRAs相比,结核菌素皮肤试验的特异性主要取决于来自环境分枝杆菌的抗原与结核菌素交叉反应的程度。物种之间最密切的抗原关系是在结核分枝杆菌因此,特异性降低在接种Calmette-Guérin杆菌(卡介苗)后具有特别的实际意义牛分枝杆菌.卡介苗接种在假定其从人体完全消除后,会在很长一段时间内留下免疫印迹15- - - - - -17,这正是接种疫苗的目的。
免疫反应持续阳性的个体比例结核分枝杆菌经结核菌素皮试或IGRA诊断,未接受化疗以降低患结核病的风险,且有结核菌潜在感染结核分枝杆菌,是未知的。临床管理和公共卫生政策,以确定和治疗被认为潜在感染的个人结核分枝杆菌如果对潜伏感染的本质有了更好的认识,会不会有所改善结核分枝杆菌是获得。
本声明由TBNET共识组潜伏感染结核分枝杆菌综述了目前对该病免疫发病机理的认识结核分枝杆菌人类潜伏期,旨在识别潜伏感染个体的检测的机制和预测价值结核分枝杆菌以及目前在成人和儿童中追踪结核病接触者的基本原理。
在适当的情况下,第4节和第5节对管理建议的证据级别进行了分配(表1⇓).证据级别在相关陈述后的括号内表示。
第一节
目前对免疫发病机制的认识结核分枝杆菌感染与适应性的产生结核分枝杆菌特异性免疫反应
结核分枝杆菌在雾滴核的气溶胶中被吸入,并到达支气管肺泡树的远段,主要在肺的下叶。结核分枝杆菌被肺泡巨噬细胞吞噬,在它们的静止状态下几乎没有耐药性,无论是就抗菌效应功能还是就促炎反应而言。中性粒细胞在感染部位早期积累,但没有杀伤能力结核分枝杆菌直接。死亡的中性粒细胞和巨噬细胞脱落的水泡含有结核分枝杆菌抗原或溢出物完好无损结核分枝杆菌;两者都可以被肺泡树突状细胞吸收,并迁移到它们存在的区域淋巴结结核分枝杆菌主要组织相容性复合体(MHC) i类限制CD8 t细胞和MHC ii类限制CD4 t细胞的抗原。在淋巴结内,受刺激的CD4 t细胞和CD8 t细胞分别分化为分泌干扰素(IFN)-γ的t辅助剂(Th)型1或细胞毒性Tc1细胞,CD8 t细胞颗粒聚集颗粒酶和颗粒素等分子18.同时,b细胞分化成结核分枝杆菌特异性抗体分泌细胞。最近,分泌白介素(IL)-17、IL-21和IL-22的Th17细胞,以及分泌IL-10和转化生长因子-β的调节性t细胞,都参与协调和平衡细胞免疫反应的这些原始驱动力19,20..这些结核分枝杆菌-特异性效应细胞进入血液循环并进入炎症部位,如肺(图1)⇓).在这个阶段,皮肤或血液中的迟发性超敏反应(DTH)在结核菌素皮肤试验中可能呈阳性,随后可能发生肉芽肿内坏死。原发性肺肉芽肿病变和依赖的肺门肿大淋巴结的结合称为“Ghon复合体”。
可以想象,在肺泡内的最初生长阶段,结核分枝杆菌也可能通过支气管遗传扩散到肺的其他部位。随后转移到区域淋巴结,血源性播散结核分枝杆菌被认为是规则。无论它们到达哪个身体部位,这些微生物都可能进入上皮细胞、成纤维细胞甚至脂肪细胞21,22或被局部组织巨噬细胞吞噬。这通常会引起低级别的炎症反应,吸引抗原应答的T细胞和b细胞(肉芽肿;图1⇑).肺结核的疤痕在尸检时最常在肺尖处发现。复发后疾病通常从肺尖通过肺组织开始尖尾传播。
激活的Th1细胞存在于结核分枝杆菌植入以一种惊人的方式改变了浸润:单个核细胞被吸引并以一种高度特异性的方式组织形成肉芽肿,其中含有分枝杆菌的巨噬细胞在形态上分化为“上皮样”细胞,周围被淋巴细胞包围23.这种并置主要提供了巨噬细胞的有效激活通过IFN-γ和抗微生物效应分子。这些包括传递到融合吞噬酶体的活性氧和氮。宿主Tc1细胞以穿孔素依赖的方式向巨噬细胞输送颗粒素和其他真菌杀菌分子。这种t细胞反应导致分枝杆菌的生长减少,甚至在一定程度上杀死结核分枝杆菌(图1⇑),尽管这很难证明在体外例如,使用人类巨噬细胞。b细胞和结核分枝杆菌-特异性抗体可以介导对细胞外的保护结核分枝杆菌是非常有争议的,因为他们的贡献可能是次要的。根据病变中分枝杆菌的数量和产生的细胞免疫反应的水平,抗菌保护反应也可导致巨噬细胞的破坏,导致肉芽肿中心区域的坏死。与IL-4/IL-13分泌t细胞同时出现的压倒性Th2反应也可能抵消巨噬细胞中的分枝杆菌杀灭机制,并可能促进中央肉芽肿干酪样化(图1)⇑)24.这种固体坏死块被认为是缺氧的,随着时间的推移,可能会变得硬化甚至钙化,通常会导致容器或死亡结核分枝杆菌4.
总之,组织良好的肉芽肿完全依赖于效应子Th1反应和介导的限制结核分枝杆菌在IFN-γ激活的巨噬细胞内或在坏死的肠子的不利条件下生长。相反,如果在t细胞缺乏的情况下没有或只有低水平的t细胞免疫产生,结核分枝杆菌增长没有得到遏制。然而,这与相对较小的组织损伤有关。
肉芽肿是一种动态病变,细胞不断死亡,碎片被清除,新细胞进入。当细胞被阻止进入(如。通过使用肿瘤坏死因子(TNF)-α靶向药物阻断粘附分子的表达或炎症趋化因子级联反应),肉芽肿结构解体导致其内容物扩散。在肉芽肿内部,假定存在积极分裂的平衡结核分枝杆菌而且结核分枝杆菌适应应激产生的激活或泡沫巨噬细胞不完全破坏结核分枝杆菌但要防止它们的生长(图1)⇑).因此,结核分枝杆菌是否被认为在病变的坏死部分进入一种持续的非复制状态25.虽然代谢状态的确切性质结核分枝杆菌在这一阶段等待详细的表征,参与脂肪酸水解产生能量的基因被高度上调26,27.
由于没有明显的临床疾病活动,这一阶段的感染被称为“潜伏”,而不是明显的。分枝杆菌被抑制住了,但仍然存在并存活,随时准备“复苏”,即。在细胞免疫受损的情况下不受控制的复制。长期生存的真正程度结核分枝杆菌肉芽肿内部甚至外部的问题已经争论了几十年。而早期的研究发现是可行的结核分枝杆菌在肺上部的大多数纤维样病变中,其他研究表明高达50%的坏死病变和85%的钙化病变是无菌的28.可能是复苏的小病灶不时出现,导致长期持续结核分枝杆菌但单个分枝杆菌也有可能在几十年的时间里保持真正的静止状态。目前还不清楚哪些抗原在肉芽肿病变的应激适应代谢阶段或细胞外表达和分泌,以及这些抗原如何被处理以供t细胞识别29;ESAT-6和CFP-10是在活性复制过程中分泌的抗原,与在潜伏期中高度上调的DosR操纵子蛋白质相比,它们可能发挥的主导作用要小得多(图1)⇑).鉴于所有抗结核药物都是代谢阻滞剂,特别是异烟肼只对增殖有效结核分枝杆菌异烟肼治疗潜伏感染结核分枝杆菌对60-90%的病例有效,潜伏感染用结核分枝杆菌一定要在某种程度上伴随着某种复制结核分枝杆菌28.活的分枝杆菌负荷越大,剩余的病变越多,记忆/效应t细胞池越可能受到持续的抗原特异性再刺激。相反,病变包膜越厚、越静止、尺寸越小,Th1细胞免疫力下降的可能性就越大18.事实上,结核菌素皮试阳性到阴性的逆转率为5%·年−1有证据表明,随着时间的推移,IGRA阳性也会减弱,甚至可能更快30.,31.
t细胞免疫会因各种原因而减弱或受损,特别是在获得性或药物诱导性免疫缺陷中。这可能会导致分枝杆菌生长的复发,它通常局限于上叶,氧气供应被认为有利于复制和到达那里结核分枝杆菌早期是在血源性播散后发生的。因此,t细胞遇到增加的抗原负荷,沉淀高炎症免疫反应与坏死和空化病变。然而,总的来说,在免疫能力强的个体中,再激活性疾病是一个罕见的事件32- - - - - -35.
动物模型不能完全反映人类结核病的免疫病理。因此,很难将小鼠模型的实验结果外推到人类的临床情况23.然而,在人类和动物中,一次感染所提供的保护是有限的,并不能提供有效的保护来对抗超级感染结核分枝杆菌.即使在没有免疫抑制条件的情况下,再次感染也会成功地引起新的疾病发作。因此,虽然接种了卡介苗或原发性感染结核分枝杆菌调解加速遏制结核分枝杆菌感染,导致传播风险降低(如。对大脑),它不能完全预防肺部组织损害疾病。
总结
1)分泌IFN-γ的t细胞对肉芽肿的形成和维持至关重要,确保巨噬细胞持续激活以抑制分枝杆菌。
2)分泌IFN-γ的t细胞数量结核分枝杆菌抗原提供了一种特异性t细胞免疫的定量测量,而这种免疫与预防疾病无关。
3)潜伏期是在缺乏结核病临床证据的情况下,分枝杆菌特异性t细胞持续反应的一种状态。
4)对持久性的物理代谢性质和位置存在争议结核分枝杆菌生物体或其组成部分
5) t细胞对抗原的反应与休眠状态有关结核分枝杆菌在潜伏期可能占主导地位。
6)结核在休眠状态下会重新激活,但活的分枝杆菌会恢复复制,促进有害的t细胞反应。
第二节
自适应读出措施的机制结核分枝杆菌特异性免疫反应:结核菌素皮肤试验和IGRAs如何发挥作用,它们测量什么?
包含潜伏感染的活杆菌数量结核分枝杆菌是未知的,但相信是低的,还有很多关于他们的解剖学和细胞位置的知识。目前还无法直接从潜在感染者身上确定结核杆菌结核分枝杆菌没有肺结核的人。然而,由于潜伏感染诱导强烈的th1型细胞免疫反应,其测量可作为存在少量休眠杆菌的敏感标记。然而,还不确定它在反映活的但休眠的分枝杆菌感染方面有多具体。目前,两种基于免疫的检测原理用于感染的诊断结核分枝杆菌存在,就是“在活的有机体内结核菌素皮肤试验和体外“IGRA,其特点见表2⇓9,14,38- - - - - -40.目前,没有一种检测方法能够可靠地区分潜在感染结核分枝杆菌从活动性结核病或过去的结核病。
结核菌素皮肤试验是为数不多的在临床医学中持续使用了约100年的试验之一41.它试图以对结核菌素最常用的纯化蛋白衍生物(PPD)的DTH反应的形式来测量细胞介导免疫。结核菌素PPD是一种抗原的粗糙混合物,其中许多抗原与结核分枝杆菌,牛分枝杆菌,牛分枝杆菌卡介苗和几种环境分枝杆菌。因此,结核菌素皮试在卡介苗接种和环境分枝杆菌感染流行率高的人群中特异性较低。结核菌素皮肤试验反应通过抗原注射后48-72小时的硬结直径来测定。在临床上,结核菌素皮肤试验反应可能在PPD注射结核菌素数小时后就已经开始,出现白色或玫瑰色的皮肤硬结,作为i型或iii型免疫反应,随后出现DTH反应,在48-72小时后达到高峰,并可能持续至多1个月,这取决于最初反应的质量和数量。强烈的反应可能导致组织坏死。结核菌素皮试反应阳性可导致皮肤持续变色。从组织学的角度来看,潜深反应中细胞浸润的经典模型表明,细胞迁移是双相的,包括初始的非特异性浸润(也发生在非敏反应对象中)和第二个特异性峰值42- - - - - -44.在非常早期的时间点(4-6小时后),大多数浸润细胞是中性粒细胞45.攻毒后约12小时,t细胞开始出现在真皮血管周围44.浸润激活的巨噬细胞最多出现在24小时,到48小时,浸润的细胞主要是聚集在血管周围的t细胞46,47;然而,一些t细胞扩散到表皮和间质。CD4 t细胞的数量总是超过CD8 t细胞的数量48,49.这种细胞浸润的机制尚不完全清楚,但似乎是在注射后不久,促炎细胞因子,如IFN-γ, TNF-α和TNF-β刺激内皮上粘附分子(e -选择素)的表达,并增加局部血管的通透性。循环CD4+CD25+FoxP3+“调节性”t细胞的频率影响结核菌素皮试硬化的大小50.结核菌素PPD刺激后皮肤CD4 t细胞在皮肤中的聚集主要是CD45 RO记忆表型50.
IGRAs已被开发出来,现在已在许多国家获得临床使用许可9,15,51,52.两个可用的测试都度量在体外循环t细胞在经过16-20小时的刺激后产生IFN-γ结核分枝杆菌抗原。编码这些抗原的基因被发现在差异区(RD), RD1 (CFP-10和ESAT-6)或RD11 (TB7.7)结核分枝杆菌基因组,从基因组中删除牛分枝杆菌卡介苗和大多数环境分枝杆菌中不存在的,包括m . avium复杂的53,54.的特别优势在体外同时进行阴性对照和阳性对照的刺激反应(有丝分裂原刺激),以主要评估与背景信号或一般t细胞反应性相关的测试性能。此外,在免疫缺陷的情况下,丝裂原反应受损可被解释为评估免疫抑制总体程度的一种有意义的措施。因此,与皮肤测试不同,在体外测试可以区分真正的消极反应和无能。
IGRAs是基于一个原理,个体的t细胞敏感结核分枝杆菌当它们再次遇到分枝杆菌抗原时产生IFN-γ。因此,分枝杆菌抗原特异性IFN-γ的产生被认为是分枝杆菌感染的标志结核分枝杆菌9,55并且可以通过快速来测量体外酶联免疫斑点(ELISPOT)法9,55或全血ELISA检测9.
流式细胞术显示,24小时刺激后对RD抗原产生反应的t细胞主要是效应记忆表型的CD4 t细胞,其特征为CD45RA-CCR7-,与最近遇到的抗原一致在活的有机体内11,12,36,37.相反,长寿的中央记忆t细胞甚至可以在肺结核治疗成功后继续存在11,12,36,37,56,57在孵育<24小时后不太可能释放IFN-γ,而更可能产生IL-256.
两种IGRAs,当单独用于血液时,目前都不能区分结核病和潜伏感染结核分枝杆菌.因此,研究了包括RD抗原不同表位的使用在内的新概念11,12,36,37,58,读数不同于IFN-γ如趋化因子或细胞因子56,58发现了不同于RD基因组区域的新抗原,如Rv1733c、Rv2029c、Rv2032、Rv2626c、Rv2627c、Rv2628和HspX29,59- - - - - -61,附加细胞因子56或者特征表型标记11,12,36,62.IGRA的诊断敏感性也可以通过加入一种新的rd1编码抗原Rv3879c来增强,而不影响诊断特异性63.此外,由于活动性肺结核涉及到抗原特异性t细胞的招募到活动性感染部位,从血液和疾病部位对抗原特异性细胞进行比较分析(如。支气管肺泡灌洗,胸腔积液和脑脊液积液)可能有助于区分结核和潜伏感染结核分枝杆菌64- - - - - -69.
总结
1)结核菌素皮肤试验以48-72小时内对最常用的结核菌素PPD的DTH反应的形式测量细胞介导免疫。结核菌素皮试包括中性粒细胞、CD4 t细胞和CD8 t细胞浸润;细胞需要回家,从毛细血管迁移到皮肤。这种反应由几种细胞因子介导(即。IFN-γ, TNF-α和TNF-β)。
2)结核菌素皮试对免疫缺陷个体的敏感性有限,特异性有限,因为之前感染过环境分枝杆菌或接种过卡介苗会产生交叉反应。
3) IGRAs测量在体外循环t细胞在16-24小时后产生IFN-γ结核分枝杆菌抗原。与结核菌素皮试相比,IGRAs在卡介苗免疫率高的人群中具有更高的特异性。
4)结核菌素皮试和IGRAs不能区分活动性和潜伏性感染。
第三节
自适应结核分枝杆菌-特异性免疫反应和免疫功能正常和免疫功能低下宿主的结核病风险
筛查潜在感染结核分枝杆菌目的是确定有罹患结核病风险的个人。本节讨论普遍使用的结核菌素皮肤试验和IGRA的假定局限性。据估计,在具有免疫能力的宿主中,约50%的结核病病例将发生在初次感染和结核菌素皮试转化后的最初2年内70.然而,结核菌素皮试转化的时间仅在选定的组中已知。此外,结核菌素皮试结果可能因以前接种过卡介苗或感染过环境分枝杆菌而呈阳性。不幸的是,卡介苗接种并不总是会留下可识别的疤痕,而且,卡介苗接种只能起到部分预防结核病发展的作用。直到最近,即使不是不可能,也很难确定潜伏感染结核分枝杆菌并排除他们患结核病的风险。既往分枝杆菌感染可导致结核菌素皮试结果持续阳性。使用不同的临界值,如不同的国家指南所示,或取决于感染风险和卡介苗状况,使结核菌素皮试结果的解释更加复杂71.
在免疫功能低下的宿主中,应使用所有可用数据来证明或排除潜在感染结核分枝杆菌.在不同的免疫抑制条件下,发生活动性结核病的风险不同。然而,筛查潜伏感染与结核分枝杆菌在免疫功能低下的患者中,无论免疫抑制的类型如何,都要进行这种检查,因为与免疫功能正常的人相比,发生活动性肺结核的风险可能更高。仔细的病史记录和体检结合胸部x线摄影和结核菌素皮试是发现结核菌潜伏感染的基础结核分枝杆菌.这种方法减少了使用某些药物(如抗肿瘤坏死因子-α靶向药物)治疗的结核病患者的病例数72.然而,结核菌素皮试在已经使用免疫抑制药物的受试者中敏感性降低12或者是患有风湿性关节炎等慢性疾病的人73- - - - - -75,慢性肾功能不全11,13,76或HIV感染77- - - - - -81.患者对免疫抑制药物治疗的敏感性降低可能是抑制药物作用的直接结果(如。糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤)对细胞因子信号传导、抗原提呈细胞或t细胞增殖的影响82,83.此外,免疫抑制药物可能有利于病原体的再激活和抗原特异性t细胞的逐渐消耗。在肾功能不全的患者中,皮试可能因抗原呈递细胞上共刺激分子表达的改变而受到不利影响84.最后,在HIV感染患者中,低数量的循环CD4 t细胞和高频率的循环调节性t细胞与皮试无能直接相关50.虽然我们有理由认为这些因素也可能产生不利影响在体外在试验中,越来越多的证据表明,与皮肤试验相比,IGRAs具有更高的敏感性在体外可优化培养时间和/或调整细胞数量。在结核病的背景下,由于缺乏确定是否存在潜伏感染的金标准,研究受到阻碍结核分枝杆菌.为了估计检测形式的特异性和敏感性,必须考虑到免疫缺陷的类型和程度,并需要替代条件,如结核病或有明确暴露风险的患者。
随着早期接受IGRAs作为检测潜伏感染的工具结核分枝杆菌85不可能对它们对结核病发展的预测价值进行充分的研究。忽视IGRA阳性检测结果被认为在伦理上是不可接受的,因为普遍共识要求潜伏感染的治疗结核分枝杆菌应该考虑。然而,IGRAs在检测潜伏感染方面的预测作用结核分枝杆菌在免疫抑制的个体中还没有详细的研究。然而,检索这些患者的数据并不容易,这取决于适当的国家或区域结核病登记。IGRA预测结核病发展的能力仍然是一个难以实现的目标。在理想的环境下,对已知结核菌素皮试和IGRA结果的大群受试者进行随访,以观察结核的发展。最好是在随访期间再次感染风险较低的环境中进行随访。为了研究IGRA的阳性和阴性预测值,应有足够比例的阳性或阴性结果的受试者推迟治疗潜伏感染结核分枝杆菌.最近,一项大型研究描述了与肺结核患者密切接触(定义为累计接触时间为>40小时)的受试者在接触筛查后2年内发展为结核病的比率86.在本研究中,基于elisa的IGRA结果的阳性总数比结核菌素皮肤试验(使用5毫米或更多的截止来表示试验阳性)低4倍。41例拒绝预防性化疗的IGRA阳性患者中,6例发展为活动性肺结核。由于IGRA的初始阳性结果较少,其对结核病发展的阳性预测价值明显优于结核菌素皮试。在被诊断为肺结核的患者中,结核分枝杆菌6例中有4例不能从痰培养中分离,有一定的研究局限性。没有受试者报告有免疫损害的情况。因此,必须确定免疫功能低下患者的阳性和阴性预测值是否与免疫功能正常的个体相同。一般来说,在分析免疫缺陷受试者时,由于丝裂原反应受损而导致的相当一部分IGRA结果不确定可能是一个问题87.
已发表的一项大型前瞻性研究描述了在冈比亚病例接触者中转化为ELISPOT阳性检测后进展为结核病的风险88.在这项研究中,ELISPOT阳性接触者的进展率与皮肤试验阳性接触者的进展率相似,而在其中一项或两项试验中均为阴性的接触者的进展率最低。由于最初的ELISPOT试验和皮肤试验只有大约一半的病例呈阳性,而71%的病例在其中一项或另一项试验中呈阳性,因此皮肤试验或IGRA的阳性被认为是预防治疗的最佳指征。由于缺乏更多的这类研究,特别是在发病率低的国家,因此需要使用替代研究。一篇综述文章描述了ELISPOT、ELISA和结核菌素皮肤试验对结核病的敏感性分别为88%、76%和70%15.结核菌素皮试的敏感性在分别降低截止值至10和5 mm后可提高至73%和80%,但以牺牲特异性为代价。
在一些接触者调查中,与结核菌素皮肤试验阳性结果相比,未接种卡介苗的受试者IGRA阳性结果少得多74,86,89- - - - - -99.两种IGRA之间的可比性一般良好,而结核菌素皮试和IGRA之间的一致性较差,这是由于接种BCG的受试者的结核菌素皮试结果为假阳性,或者根据未接种BCG的受试者的研究,IGRA对过去获得的感染的检测敏感性较低。通常,与ELISA检测结果相比,ELISPOT检测结果更常为阳性,这可能是由于敏感性和/或特异性的差异。因此,未来的研究将必须在免疫正常和免疫功能低下的患者中建立这些检测的临床应用意义。
接触过的人都是在超市爆发的89在最初结核菌素皮试阴性而IGRA结果阳性的一小亚组患者中,暴露1年后结核菌素皮试结果转化为阳性One hundred..由于结核菌素皮试一直是一种适当的、尽管非特异性的工具,用于检测有结核病重新激活风险的感染者,而且在免疫能力良好的个体中,低敏感性不是一个问题,因此,那些晚期结核菌素皮试转用者发展为结核病的风险增加的可能性非常小。在对在超市接触后进行筛查的人群进行随访期间89,只有1例发生肺结核。该患者最初结核菌素皮试和IGRA (ELISPOT和ELISA)结果均为阳性(数据未发表)。
根据结核菌素皮试临界值的选择,检测结核菌素潜伏感染的敏感性和特异性结核分枝杆菌感染情况会有所不同。因此,如果截止值低至5毫米,结核菌素皮肤试验结果阳性的个体将反映潜伏感染的混合受试者结核分枝杆菌、环境分枝杆菌感染或接种卡介苗。真正潜伏感染的受试者比例结核分枝杆菌结果将随着截断值的增加而增加,以指定结核菌素皮试阳性结果。在具有相似风险特征的免疫缺陷宿主中,由于产生充分免疫反应的能力改变,中位硬化将较低,尽管这一概念在来自高流行国家的痰涂片阳性肺结核的艾滋病毒感染患者中受到了挑战79.
结核菌素皮试阳性(患者在不久的将来会发生结核病)的临床相关性或预测价值一般较差,而阴性(结核菌素皮试阴性但将来不会发生结核病的受试者)的预测价值较高。几个国家指南(美国疾病控制和预防中心101英国国家健康和临床优化研究所(NICE)的主任102,以及来自瑞士的指导方针103)建议使用IGRA筛查潜在感染结核分枝杆菌和/或确认结核菌素皮试阳性。与结核菌素皮试相比,IGRA对结核病发展的阳性预测值很可能更高,因为试验特异性更高,敏感性类似,或可能更高。在免疫能力良好的个体中,如果结合结核菌素皮试的阴性结果,IGRA对活动性结核病的阴性预测值非常高63,104.在免疫缺陷个体中,IGRA的阴性预测值需要建立。
结核菌素皮肤试验已经使用了一个多世纪。尽管有局限性,临床医生认为这种测试形式适用于没有接种卡介苗的具有免疫能力的宿主。由于免疫能力强的宿主具有较高的阴性预测值,很少有患者会被错误地拒绝适当的治疗。使用IGRAs,治疗潜伏期的患者数量结核分枝杆菌感染极有可能减少。临床医生必须仔细权衡不过度治疗患者的好处和IGRA仍不清楚的阴性预测值。这一问题将通过使用两步方法(结核菌素皮试和IGRA确认结核菌素皮试阳性结果)来克服。
总结
1)结核菌素皮试的敏感性和特异性受所使用截止点的影响。较低的分界点将导致较高的敏感性和较低的特异性结核分枝杆菌感染。
2)结核菌素皮试与IGRA结果相关性一般较差,主要原因是接种BCG的个体结核菌素皮试结果呈阳性。ELISA和ELISPOT结果总体上具有较好的相关性。
3)为了提高检测结果的特异性,一些国家指南建议对结核菌素皮肤试验进行初步筛查,并确认疑似IGRA感染。
4) IGRAs对活动性结核病发展的阳性预测价值可能等于或优于免疫能力个体的结核菌素皮肤试验。如果结合结核菌素皮试,IGRA对具有免疫能力的宿主活动性结核的阴性预测值非常高。
第四节
结核潜伏感染的接触者追踪
潜伏性感染的进展风险结核分枝杆菌在最初的几年里呈指数下降~ 10倍,随后可能会保持这一水平几十年。在感染后的最初几年,累积风险为2-5%,或约为每100人年一例32,33,随后的风险约为1 / 1000人年,累积至10-15%的终身风险34,35如果感染发生在相对年轻的年龄,包括可能发生在感染几十年后的重新激活105.在免疫缺陷患者中,这一基线风险每年大幅增加至5-15%(另见第3节)。106- - - - - -108.使用免疫试验的早期检测将受到与包括卡介苗疫苗株在内的其他分枝杆菌先前致敏所产生的抗原的交叉反应的影响。结核菌素皮试的交叉反应可能很大,但IGRAs的交叉反应大大减少。然而,在可变检测特异性的驱动下,阳性检测结果的预测值在有接触史的人群中大大增加,因为选择是在相对较大的预期患病率上进行的109.
感染的流行程度结核分枝杆菌与密切接触的时间有密切联系吗110- - - - - -112以及推定感染源的特征113- - - - - -115.接触者长时间接触(如。家庭接触者和紧密社会网络内的其他人)与痰涂片阳性病例的风险尤其大。其中,5岁以下儿童和免疫功能低下的患者直接发展为严重形式的疾病,如脑膜结核的风险特别高116,117.因此,这些群体应成为追踪接触者的优先对象101,117,118.需要牢记的是,与结核病接触者追踪有关的若干困难。
首先,病例能够传播的时间越长结核分枝杆菌特别是如果痰涂片呈阳性,传播就越有可能远远超出最密切的接触者110.短暂和偶然的接触相对频繁,但感染风险相对较小。相比之下,长时间暴露在空气中(比如配偶在同一个室内环境中呆了好几个小时)是比较罕见的情况,但会带来很大的感染风险。由于未确诊的传染性持续时间较长,通过偶然接触感染的人数可能确实超过小家庭中感染的人数。追踪他们的努力代价高昂,成效低,而且任何阳性检测结果的预测价值较差,通常妨碍在彻底评估高危人群之前广泛追踪接触者。因此,为了提高效率,需要确定筛查的纳入标准,初步筛查密切家庭接触者、长时间接触有症状的多杆菌源的人(“长时间”仍然难以量化)、儿童和免疫功能低下的个人。在确定接触筛查的优先次序时,指导考虑的因素是,受感染的风险取决于源病例向环境空气中排出的杆菌数量、杆菌释放到空气中的气量以及易感者接触这种空气的时间。如果在这一组中发现受感染的接触者,则可将筛查扩大到包括更远距离的接触者110.虽然这些限制将降低识别最近受感染接触者的敏感性,但限制接触者追踪将通过增加预期感染流行率而增加检测的阳性预测值。与痰涂片阳性以外的病例接触,感染风险要低得多114.英国NICE指南119但是,建议对所有活动性结核病病例的密切接触者进行筛查,其优点是积极发现其他结核病病例,特别是家庭群体中的儿童。
其次,当使用结核菌素皮试作为诊断试验时,截断点的选择可对试验特异性产生积极影响,尽管要牺牲敏感性。相反的情况并不一定总是如此,至少不像现有的艾滋病毒感染数据所显示的那样79.由于只有少数“结核菌素皮试阳性”的人存在结核病的风险,即使是罕见的药物不良事件,在开具预防治疗处方时也必须予以认真考虑。在有IGRA的国家,一些专家建议由IGRA确认结核菌素皮试阳性119,因为它可能会减少被错误地认为感染的接触者数量,从而减少需要接受预防性治疗的人数120.另一些人建议用IGRAs完全取代结核菌素皮肤试验来识别潜伏感染85.今天,一些来自前瞻性研究的数据正在出现,着眼于IGRA阳性患者的结核病风险86,88,121,122.
第三,经鉴定符合潜伏感染治疗条件的患者结核分枝杆菌必须确保完成完整的预防治疗疗程,以获得最大的疗效。研究表明,不适当的筛查和未能确保预防性治疗的完成都损害了其有效性123.如果所采用的治疗方案的类型和为患者提供选择的机会,则可改善依从性,前提是对某一特定选择没有医学禁忌症124.
对潜伏感染的治疗方案最能满足个人的利益结核分枝杆菌这些药物毒性低,疗效高,治疗时间尽可能短(表3⇓).这更有可能鼓励依从性,从而带来公共卫生和个人利益。然而,有影响力的国家机构的建议对适当的预防性化疗方案意见不一,反映了证据的不确定性。迄今为止对异烟肼进行的最大临床试验明确指出,12个月是“完成者-合规者”中最有效的(93%),6个月是次之(69%)。33但美国胸科学会(American Thoracic Society)推荐9个月127,英国胸科学会6个月117.意见的不同是由于对方案选择是否应以疗效为依据的解释不同33或者有效性128.含利福平的方案时间较短,不良药物事件较少,但没有广泛的试验记录。英国胸科学会推荐的治疗方法是利福平加异烟肼治疗3个月117该研究基于一项针对矽肺患者的随机临床试验126而美国胸科学会则建议单独服用利福平4个月129该建议并非基于此类试验,但由于异烟肼加利福平的毒性是累积的,因此预计其药物不良事件的风险较低130.
预防治疗最重要的禁忌症是出现明显的结核病,需要充分的多药化疗疗程。异烟肼的相对禁忌症包括急性肝炎和利福平用蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂治疗。年龄的增长与药物性肝炎的高发生率有关131因此,在年龄超过45岁的假定长期感染的反应者中,异烟肼预防性治疗的风险/收益比不再明显有利132.相比之下,对于最近接触过结核菌素皮试阳性的接触者,在所有年龄,结核病的风险似乎超过异烟肼诱导的中毒性肝炎的风险。
一种务实的接触者追踪方法将首先针对与最有效传播源(痰涂片抗酸杆菌阳性)接触时间最长、感染后发展为结核病的风险特别高的接触者(幼儿和免疫功能低下者)。根据在这一群体中发现的感染流行程度,接触者的圈子可能会扩大。为了防止不必要的治疗,结核菌素皮试结果呈“阳性”,可以用更特异性的IGRA进行确认。为了提高依从性,符合预防治疗条件的接触者可能会被给予选择方案,使用完善的9-12个月的异烟肼方案,单独使用利福平方案4个月,或由利福平加异烟肼方案3个月,在疗效证据、便利性和药物不良事件的可能性之间权衡选择。
总结
1)接触者追踪的主要目标是为被确定有结核病风险的人提供预防性治疗:“检测的意图即治疗的意图”。
2)应根据被推定传染源感染的可能性,分级确定可能受益于预防性治疗的接触者,即。根据来源特征(鉴定前的估计传染性持续时间和杆菌的雾化程度),即。细菌学痰液结果和产生飞沫的呼吸操作)、来源-接触相互作用(接触时间)和存在潜在的加重危险因素(如免疫抑制疾病或治疗;证据)。
3)在结核菌素皮试中,特异性随着分界点的增大而增加,但以降低敏感性和敏感性为代价反之亦然.如果选择较低的分界点以支持敏感性,则这样的测试结果可能被更具体的IGRA证实(证据D)。
4)在预防治疗方案的选择过程中,最有力的证据是在12个月的异烟肼治疗(证据a)和3个月的利福平加异烟肼治疗(证据a)之间进行选择。
5)一些指南推荐较短的治疗方案,如9个月的异烟肼治疗(证据C),或4个月的利福平单独治疗(证据C)。两者可能具有相似的疗效,尽管药物不良事件的风险较低。
第五节
对儿童的特殊考虑
在接触者追踪和潜伏感染管理方面,需要特别考虑结核分枝杆菌在孩子。作为一种公共卫生干预手段,对潜伏性感染的诊断具有敏感性和特异性结核分枝杆菌在儿童配合适当的预防性化疗将减少未来疾病的负担。
如果在家庭中出现感染源,幼儿感染的风险特别高结核分枝杆菌因为曝光时间通常很长。在感染之后,随着成熟,进展为结核病的风险有很大的不同。在年龄最小的儿童中是最大的,在小学期间下降到生命中最低的之一,随着青春期的开始再次增加,在年轻成人中达到第二个高峰34.原发性结核的影像学表现,如肺门和/或纵隔淋巴结病,在5岁以下的婴儿和幼童的化疗前时代报道≥50%。这些儿童出现播散性和脑膜结核等严重症状的风险也明显更高133.
卡介苗接种的主要效果是降低婴儿感染最严重形式结核病的风险,如播散性结核病和脑膜结核;它在较小程度上降低了肺结核的风险,在预防获得感染方面可能有有限的作用134,135.然而,由于流行病学形势日益有利,并在随后进行了风险/效益分析,大多数富裕的欧洲国家已暂停为土著儿童接种卡介苗。在2005年的一项最新调查中,EuroTB报告了在所有欧盟和其他结核病发病率低的欧洲国家中非常不同的卡介苗政策:12个国家仍然在出生时接种卡介苗,4个国家重新接种一次或多次。5个国家对学龄前的较大儿童接种疫苗,10个国家只对选定的风险群体接种疫苗。如果出生时接种疫苗,卡介苗接种率在83%至99.8%之间,来自高负担国家的儿童卡介苗接种率为60-90%136.
潜伏性感染的诊断结核分枝杆菌儿童依赖于接触史、结核菌素皮试阳性和排除与结核病一致的临床症状和放射检查结果。由于结核菌素皮试的特异性不足,诊断很困难,如果之前接种过卡介苗,诊断难度会更大。在出生时接种疫苗的儿童中,可观察到结核菌素皮试阳性结果长达10年,视疫苗株而定,在重新接种或重复接种结核菌素皮试的情况下,可能持续更长时间137,138.相反,高危人群,如免疫缺陷儿童,皮肤测试通常为假阴性。定义了儿童皮肤试验结果解释的分界点,以整合疫苗接种史、流行病学和其他风险因素,方便决策何时需要干预,试图平衡不完全敏感性和缺乏特异性造成的错误127.关于欧洲环境分枝杆菌感染或分枝杆菌病的发生率只有很少的数据,但据报道后者的增加,特别是自从停止接种卡介苗以来,表明可能导致结核菌素皮试结果假阳性139- - - - - -141.
和成年人一样,IGRAs被证明能更好地区分结核分枝杆菌和儿童常见的环境分枝杆菌,最明显的是,它们不会因之前接种卡介苗而混淆142.此外,IGRAs与结核病暴露程度的相关性优于结核菌素皮试9,135.关于IGRAs在幼童和免疫缺陷儿童中的表现的数据仍然很少,但与结核菌素皮试不同,ELISPOT对活动性结核病的诊断敏感性似乎与HIV合并感染和营养不良无关143.因此,必须谨慎解释结核菌素皮试和IGRA结果,并考虑个体危险因素和临床体征。关于IGRAs对结核病发展的预测价值的数据很少,对儿童使用IGRAs的建议仍然高度不同。
根据最近一项来自土耳其的前瞻性队列研究,ELISPOT结果阳性的家庭接触儿童进展为结核病的风险比ELISPOT结果阴性的儿童增加3 - 4倍144然而,在预测这些儿童的结核病进展方面,它并不显著优于结核菌素皮试。英国的指南102,119和德国118,145建议将IGRAs作为成人和儿童结核菌素皮肤试验阳性后的确认性试验,而目前的法国146和加拿大147指南不建议在儿童中使用。
在欧洲,被感染儿童通常通过接触者追踪诊断,偶尔通过更不分青红皂白的筛查。对筛查结果的解释必须考虑到卡介苗接种史和流行病学背景。一组简单的四个问题,在评估潜在感染的可能性方面具有高度的预测性结核分枝杆菌靶向感染筛查的指征可以使用(根据以前发表的材料修改)148“你的孩子和肺结核病人有过任何接触吗?”2)“是否有家庭成员,包括您的孩子,出生在或旅行到过结核病常见地(如。俄罗斯,东欧国家,非洲,亚洲)?3)“您的孩子有正常的(如。每日)与肺结核高危成人接触(即。来自结核病流行国家的人,或艾滋病毒感染者、无家可归者、被监禁者和/或非法药物使用者的人)?4)“您的孩子是hiv血清阳性,还是有其他类型的免疫缺陷?”
这个简单的问卷给出了99.8%的>阴性预测值148.有这些危险因素的儿童应进一步筛查潜在感染的证据结核分枝杆菌并排除肺结核。目前,结核菌素皮试可能最好仍然是潜在感染的基本诊断筛查工具结核分枝杆菌在孩子。
考虑到现有的儿科数据,如果满足以下条件,应考虑进行IGRA。
首先,对于感染风险高的儿童(特别是小于5岁的幼儿和免疫功能低下的儿童),除结核菌素皮肤试验外,还应进行IGRA以增加敏感性。如果任何一项检测都给出阳性结果,这可能被视为感染的支持证据88儿童应接受预防性化疗。
其次,在儿童潜伏感染的风险较低结核分枝杆菌(如。在无确定推定来源的无针对性筛查中出现结核菌素皮试阳性),IGRA可用于确认结核菌素皮试阳性结果,以增加诊断特异性并降低潜在感染误诊的风险结核分枝杆菌.为了改善未来的临床管理,筛选结果数据(如。应将结核菌素皮试和IGRA)、治疗决定和结果收集到一个登记册(如TBNET)中,以便能够衡量各种工具的阳性和阴性预测值,并获得关于IGRA在低流行环境儿童中的作用的进一步信息。
以下建议可以总结为管理潜伏感染结核分枝杆菌在孩子。
首先,在开预防性治疗处方之前,需要排除所有儿童的结核病。
其次,暴露于痰涂片阳性结核病的儿童(特别是小于5岁的儿童),筛查时结核菌素皮试阴性,应给予异烟肼预防性化疗,并应在3个月后进行结核菌素皮试和/或IGRA重新评估。如果检测结果仍然为阴性,感染的可能性很低,可能会停止治疗。如果其中一项检测转为阳性,则应继续进行预防性治疗,除非异烟肼和利福平的预防性治疗已经完成3个月。暴露于痰涂片阳性结核病的≥5岁儿童也应进行筛查,并在可用的情况下通过IGRA确认结核菌素皮试阳性。如果治疗儿科医生选择不对结核菌素皮肤试验阳性但IGRA阴性的儿童提供预防性治疗,则建议至少监测12-24个月,以便观察和收集结果数据,直到IGRA的阳性和阴性预测值在儿科结核病中更好地建立起来。
儿童预防性化疗方案与成人类似(第4节)。异烟肼单药治疗≥6个月。然而,9个月的治疗被认为能最大限度地提高疗效和效果,并在一些国家被推荐,如德国和美国118,127,149.儿童患异烟肼性肝炎的风险非常小150.异烟肼和利福平联合使用3个月已被证明是一个有前途的替代方案。它是有效的,增加依从性,并已在英国被推荐102,151,152.
第三,与已知患有耐多药结核病的来源有接触的儿童应在专门中心进行管理。对于疾病发展的高风险儿童,建议使用两种接触菌株易受影响的药物进行预防性化疗(排除结核病后)127.支持这种方法的数据很少,必须对该队列进行定期随访,并定期收集此类儿童的结果数据。在接触异烟肼单耐药菌株的情况下,利福平可连续使用4-6个月127.
总结
1)儿童在接触活动性病例后比成人更容易患结核病,因此接触筛查和化学预防特别重要(证据B)。
2)潜在感染的诊断结核分枝杆菌取决于接触史、结核菌素皮试阳性和排除与活动性结核病相一致的临床症状和放射检查结果(证据B)。
3)儿童IGRAs的阳性和阴性预测值有待确定(证据D)。
4)特别是小于5岁的儿童应开始化疗预防,而不依赖于其结核菌素皮肤试验结果(证据B)。
5)成人和儿童的化学预防或预防方案是相同的,但剂量需要根据体重调整(证据B)。
结论
尽管越来越多的人认识到结核病中宿主-病原体相互作用的本质和特异性免疫反应的发展结核分枝杆菌,关于延迟和重新激活的关键问题结核分枝杆菌人类感染仍然没有答案。目前尚不清楚曾经感染过艾滋病毒的人仍持续感染艾滋病毒的比例结核分枝杆菌以及所有这些结核分枝杆菌被完全移除。检测对分枝杆菌抗原的适应性免疫反应只是一种间接的措施,它代表了免疫系统与这些有机体接触的足迹。适应性免疫反应的长期持续是否取决于活分枝杆菌的存在是一个尚未解决的问题。
在常规临床实践中引入IGRAs提高了对传染性结核病指标病例密切接触者的识别能力,这些病例可能感染了活菌结核分枝杆菌.但是,仍然需要更好的诊断试验来区分肺结核患者和潜伏的活体感染者结核分枝杆菌还有那些有持续抗分枝杆菌免疫反应而没有增加发展为结核病风险的人。这些情况是否取决于活分枝杆菌的数量和/或针对该分枝杆菌产生的特异性免疫的质量结核分枝杆菌接触是目前使用的诊断工具无法解决的问题。
从操作的角度来看,潜伏感染结核分枝杆菌最好将其定义为一种对既往获得性免疫反应的持续状态结核分枝杆菌抗原,没有临床结核的证据。根据这一定义,具有潜伏性感染的个体结核分枝杆菌增加发展为肺结核的风险。然而,不明比例的那些潜伏感染结核分枝杆菌不会患上肺结核,因为他们的免疫系统持续控制着休眠的活的分枝杆菌,或者因为他们不再被活的细菌感染。因此,根据目前IGRAs和结核菌素皮试得出的信息价值,潜伏感染一词结核分枝杆菌最好的结果是牵涉到“持久的结核免疫反应”,但不一定确定真正的“潜伏结核感染”与活杆菌和发展为活动性结核的潜在风险。
未来的结核病接触者追踪指南应基于新型诊断检测的预测值,以指导检测决定和治疗决定。大多数专家一致认为,在结核病接触追踪方面,目前可用的IGRAs优于结核菌素皮肤试验。与结核菌素皮试相比,IGRA的结果不受卡介苗接种和大多数环境分枝杆菌种类感染的影响。包括其他抗原、额外标记、各种患者标本的比较使用和先进技术在内的新型检测形式可能很快取代目前商业化的IGRAs,从而更好地诊断真正的潜在感染结核分枝杆菌.考虑到目前可用的检测方法的局限性,检测的主要问题是将其限制在指示病例的密切接触者、儿童和免疫功能低下的人,以及已知有更高风险发展为结核病的人,以及愿意接受结核病潜伏感染治疗的人结核分枝杆菌.
总结
1)潜伏期,通过结核菌素皮试和IGRA检测,是在缺乏结核病临床证据的情况下,分枝杆菌特异性t细胞持续反应的状态(证据a)。
2)潜伏性结核感染是否取决于活分枝杆菌的存在目前尚不清楚(证据A)。
3)结核菌素皮试和IGRAs检测的是“持久的结核病免疫反应”,而不是“潜伏的结核病感染”(证据A)。
4)结核菌素皮试和IGRAs不能区分活性感染和潜伏感染(证据A)。
5)总的来说,结核菌素皮试和IGRA结果相关性较差,主要是因为接种BCG的个体中结核菌素皮试结果呈阳性(证据A)。
6)应根据被假定的传染源感染的可能性和潜在加重危险因素的存在,分级确定可能受益于预防性治疗的接触者(证据a)。在确定有发展为结核病风险的接触者方面,IGRAs可能优于结核菌素皮试(证据C)。
7)儿童在接触活动性病例后比成人更容易患结核病,因此接触筛查和化学预防特别重要(证据B)。
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- 收到了2008年8月6日。
- 接受2008年12月12日。
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